精氨酸的藥理作用研究進展

張苗苗，郭瑜潔

（南通大學醫(yī)學院，江蘇南通 226001）

精氨酸（Arginine，Arg），為堿性氨基酸，一般機體血漿中的精氨酸濃度為100μmol/L。精氨酸因具有旋光性，在體內起生理作用的主要是左旋精氨酸（L-Arg），其分子式為C6H14N4O2。精氨酸作為細胞質、核酸蛋白的主要成分，不僅參與機體蛋白質、谷氨酰胺和多胺等的合成，還是尿素、一氧化氮（NO）和肌酸酐等多種物質的前體[1]，在機體生命活動中發(fā)揮重要作用。

一、精氨酸的來源與代謝

精氨酸是堿性氨基酸，也是機體合成NO的唯一底物，具有多種獨特的生理和藥理作用。綜上所述，精氨酸通過多種途徑發(fā)揮免疫調節(jié)、抗氧化、抗炎、調節(jié)細胞增殖、抗凋亡、調控脂質代謝等作用，已廣泛應用于臨床營養(yǎng)治療。機體精氨酸主要有3個來源：

1.日常飲食，主要包括肉、乳制品、雞蛋、堅果等食物。成人每天飲食中的精氨酸含量約4-6g，飲食中的精氨酸大約60%進入機體循環(huán)（約40%的精氨酸被小腸分解），這是機體內精氨酸最主要來源。

2.機體蛋白質的代謝，對機體的新陳代謝以及生物調控起重要作用。

3.體內內源合成，即谷氨酸等機體內其他氨基酸的生物轉化。成年人在生理狀態(tài)下一般能夠自身合成精氨酸，但在應激狀態(tài)下（如創(chuàng)傷及快速生長等）因機體自身合成的精氨酸不能夠滿足體內需要，更重要的是，在嚴重應激情況（如發(fā)生疾病或受傷）下，精氨酸作為營養(yǎng)支持在臨床上用于維持機體氮平衡與正常生理功能。隨著重病醫(yī)學與臨床營養(yǎng)的不斷發(fā)展，精氨酸除了作為機體營養(yǎng)素外，還具有全面的調節(jié)免疫作用，是臨床上應用最早免疫營養(yǎng)素。

精氨酸在體內主要有4條代謝途徑：

1.在精氨酸－甘氨酸轉移酶作用下轉化為肌酸。

2.在體內精氨酸脫羧酶（arginine decarboxylase，ADC）脫羧作用下生成胍丁胺。

3.通過一氧化氮合成酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）作用產生具有生物活性的一氧化氮（nitric oxide，NO）和瓜氨酸、NO激活鳥苷酰環(huán)化酶生成環(huán)磷酸鳥苷（cyclic guanosine monophosphate，cGMP），進而引起平滑肌細胞松弛和血管舒張，調節(jié)血管內環(huán)境穩(wěn)態(tài)、抑制血小板聚集和預防血栓形成的作用，是機體抗動脈粥樣硬化的關鍵因子；瓜氨酸由谷氨酰胺、谷氨酸和鳥氨酸在腸細胞的線粒體中合成，釋放到循環(huán)中，主要被腎臟吸收，再次合成精氨酸。

4.通過精氨酸酶在體內分解為鳥氨酸與尿素，進一步轉化為多胺，多胺可以促進機體細胞的分化、增值、維持細胞膜、DNA和RNA的穩(wěn)定。在這4條代謝途徑中，精氨酸主要是通過“精氨酸酶”和“NO”兩條途徑在機體營養(yǎng)代謝調控中發(fā)揮重要的生物學功能。

二、精氨酸的作用

近年來的研究發(fā)現(xiàn)精氨酸具有抗氧化、促進細胞增殖、抗炎、抗細胞凋亡及調節(jié)脂質代謝等作用。本文主要對精氨酸的藥理作用進行如下綜述。

（一）營養(yǎng)支持作用

營養(yǎng)支持是維持機體細胞、組織和器官功能，增強機體免疫，減少術后并發(fā)癥，降低醫(yī)療成本和縮短住院時間，促進患者早日康復的重要臨床治療手段。營養(yǎng)支持療法在臨床上廣泛使用，目前臨床常見腸內營養(yǎng)制劑有要素膳、非要素膳、組件型腸內營養(yǎng)制劑及特殊應用型腸內營養(yǎng)制劑，尤其是免疫營養(yǎng)（免疫增強型腸內營養(yǎng)制劑）改善患者預后、促進組織修復及免疫功能調節(jié)。精氨酸作為蛋白質合成、免疫增強型腸內營養(yǎng)制劑的主要成分，在疾病、感染或是創(chuàng)傷情況下，機體精氨酸的自給能力降低，此時補充精氨酸被認為是至關重要，可以滿足危重患者在應激狀態(tài)的特殊營養(yǎng)和代謝需要[2]。合理的精氨酸營養(yǎng)支持，可改善機體代謝狀況和糾正負氮平衡，有效調節(jié)蛋白質合成，精氨酸可能通過改善T細胞、巨噬細胞功能發(fā)揮機體免疫調節(jié)作用。多項動物研究已經證實，燒傷大鼠飲食中添加精氨酸可以促進腸道黏膜增殖。進一步臨床研究表明，補充精氨酸不僅可顯著升高骨科患者的白蛋白和總蛋白水平[3]，而且精氨酸營養(yǎng)支持可顯著促進大手術后患者的傷口愈合[4]。然而，過量精氨酸會導致機體產生大量的炎性介質和NO，因此推薦精氨酸的安全劑量為15-20g/d，即0.2-0.3g/（kg·d）[5]。綜上所述，合理的精氨酸營養(yǎng)支持，可改善機體代謝狀況和糾正負氮平衡，有效調節(jié)蛋白質合成，但是精氨酸營養(yǎng)支持途徑和劑量應該根據患者的具體病情而定。

（二）免疫調節(jié)作用

營養(yǎng)支持是維持機體細胞、組織和器官功能，增強機體免疫，減少術后并發(fā)癥，降低醫(yī)療成本和縮短住院時間，促進患者早日康復的重要臨床治療手段。免疫調節(jié)是維持機體內環(huán)境穩(wěn)定的關鍵，免疫調節(jié)功能出現(xiàn)異常，會造成機體細胞損壞和功能喪失，進而對機體形成有害的影響。近年來，精氨酸在臨床免疫治療中的作用日益凸顯而備受重視。研究表明，精氨酸通過促進機體多種內分泌激素（包括胰島素、生長激素、催乳素、抗利尿激素等）的釋放，達到調節(jié)免疫的作用。也已證明，在腫瘤治療中精氨酸免疫治療能夠提高機體免疫功能，降低分解代謝，提高患者抗感染能力，發(fā)揮重要的免疫調節(jié)作用。在乳腺癌小鼠模型中，精氨酸治療可顯著增加T細胞的功能和數量[6]。進一步臨床研究證明，精氨酸能提高手術、創(chuàng)傷、腫瘤患者機體的IgE、IgG的濃度，增加癌癥患者CD3+、CD4+、CD4/CD8水平，促進IL-2的產生，改善機體的免疫功能?？偠灾彼峥赡芡ㄟ^改善T細胞、巨噬細胞功能發(fā)揮機體免疫調節(jié)作用。

（三）抗氧化作用

人和動物機體細胞在遭受氮氧化合物、鈣和病原體等體內外環(huán)境的刺激后，氧化和抗氧化系統(tǒng)之間的平衡被破壞，從而促進細胞內活性氧分子的大量產生和積累，最終導致機體產生氧化應激?？寡趸褪强寡趸杂苫?，科學研究表明，心腦血管疾病、癌癥、衰老或其他疾病大都與過量氧自由基的產生有關聯(lián)。眾所周知，血管內皮細胞產生的一氧化氮（NO），是機體氧自由基的內源性清除劑，主要由體內一氧化氮合酶（NOS）催化精氨酸生成。一般認為，精氨酸抗氧化機制可能與增加NO生成進而清除氧自由基增加有關。體外實驗中，精氨酸可顯著逆轉葡萄糖誘導的血管內皮細胞O2-產生。體內實驗發(fā)現(xiàn)，補充精氨酸可減少心臟缺血缺氧大鼠中缺血再灌注損傷誘導的氧自由基生成[7]。另一方面，L－精氨酸可明顯減少狗脾臟切除手術應激引起的血清丙二醛（MDA）水平改變，同時增加高原肺水腫患者血清谷胱苷肽過氧化物酶（GSH-Px）水平。樊燕蓉等研究表明，精氨酸通過增強內皮細胞超氧化物歧化酶（SOD）活性，減輕低密度脂蛋白對細胞的氧化損傷[8]。因此，精氨酸可能通過增加機體NO產生，提高SOD、GSH-Px活性，降低MDA水平進而發(fā)揮抗氧化作用。

（四）抗炎作用

炎癥是天然的以防御為主的局部反應，一般是對機體有利的，但是炎癥過于劇烈時可以威脅機體健康。因此，采取有效措施來抑制炎癥可以防止病情的進一步發(fā)展。眾所周知，精氨酸是一種條件氨基酸，是生物合成多肽和蛋白質的基本成分。傳統(tǒng)上，精氨酸作為NO的前體，NO是調節(jié)血管功能和體內平衡的關鍵血管擴張劑。精氨酸除了充當NO合成的底物外，最新的研究表明精氨酸有助于減輕炎癥過程。在大鼠壓瘡模型中，早期補充小劑量精氨酸可以抑制壓瘡部位的炎癥反應。同時，越來越多的證據證實，精氨酸營養(yǎng)支持或補充相對缺乏的精氨酸可發(fā)揮對動脈粥樣硬化及其他心血管疾病的保護作用。

在體外培養(yǎng)血管臍靜脈內皮細胞中，精氨酸可抑制β－半乳糖苷酶，表明精氨酸補充能夠抵抗內皮細胞衰老并改善內皮功能。進一步在高脂血癥大鼠中，補充精氨酸可下調高脂飲食誘導的血清炎癥因子IL-6，IL-17和轉化生長因子－β（transforming growth factor-β，TGF-β）水平，提示精氨酸可能通過抗炎作用發(fā)揮對心血管保護活性。Hong等最新研究表明，精氨酸可顯著降低動脈粥樣硬化大鼠的促炎因子血清C反應蛋白水平[9]。進一步，在靜脈補充精氨酸胃癌手術患者觀察到同樣的現(xiàn)象[10]。除此之外，對嚴重燒傷并發(fā)膿毒癥患者補充精氨酸能夠顯著下調患者IL-16、IL-17水平[11]。此外，有報道認為，精氨酸可抑制白細胞與內皮細胞的粘附，減少白細胞的游出，對炎癥引起的器官損傷具有一定的保護作用。在大鼠自體靜脈移植研究中發(fā)現(xiàn)，補充精氨酸后可減少大鼠血漿單核細胞與內皮細胞的黏附。另外，在脂多糖誘導大鼠肺損傷模型中，給予精氨酸能顯著抑制腫瘤壞死因子TNF-α的釋放，下調肺內核因子κB（NFκB）和細胞間粘附分子－1（ICAM-1）mRNA表達。簡而言之，精氨酸可能抑制炎癥介質的生成、減輕機體炎癥損傷進而發(fā)揮機體調控作用。

（五）調節(jié)細胞增殖作用

精氨酸通過精氨酸酶在體內分解為鳥氨酸與尿素，進一步轉化為多胺，多胺可以促進機體細胞的分化、增值、維持細胞膜、DNA和RNA的穩(wěn)定，是細胞生長周期中關鍵性因素。研究表明，精氨酸可通過NO途徑抑制兔血管平滑肌細胞體外增殖，進而發(fā)揮抗動脈粥樣硬化作用。同樣，在哮喘大鼠氣道平滑肌細胞中發(fā)現(xiàn)精氨酸能夠顯著抑制細胞增殖。此外，精氨酸對其他細胞也有增殖作用，比如可以促進對豬小腸上皮細胞的增殖[12]。關寧寧等報道，精氨酸促進人毛乳頭細胞增殖來調節(jié)毛發(fā)的生長[13]。進一步在糖尿病小鼠創(chuàng)面使用精氨酸，可以增加創(chuàng)面成纖維細胞數量促進創(chuàng)面愈合。綜上所述，精氨酸可能通過NO和多胺途徑發(fā)揮細胞內DNA復制和細胞增殖的調控作用。

（六）抗細胞凋亡作用

細胞凋亡是為維持內環(huán)境穩(wěn)定，由基因控制的細胞自主的有序的死亡。多數生物細胞都是通過細胞增生和凋亡來維持自身穩(wěn)定，若二者之間的動態(tài)平衡失調，可導致腫瘤發(fā)生。近年來研究表明，精氨酸在許多腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。臨床試驗證實，大腸腺瘤和大腸癌患者口服精氨酸，可顯著抑制增殖細胞核抗原的表達從而調控腫瘤細胞的增殖。進一步在精氨酸腸外營養(yǎng)支持的大腸癌患者中發(fā)現(xiàn)，精氨酸可明顯提高腫瘤細胞凋亡指數。此外，在術前輸注精氨酸的食管癌患者也發(fā)現(xiàn)類似的作用。以上結果表明，補充精氨酸可能能夠促進腫瘤細胞的凋亡進而發(fā)揮對機體保護作用。

（七）調控脂質代謝

隨著我國經濟的快速發(fā)展，人們飲食結構、生活方式的改變，尤其是高脂飲食，多吃、少動，體內能量過剩，儲備增加、脂肪堆積，血漿脂質代謝異常是引起動脈粥樣硬化、冠心病、高血脂癥等心血管疾病的重要誘因。研究表明，肉雞膳食中補充精氨酸抑制肝脂肪酸合成酶FAS mRNA表達，從而降低血漿甘油三酯（TG）[14]。在豬飲食添加精氨酸，增加血漿中的游離脂肪酸、降低膽固醇[15]。同樣，在獺兔飲食添加精氨酸可顯著降低血清總膽固醇（TCHOL）含量。進一步臨床研究證實，對血脂異常的急性心肌梗死患者補充精氨酸明顯降低總膽固醇（TC），TG和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和上調高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平。類似的是，健康成年男性口服精氨酸也觀察到同樣的作用。以往研究結果顯示，高膽固醇血癥患者，體內低密度脂蛋白增多，氧自由基增多，兩者可消耗內源性NO導致血管損傷。進一步在高脂飲食中證實，高脂飲食會增加氧化脂質對NO的降解，從而造成血管舒張功能降低。綜上所述，精氨酸調節(jié)脂質代謝的作用可能增加NO水平，保護內皮功能有關。

精氨酸是堿性氨基酸，也是機體合成NO的唯一底物，具有多種獨特的生理和藥理作用。綜上所述，精氨酸通過多種途徑發(fā)揮免疫調節(jié)、抗氧化、抗炎、調節(jié)細胞增殖、抗凋亡、調控脂質代謝等作用，已廣泛應用于臨床營養(yǎng)治療。為了給患者提供更加科學、合理的營養(yǎng)支持，通過本文綜述，以期為精氨酸的營養(yǎng)支持及臨床合理應用提供一定的理論基礎。