1-甲基-3-三氟甲基-4-吡唑甲酸合成工藝的改進(jìn)

馮美麗，安晶晶，李旺

(南京科技職業(yè)學(xué)院環(huán)境工程學(xué)院，江蘇 南京 210048)

0 引言

含氟吡唑類化合物是農(nóng)藥領(lǐng)域一個(gè)重要品種，該類化合物研究并應(yīng)用于農(nóng)業(yè)始于1985年，May&Bake公司將此類結(jié)構(gòu)化合物引入至除草劑中，由于該類化合物結(jié)構(gòu)的新穎性及其所具有的優(yōu)異活性，此類化合物得到大力研究于開(kāi)發(fā)，被引入到殺蟲(chóng)、殺菌和殺螨領(lǐng)域中，并研制出了多個(gè)商品化品種[1-2]。而1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸是合成上述高效新農(nóng)藥至關(guān)重要中間體，由其合成的吡噻菌胺(penthiopyrad)殺菌劑，就是一類新型的SDHI類殺菌劑，由日本三井化學(xué)公司開(kāi)發(fā)，2005年在日本和一些亞洲國(guó)家登記，是一個(gè)極具市場(chǎng)前景的化合物，引起農(nóng)藥工作者廣泛關(guān)注和研究[3-10]。

中間體 1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸有很多種合成路線，主要合成方法以二甲胺鹽酸鹽為原料，反應(yīng)生成3-二甲胺基丙烯酸乙酯，然后經(jīng)過(guò)三氟乙?；磻?yīng)、與甲基肼或水合肼反應(yīng)環(huán)合、甲基化、水解后得到目標(biāo)產(chǎn)物。此合成方法所用到的原料價(jià)廉且易得，反應(yīng)條件溫和，適宜大規(guī)模生產(chǎn)。但該方法現(xiàn)有的工藝路線在工藝化生產(chǎn)過(guò)程中有以下問(wèn)題：(1)?；磻?yīng)中，酰氯化劑草酰氯、三氟乙酸酐和三氟乙酰氯價(jià)格昂貴，氯化亞砜雖成本較低，但是收率較低；(2)成環(huán)反應(yīng)中，由于反應(yīng)體系為兩相，原料不能充分接觸反應(yīng)，反應(yīng)易生成同分異構(gòu)體，且產(chǎn)物較難提純，收率和純度較低。

為解決現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，文章在上述合成路線基礎(chǔ)上，將1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸合成工藝進(jìn)行改進(jìn)：(1)以三氟乙酸、二(三氟甲基)碳酸酯為酰氯化劑，三乙胺為縛酸劑，一鍋法合成 2-二甲氨基次甲基-4,4,4-三氟-3-氧代丁酸乙酯 (1)；(2)?；磻?yīng)結(jié)束后，經(jīng)堿洗過(guò)后，不脫溶，直接投入下一步環(huán)合反應(yīng)中；(3)環(huán)化反應(yīng)，加入適量的氫氧化鈉，提高反應(yīng)液的堿性，能夠有效的促進(jìn)目標(biāo)產(chǎn)物的生成，減少同分異構(gòu)體的含量，提高產(chǎn)品純度。改進(jìn)后的工藝路線如圖1所示。本工藝原料簡(jiǎn)單廉價(jià)，所用原料、溶劑和三廢對(duì)環(huán)境污染小，收率和純度得到提高，工業(yè)化生產(chǎn)具有良好的前景和競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。

圖1 1-甲基-3-三氟甲基-4-吡唑甲酸改進(jìn)合成工藝

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 主要試劑與儀器

試劑均是市場(chǎng)購(gòu)買(mǎi)試劑，并不經(jīng)進(jìn)一步提純直接使用。

儀器：Agilent1260型液相色譜儀(美國(guó)，安捷倫科技有限公司)；Waters 2695型液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用儀(美國(guó)，沃特世科技(上海)有限公司)；Bruker AVANCE 500核磁共振儀(以TMS為內(nèi)標(biāo)物)；SGW X-4顯微熔點(diǎn)儀(未校正)。

1.2 合成工藝

1.2.1 2-二甲氨基次甲基-4,4,4-三氟-3-氧代丁酸乙酯(1)的制備

在1 000 mL四口燒瓶中加入3-(N,N-二甲基氨基)丙烯酸乙酯 (40 g，0.279 mol)、三乙胺 (62.19 g，0.615 mol)和300 mL甲苯[11]，在-6 ℃下滴加三氟乙酸(31.85 g，0.279 mol)，滴畢后在-6 ℃下持續(xù)攪拌30 min后，將二(三氯甲基)碳酸酯(30.84 g，0.104 mol)溶于150 mL甲苯中，緩慢滴至上述反應(yīng)液中，反應(yīng)3h，將反應(yīng)液緩慢加水60 mL，待固體全部溶解后，分層，水相用200 mL甲苯萃取，合并有機(jī)相，有機(jī)相用飽和碳酸鈉水溶液洗滌后分層，收集甲苯層為鵝黃色，不做進(jìn)一步后處理，直接投入下一步反應(yīng)。

HPLC定性含量為98.54%，分析條件為：Waters Xbridge C18，乙腈+水=60+40，流速 1 mL/s,λ=254 nm檢測(cè)。

1.2.2 1-甲基-3-三氟甲基-4-吡唑甲酸乙酯(2)的制備

在1 000 mL四口燒瓶中依次加入上步反應(yīng)制備的(1)得甲苯溶液、氫氧化鈉(6.7 g，0.167 5 mol)，溫度降至-20 ℃，滴加質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40%甲基肼水溶液 (32.18 g，0.279 mol)，滴畢后反應(yīng) 1h，將反應(yīng)液緩慢加入25 g水中，使固體全部溶解，分層，水相用200 mL甲苯萃取，合并有機(jī)相，向有機(jī)相中加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為15%的稀鹽酸(23 g，0.1 mol)，調(diào)pH值至7左右，分層，取甲苯相脫溶得49.8 g淡黃色固體，收率80.19%，熔點(diǎn)：57.4～58.8 ℃ (文獻(xiàn)值：55～57℃ )。

HPLC分析測(cè)得定性含量1,3∶1,5=98.574∶0.745，分析條件為：Waters Xbridge C18，梯度-乙腈+磷酸水=20+80，流速 1 mL/s,λ=224 nm 檢測(cè)。

1.2.3 1-甲基-3-三氟甲基-4-吡唑甲酸(3)的制備

在250 mL四口燒瓶中加入上步反應(yīng)制備的(2)(49.8 g，0.224 mol)、70.3 g 水，在 50 ℃下滴加質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20%的氫氧化鈉水溶液(13.44 g，0.336 mol)，滴畢繼續(xù)反應(yīng)1 h，冷卻至室溫，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30%的鹽酸(40.88 g，0.336 mol)，調(diào)pH值為1.0左右有固體析出，冰水浴中攪拌1 h，過(guò)濾，濾餅用200 mL冰水洗滌，取濾餅，烘干得白色粉末固體41.8 g，收率96.21%，熔點(diǎn)：201.4～202.5 ℃ (文獻(xiàn)值：200～201 ℃)。

HPLC分析測(cè)得定性含量1,3∶1,5=99.30∶0.19，分析條件為：Waters Xbridge C18，梯度-甲醇+磷酸水=20+80，流速 1 mL/s,λ=224 nm 檢測(cè)。

2 結(jié)果與討論

2.1 化合物1合成條件優(yōu)化

2.1.1 酰氯化劑對(duì)反應(yīng)的影響

該反應(yīng)為?；磻?yīng)，需要使用酰氯化劑。常用的酰氯化劑有草酰氯、氯化亞砜、二(三氯甲基)碳酸酯，選擇上述進(jìn)行實(shí)驗(yàn)比較，在同等當(dāng)量的情況下，考察酰氯化劑對(duì)反應(yīng)的影響，結(jié)果如表1所示。從表中可以看出，草酰氯對(duì)反應(yīng)收率有一定的效果，但是含量不高；氯化亞砜對(duì)反應(yīng)沒(méi)什么效果，收率和含量都較低；二(三氯甲基)碳酸酯對(duì)反應(yīng)有明顯的效果，所需的量較少，且收率和含量最高。

表1 酰氯化試劑對(duì)收率的影響

2.1.2 溫度對(duì)反應(yīng)的影響

該反應(yīng)為放熱反應(yīng)，在反應(yīng)過(guò)程中控制反應(yīng)溫度對(duì)反應(yīng)有至關(guān)重要的作用。在原料配比一定時(shí)，考察反應(yīng)溫度對(duì)反應(yīng)收率的影響，如表2所示。從表中可知，隨著反應(yīng)溫度的降低，反應(yīng)收率逐漸增加，當(dāng)溫度降至-5 ℃時(shí)，反應(yīng)收率變化不大，因此反應(yīng)最佳溫度為-5 ℃。

表2 反應(yīng)溫度對(duì)收率的影響

2.2 化合物2合成條件優(yōu)化

2.2.1 氫氧化鈉質(zhì)量對(duì)反應(yīng)的影響

環(huán)合反應(yīng)適宜在堿性條件下反應(yīng)，以化合物1為原料，考察氫氧化鈉與其的質(zhì)量比對(duì)反應(yīng)的影響如表3所示。隨著反應(yīng)液堿性的增加，產(chǎn)品收率和純度均有所增加，當(dāng)氫氧化鈉質(zhì)量比為0.1時(shí)，收率達(dá)到最大，產(chǎn)品純度最高，異構(gòu)體含量只有0.7%。隨著質(zhì)量比的增加，收率和純度均無(wú)明顯提高。

表3 氫氧化鈉質(zhì)量比對(duì)收率和純度的影響

2.2.2 反應(yīng)溫度對(duì)反應(yīng)的影響

該反應(yīng)為放熱反應(yīng)，低溫反應(yīng)時(shí)，反應(yīng)液呈現(xiàn)為渾濁液，有固體析出；高溫反應(yīng)時(shí)，有雜質(zhì)生成。在不同溫度下，化合物2的合成收率如表4所示。反應(yīng)溫度對(duì)反應(yīng)的收率和產(chǎn)品的純度影響很大，當(dāng)溫度降至-20℃時(shí)，反應(yīng)收率和產(chǎn)品純度變化不大，隨著溫度升高，會(huì)生成雜質(zhì)，收率和產(chǎn)品純度呈下降趨勢(shì)。

表4 反應(yīng)溫度對(duì)收率和純度的影響

3 結(jié)語(yǔ)

以3-(N,N-二甲基氨基)丙烯酸乙酯為原料，經(jīng)過(guò)酰氯化、環(huán)化和水解得到制備吡噻菌胺的中間體1-甲基-3-三氟甲基-4-吡唑甲酸，總收率為77.15%，液相色譜測(cè)得產(chǎn)品的含量為99.3%，適用于工業(yè)化生產(chǎn)，具有較好的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)和應(yīng)用前景。通過(guò)實(shí)驗(yàn)考察了酰氯化劑、成環(huán)反應(yīng)的堿性和溫度對(duì)反應(yīng)的收率和純度的影響，得出以下結(jié)論：(1)合成化合物1的最佳反應(yīng)溫度為-5 ℃，產(chǎn)品HPLC含量為98.5%，收率92.1%；(2)合成化合物2，堿性和低溫利于反應(yīng)的進(jìn)行，在反應(yīng)溫度為-20 ℃，當(dāng)氫氧化鈉與化合物1質(zhì)量比為0.1時(shí)，HPLC含量為98.6%，異構(gòu)體含量為0.7%，收率80.2%。