基于虛、瘀、濕、毒理論探討前列腺癌病機(jī)特點(diǎn)及西黃丸的運(yùn)用

符方智 易港 任杰 周青

〔摘要〕 初步分析提煉前列腺癌及西黃丸相關(guān)文獻(xiàn)，提出前列腺癌中醫(yī)病機(jī)特點(diǎn)為“虛”“瘀”“毒”“濕”，治療核心應(yīng)為扶正和祛邪，臨床應(yīng)根據(jù)疾病的正邪盛衰特點(diǎn)調(diào)整側(cè)重扶正或祛邪。西黃丸作為治療惡性腫瘤的經(jīng)典名方，功效上側(cè)重于祛邪為主，且具有祛邪不傷正的藥性特點(diǎn)，可適用于正氣充盛或正不甚虛證型前列腺癌。綜合現(xiàn)代藥理研究進(jìn)展，西黃丸可介導(dǎo)PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路，抑制PC3細(xì)胞生長(zhǎng)，具有顯著的抗腫瘤活性、改善前列腺微環(huán)境以及鎮(zhèn)痛等作用，認(rèn)為西黃丸對(duì)于前列腺癌患者可能產(chǎn)生較好治療效果，以期為今后前列腺癌中醫(yī)臨床治療提供新思路。

〔關(guān)鍵詞〕 前列腺癌;西黃丸;癥積;PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路;PC3細(xì)胞

〔中圖分類號(hào)〕R273 ? ? ? 〔文獻(xiàn)標(biāo)志碼〕A ? ? ? ?〔文章編號(hào)〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2022.01.012

〔Abstract〕 Based on the preliminary analysis and extraction of prostate cancer and Xihuang Pill related literature， it is proposed that the TCM pathogenesis of prostate cancer is characterized by “deficiency”， “stasis”， “toxicity” and “dampness”， and the core of treatment should be strengthening vital Qi and eliminating pathogenic factor， and the clinical adjustment should focus on strengthening vital Qi or eliminating pathogenic factor according to the rise and fall of the disease. Xihuang Pill， as a modern classic prescription for the treatment of cancer diseases， mainly focuses on eliminating pathogenic factor， and has the property of eliminating pathogenic factor without damaging vital Qi， which can be applied to prostate cancer with excess of vital Qi or deficiency of vital Qi syndrome. Based on the research progress of modern pharmacology， Xihuang Pill can mediate PI3K/Akt/mTOR signaling pathway， inhibit the growth of PC3 cells， has significant anti-tumor activity， improving prostate microenvironment and analgesic effects. It is considered that the Xihuang Pill for prostate cancer patients may have good treatment effect， in order to provide new ideas for the TCM clinical treatment of prostate cancer in the future.

〔Keywords〕 prostate cancer; Xihuang Pill; lump; PI3K/Akt/mTOR signaling pathway; PC3 cells

前列腺癌是男性常見的惡性腫瘤，美國癌癥協(xié)會(huì)2021研究數(shù)據(jù)顯示前列腺癌在美國男性癌癥疾病中發(fā)病率位居第一，已成為嚴(yán)重威脅男性健康的主要公共衛(wèi)生問題之一[1]。西醫(yī)以內(nèi)分泌、手術(shù)、放射、化學(xué)、免疫等治療為主，但易產(chǎn)生不良反應(yīng)，無法獲得更好的生活質(zhì)量[2]。中醫(yī)藥在增效減毒、提高生活質(zhì)量、延長(zhǎng)生存時(shí)間等方面具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，隨著中醫(yī)藥事業(yè)的發(fā)展和創(chuàng)新，越來越多的經(jīng)典方藥、醫(yī)家經(jīng)驗(yàn)方以及中成藥制劑運(yùn)用于臨床[3]。本文通過探討前列腺癌中醫(yī)病因病機(jī)特點(diǎn)，結(jié)合現(xiàn)代藥理學(xué)研究成果，闡述西黃丸用于前列腺癌的理論依據(jù)及臨床可行性。

1 虛、瘀、濕、毒為前列腺癌的關(guān)鍵病機(jī)特點(diǎn)

中國古代文獻(xiàn)中沒有前列腺癌相關(guān)病名，根據(jù)前列腺癌患者尿道梗阻壓迫癥狀、直腸指檢堅(jiān)硬如巖等臨床表現(xiàn)和體征，中醫(yī)學(xué)多將其歸于“癥積”“癃閉”的范疇，普遍認(rèn)為其發(fā)病可分為先天和后天因素。《素問·上古天真論》曰：“五八腎氣衰，發(fā)墮齒槁;六八陽氣衰竭于上，面焦，發(fā)鬢頒白;七八肝氣衰，筋不能動(dòng)，天癸竭，精少，腎臟衰，形體皆極”，認(rèn)為隨著年齡的增長(zhǎng)，男性身體逐漸出現(xiàn)退行性改變，以腎為主的先天之本逐漸不足以充養(yǎng)五臟六腑?！端貑枴ぴu(píng)熱病論》曰：“邪之所湊，其氣必虛”，故腎氣虧虛是前列腺癌發(fā)病的內(nèi)在先天因素。近年來前列腺癌發(fā)病率的增高除了與臨床診斷技術(shù)的提升相關(guān)以外，與現(xiàn)代生活、工作方式的改變也有著密切關(guān)系?！毒霸廊珪ざ怼しe聚·論治》曰：“凡脾腎不足及虛弱失調(diào)之人，多有積聚之病”，男性縱情酒色過度，性交不潔，腎虛毒侵;酒食厚味使脾胃受損，中州失運(yùn)，濕毒內(nèi)聚;男性久坐熬夜、工作過勞，虛耗陰精，皆可出現(xiàn)瘀毒敗精聚積下焦脈絡(luò)而為病。另外，《瘍科心得集·卷上·瘍證總論》載：“發(fā)于臟者為內(nèi)因，不問虛實(shí)寒熱，皆由氣郁而成”，男性情志不暢、思慮過度則肝氣郁結(jié)，木盛土抑，進(jìn)而五臟六腑不調(diào)，氣血郁阻亦可發(fā)病?！夺t(yī)宗必讀·卷之七·積聚》載：“積之成也，正氣不足，而后邪氣踞之”，故飲食、房勞、情志、外邪等是前列腺癌發(fā)病的后天因素。

譚新華認(rèn)為前列腺癌的基本病機(jī)為腎氣虛衰為本、血瘀毒結(jié)為標(biāo)，治療扶正祛邪相結(jié)合，提倡中西醫(yī)聯(lián)用，增效減毒[4]。徐福松、何若萍等亦提出相似觀點(diǎn)，認(rèn)為前列腺癌病因病機(jī)與先天之本腎不足密切相關(guān)，進(jìn)而后天臟腑功能障礙，經(jīng)絡(luò)氣血運(yùn)行失常，瘀、毒、濕踞結(jié)于下焦膀胱日久形成“癥積”[5-6]。但虛損失調(diào)的病機(jī)因素和結(jié)聚凝積的實(shí)邪屬性目前存在爭(zhēng)議，如劉尚義、周智恒等認(rèn)為肝腎陰虧是發(fā)病的重要因素之一[7-8]，劉尚義提出“留得一分津液，則留有一份生機(jī)”，治法上側(cè)重養(yǎng)陰散結(jié)[7];賈英杰認(rèn)為發(fā)病與脾關(guān)系密切，提出“健脾即是補(bǔ)腎”的觀點(diǎn)[9];而崔學(xué)教則強(qiáng)調(diào)起病之源是七情所傷[10]，譚新華亦提出要注重心理調(diào)治，身心同調(diào)[4]。有學(xué)者基于中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫挖掘前列腺癌用藥規(guī)律及病機(jī)治法，同樣認(rèn)為本虛標(biāo)實(shí)是前列腺癌發(fā)病的重要病機(jī)，辨證采用活血化瘀、清熱利濕、通竅解毒為主線的治法[11]。現(xiàn)代臨床證型研究顯示前列腺癌多為復(fù)合證型，病性虛實(shí)夾雜，如陳熾煒等[12]認(rèn)為前列腺癌以脾腎虧虛證型為最常見，其次是痰凝血瘀、濕熱蘊(yùn)結(jié);郭錦芳[13]認(rèn)為前列腺癌以脾腎虧虛最多見，其次是濕熱蘊(yùn)結(jié)、痰瘀閉阻。王澤帆[14]分析中醫(yī)體質(zhì)類型，發(fā)現(xiàn)氣虛質(zhì)、瘀血質(zhì)、陽虛質(zhì)為前列腺癌患者的主要中醫(yī)體質(zhì)。

因此，基于中醫(yī)理論分析和現(xiàn)代研究提出腎氣虧虛是前列腺癌發(fā)病的內(nèi)在先天因素，后天因素與起居飲食、情志外邪等相關(guān)，先后天不足使得毒、瘀、濕乘虛內(nèi)蘊(yùn)或由外侵襲人體，踞結(jié)于下焦膀胱日久形成“癥積”。本病應(yīng)重視虛、瘀、毒、濕的病機(jī)特點(diǎn)，辨識(shí)腎虛、血瘀、濕毒等證型，治療為扶正與祛邪，臨床應(yīng)根據(jù)疾病的正邪盛衰特點(diǎn)調(diào)整側(cè)重扶正或祛邪，治法以補(bǔ)腎、活血、利濕、解毒為常見，忌用峻猛耗傷正氣之藥。

2 西黃丸具備祛邪且不傷正之效

隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，芪藍(lán)膠囊、復(fù)方苦參注射液、艾迪注射液、參芪扶正注射液等中藥創(chuàng)新研發(fā)制劑廣泛運(yùn)用于前列腺癌臨床治療[15]。賈英杰自擬健脾利濕化瘀方、崔學(xué)教自擬方、劉尚義抗瘤四味方等眾多醫(yī)家自擬經(jīng)驗(yàn)方藥具有一定的臨床療效，并通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)深度挖掘分析方藥作用機(jī)制[7，16-17]。臨床療效研究結(jié)果表明，前列消癥湯可改善前列腺癌患者臨床癥狀、提高生活質(zhì)量[18]。歸納總結(jié)以上常用中藥組方規(guī)律，一是方藥組成包含補(bǔ)益藥物，體現(xiàn)扶助正氣的用藥特點(diǎn)，整體調(diào)節(jié)改善癥狀。二是扶正與解毒、祛濕、化瘀等藥物祛邪以固本，具體用藥組方差異較大。三是前列腺癌為雄激素依賴性疾病，多數(shù)補(bǔ)腎陽中藥有類雄激素樣作用，故不用補(bǔ)腎陽藥物。目前，中醫(yī)治療前列腺癌以輔助治療為主，尚缺乏療效顯著明確且安全穩(wěn)定的中藥制劑。西黃丸作為治療惡性腫瘤的經(jīng)典名方，出自《外科證治全生集》，多以單用或配合現(xiàn)代抗腫瘤手段廣泛運(yùn)用于現(xiàn)代臨床多種腫瘤疾病[19]，因此可從中醫(yī)理論分析西黃丸運(yùn)用于前列腺癌的可行性。

西黃丸針對(duì)前列腺癌“瘀”“濕”“毒”病機(jī)特點(diǎn)，通過祛邪以扶正。西黃丸體現(xiàn)《素問·至真要大論》“堅(jiān)者耎之”“抑者散之”關(guān)于癥積的治法原則，君藥牛黃，量少而力宏，既透邪改善瘀阻，又清解前列腺癌之“毒”邪。針對(duì)前列腺癌之“瘀”邪，麝香辛香通達(dá)走竄，可助君藥行血中瘀滯，與牛黃互制互助，針對(duì)虛實(shí)夾雜疾病，驅(qū)下焦之濕毒而不涼遏，通血中之瘀不助熱耗血。乳香配伍沒藥堪稱經(jīng)典，此二藥始用于《證治準(zhǔn)繩·瘍醫(yī)·癰疽所兼諸證》乳香止痛散，后在《外科證治全生集》《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》等名著中廣泛載寫，乳香辛散溫通，沒藥辛平芳香，二藥辛溫宣通，行氣通血，具有顯著止痛效果，可宣散前列腺癌之“濕”邪，又能合牛黃、麝香加強(qiáng)化瘀消癥之力。

溯方藥之源以求用藥依據(jù)，西黃丸出自《外科證治全生集·醫(yī)方》，王洪緒推崇陰陽辨治外科疾病，將外科疾病大體分為陰疽和陽癰兩類?！锻饪谱C治全生集·治法·陰疽治法》曰：“夫色之不明而散漫者，乃氣血兩虛也;患之不痛而平塌者，毒痰凝結(jié)也”，《外科證治全生集·論證·陰疽論名》曰：“陰毒之證，皆皮色不異……重按不痛而堅(jiān)者，毒根深固，消之不易”，即陰疽以氣血兩虛、痰毒凝結(jié)為基本病機(jī)，表現(xiàn)為皮色不變，患處平坦，病灶根深，觸診無疼痛寒熱，重按可觸及堅(jiān)硬物。對(duì)比之下，前列腺癌病機(jī)為虛實(shí)夾雜，早期無明顯臨床癥狀，查體無明顯腫塊突起，皮色、皮溫不變，直腸指診前列腺質(zhì)地堅(jiān)硬，二者病機(jī)及臨床表現(xiàn)基本相同，故可按陰疽辨治前列腺癌。尚可進(jìn)一步將前列腺癌歸屬于“不痛而堅(jiān)，堅(jiān)如金石”之石疽或“不痛而堅(jiān)，形大如拳”之惡核范疇，遵循石疽、惡核治法，應(yīng)以西黃丸為治療用藥?！锻饪谱C治全生集·論證·癰疽總論》曰：“無膿宜消散，有膿當(dāng)攻托。醒消一品，立能消腫止疼?！毙严枰仔埸S為牛黃而成西黃丸，可制約過于溫燥耗傷，又可解毒邪，因此西黃丸更適用于前列腺癌虛實(shí)夾雜病機(jī)。依據(jù)原文對(duì)于藥物功效的描述，乳香“消癰、止痛”、沒藥“破堅(jiān)，散惡血，消腫生肌”，麝香“消癰疽，開經(jīng)絡(luò)竅”，四藥合力通血絡(luò)消癥、暢氣機(jī)止痛、宣濕濁解毒。

針對(duì)前列腺癌虛實(shí)夾雜的病機(jī)特性，要求臨床用藥不可耗傷正氣，西黃丸組方則體現(xiàn)了祛邪兼不傷正氣的診療思路?？v觀全方四藥，乳香和沒藥辛溫平和，《醫(yī)學(xué)衷中參西錄·第四期·第四卷·乳香、沒藥解》評(píng)此二藥“雖為開通之品，不至耗傷氣血，誠良藥也”，認(rèn)為此二藥性味平和，既兼具通氣活血以止痛之效，又不易傷及正氣;牛黃和麝香一寒一溫，通過寒溫藥物互相制約，防止藥物性味峻猛傷正，與前列腺癌虛實(shí)夾雜、寒熱并見的病機(jī)特點(diǎn)恰合拍，從而“寒與熱爭(zhēng)，能合而調(diào)之”，體現(xiàn)增效減毒之組方思想。另外，丸劑取緩和藥性之意，《外科證治全生集·醫(yī)方》載：“取黃米飯一兩搗爛，入末再搗，為丸”，即以米飯為輔料制成為丸，具有健脾補(bǔ)中和胃，調(diào)養(yǎng)胃氣則固后天之本，《金匱要略·臟腑經(jīng)絡(luò)先后病脈證》言：“四季脾旺而不受邪”，與《傷寒雜病論》中白虎湯、麥門冬湯等諸方中用粳米有異曲同工之妙。

四藥合用藥物性味辛溫涼散，針對(duì)下焦癥積踞結(jié)的前列腺癌主要側(cè)重于祛邪為主，且具有祛邪不傷正的藥性特點(diǎn)，符合中醫(yī)證候?qū)W特征，可適用于正氣充盛或正不甚虛證型前列腺癌。分析《外科證治全生集》原文，基于王洪緒陰陽辨治思想，認(rèn)為石疽、惡核治療用藥西黃丸適用于前列腺癌。西黃丸方出著名醫(yī)籍，歷史源遠(yuǎn)流長(zhǎng)，其療效和安全性在臨床已得到廣泛認(rèn)可，相較于現(xiàn)有中成藥制劑及醫(yī)家經(jīng)驗(yàn)方藥具有顯著的優(yōu)勢(shì)，因此提出西黃丸可適用于前列腺癌的治療。

3 西黃丸治療前列腺癌作用機(jī)制的研究現(xiàn)狀

莊振杰等[20]基于網(wǎng)絡(luò)藥理發(fā)現(xiàn)西黃丸可通過多成分、多靶點(diǎn)、多途徑調(diào)節(jié)癌細(xì)胞分化、抑制癌細(xì)胞增殖及血管生成、靶向雌激素受體及通路發(fā)揮抗癌的治療作用，抗癌關(guān)鍵靶點(diǎn)所富集的相關(guān)癌種包括前列腺癌，證實(shí)西黃丸可作用于前列腺癌。游旭軍等[21]則深入挖掘前列腺癌可能的分子作用通路及機(jī)制，發(fā)現(xiàn)西黃丸內(nèi)槲皮素、β-谷甾醇等多個(gè)生物活性成分通過調(diào)控有CCND1、EGFR等多個(gè)關(guān)鍵靶點(diǎn)，主要參與PI3K、Akt等信號(hào)通路作用于前列腺癌。基于網(wǎng)絡(luò)藥理分析預(yù)測(cè)，龍衍等[22]進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證實(shí)西黃丸具有抑制PC3細(xì)胞皮下移植瘤生長(zhǎng)的作用，其作用機(jī)制與抑制異常激活的PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路，并促進(jìn)凋亡相關(guān)蛋白caspase-3、casepase-9的表達(dá)，抑制PC3細(xì)胞生長(zhǎng)。

單味藥物藥理研究中，發(fā)現(xiàn)沒藥化合物8、10和11對(duì)人前列腺癌PC3細(xì)胞有細(xì)胞毒作用，具有中等強(qiáng)度的抑制作用[23]。乳香粗提物對(duì)多種腫瘤細(xì)胞增殖及轉(zhuǎn)移都具有抑制作用，還可誘導(dǎo)多種腫瘤細(xì)胞分化和凋亡，顯著提高了痛閾、疼痛耐受力和時(shí)間[24]。牛黃對(duì)多種腫瘤有治療作用，但目前研究主要集中在消化道腫瘤方面，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)牛黃對(duì)疼痛具有明顯抑制作用[25]。麝香經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)可治療多種癌腫疾病，可誘導(dǎo)大多數(shù)癌細(xì)胞系的生長(zhǎng)抑制和凋亡，源自上皮細(xì)胞的癌細(xì)胞顯示高敏感性，而前列腺癌中約97%為腺癌，屬于上皮性惡性腫瘤[26]。配伍藥物藥理研究中，網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析發(fā)現(xiàn)乳香-沒藥通過多種化學(xué)成分作用于多個(gè)靶基因有效緩解癌性疼痛[27]?；凇巴▌t不痛”理論探討麝香配伍乳香調(diào)控炎癥因子，抑制炎癥反應(yīng)，從而緩解慢性前列腺炎疼痛癥狀;實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果顯示麝香-乳香可以通過調(diào)節(jié)脊柱在傳遞疼痛上的效能，“祛瘀以通”從而減輕疼痛;可調(diào)節(jié)前列腺上皮屏障促進(jìn)藥物進(jìn)入前列腺組織充分發(fā)揮藥效;可促進(jìn)前列腺干細(xì)胞增殖分化的作用，為前列腺上皮組織結(jié)構(gòu)的修復(fù)與再生創(chuàng)造良好的條件與環(huán)境;麝香配伍乳香療效優(yōu)于單獨(dú)使用麝香或乳香，表現(xiàn)出良好協(xié)同增效性[28-33]。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，麝香與牛黃單獨(dú)的抑瘤作用無明顯差異，但麝香與牛黃配伍使用時(shí)抑瘤效果增加，尤其在蛋白水平方面，西黃丸組與麝香-牛黃組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），通過介導(dǎo)PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路的作用，促進(jìn)PC3細(xì)胞的凋亡，達(dá)到抗腫瘤的功效[22]。

綜合上述研究報(bào)道，網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析預(yù)測(cè)了西黃丸治療前列腺癌的作用機(jī)制，并通過實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證西黃丸可介導(dǎo)PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路，抑制PC3細(xì)胞生長(zhǎng)。單味藥物藥理實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果均顯示，四味藥物具有顯著的抗腫瘤活性，同時(shí)具有鎮(zhèn)痛作用。藥物配伍研究中乳香-沒藥配伍具有抗腫瘤和抑制癌痛作用;麝香-乳香具有改善前列腺微環(huán)境、促進(jìn)并維持上皮屏障穩(wěn)定、鎮(zhèn)痛和增效等作用;在西黃丸實(shí)驗(yàn)中麝香配伍牛黃，二者配伍具有增效性和明確的前列腺癌細(xì)胞抑制作用。目前，研究結(jié)果表明西黃丸對(duì)于前列腺癌可能具有良好的治療作用，但相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究處于基礎(chǔ)階段，作用靶點(diǎn)及分子機(jī)制的研究多為單角度研究，有待進(jìn)一步系統(tǒng)性實(shí)驗(yàn)研究及臨床觀察試驗(yàn)。

4 結(jié)語

從中醫(yī)學(xué)角度來看，前列腺癌患者在先后天不足基礎(chǔ)上，使得毒、瘀、濕乘虛內(nèi)蘊(yùn)或由外侵襲人體，踞結(jié)于下焦膀胱日久形成“癥積”?；谕鹾榫w陰陽辨治思想辨治前列腺癌，則應(yīng)遵循陰疽中石疽、惡核病治法用藥，即西黃丸適用于前列腺癌。西黃丸在顧護(hù)正氣的基礎(chǔ)上，具有通血絡(luò)消癥、暢氣機(jī)止痛、宣濕濁解毒之效，符合前列腺癌中醫(yī)證候?qū)W特點(diǎn)，可適用于正氣充盛或正不甚虛證型前列腺癌。從現(xiàn)代藥理研究角度來看，西黃丸通過介導(dǎo)PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路，抑制PC3細(xì)胞生長(zhǎng)，具有顯著的抗腫瘤活性、改善前列腺微環(huán)境以及鎮(zhèn)痛等作用。同時(shí)相較于現(xiàn)有的中藥制劑，西黃丸方出有典籍，療效明確顯著且安全可靠，目前已廣泛使用于多種癌腫疾病，可為前列腺癌中醫(yī)臨床治療提供新思路。

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