急性后循環(huán)缺血性卒中超時(shí)間窗靜脈溶栓有效性與安全性研究

李丹琪， 代英杰

1.開(kāi)灤總醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，河北 唐山 063000；2.北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，遼寧 沈陽(yáng) 110016

重組組織型纖溶酶原激活劑阿替普酶靜脈溶栓是國(guó)內(nèi)外腦血管病指南一致推薦的急性缺血性腦卒中(acute ischemic stroke，AIS)血管再通治療的有效方法之一[1-2]。目前，阿替普酶靜脈溶栓治療的時(shí)間窗為4.5 h[3-4]。由于時(shí)間限定，能夠在時(shí)間窗內(nèi)進(jìn)行靜脈溶栓治療的患者不足3%[2]。延長(zhǎng)靜脈溶栓時(shí)間窗，使更多患者有機(jī)會(huì)接受溶栓治療并獲益，是卒中領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。后循環(huán)缺血性卒中(posterior circulation ischemic stroke，PCIS)約占AIS的20%，其臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，影像學(xué)早期可有假陰性，不易識(shí)別，導(dǎo)致發(fā)病至溶栓治療時(shí)間超過(guò)4.5 h時(shí)間窗的可能性更大[5-6]。真實(shí)世界的臨床實(shí)踐中常有PCIS患者出現(xiàn)阿替普酶超時(shí)間窗應(yīng)用情況[7-8]。本研究回顧分析PCIS靜脈溶栓患者臨床資料，旨在比較時(shí)間窗內(nèi)(發(fā)病至溶栓治療時(shí)間≤4.5 h)和超時(shí)間窗(發(fā)病至溶栓治療時(shí)間為4.5～12.0 h)的PCIS患者進(jìn)行阿替普酶靜脈溶栓治療的有效性和安全性，以期為擴(kuò)大PCIS靜脈溶栓時(shí)間窗提供一定臨床依據(jù)?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析自2012年1月至2019年12月收治的118例行阿替普酶靜脈溶栓治療的PCIS患者臨床資料，根據(jù)患者發(fā)病至溶栓治療時(shí)間分為A組(n=60)與B組(n=58)。A組患者于發(fā)病4.5 h內(nèi)應(yīng)用阿替普酶靜脈溶栓治療，B組患者于發(fā)病4.5～12.0 h間應(yīng)用阿替普酶靜脈溶栓治療。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合AIS診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，并于發(fā)病后24～36 h經(jīng)頭部核磁共振和(或)CT檢查證實(shí)為PCIS；符合靜脈溶栓適應(yīng)證，且無(wú)絕對(duì)禁忌證；年齡>18歲；靜脈溶栓時(shí)間在發(fā)病后12 h內(nèi)；患者或其家屬同意靜脈溶栓并簽署知情同意書(shū)；患者隨訪時(shí)間至少3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：其他類型的腦血管病如腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血、腦血管畸形等；發(fā)病前改良Rankin’s量表(modified Rankin′s scale,mRS)評(píng)分≥4分；伴嚴(yán)重心、肝、腎等器官功能障礙或無(wú)法配合檢查者；前后循環(huán)同時(shí)受累或受累區(qū)域不明者；胚胎型大腦后動(dòng)脈者；動(dòng)脈溶栓或血管內(nèi)治療者。兩組患者一般資料及臨床相關(guān)指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料及臨床相關(guān)指標(biāo)比較/例(百分率/%)

組別溶栓前美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表評(píng)分(`x±s,評(píng)分/分)病因分型動(dòng)脈粥樣硬化心源性小/微血管病其他病因不明原因A組(n=60)5.77±5.8923(38.3)2(3.3)23(38.3)1(1.7)11(18.4)B組(n=58)5.22±5.6429(50.0)3(5.2)19(32.7)0(0)7(12.1)t/χ2值0.5111.6290.2660.4000.9570.895P值>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05組別國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(x±s)血管分段近段中段末端中+末段近+中段近+中+末段A組(n=60)1.11±0.248(13.3)31(51.7)16(26.7)2(3.3)1(1.7)2(3.3)B組(n=58)1.18±0.2710(17.2)28(48.3)13(22.4)3(5.2)3(5.2)1(1.7)t/χ2值1.4460.3480.1360.2880.2461.1070.308P值>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05

1.2 治療方法 靜脈溶栓治療及缺血性卒中二級(jí)預(yù)防治療參照《重組組織型纖溶酶原激活劑靜脈溶栓治療缺血性卒中中國(guó)專家共識(shí)(2012版)》[9]、《中國(guó)急性缺血性腦卒中診療指南2018》[3]。兩組患者按0.90 mg/kg給予阿替普酶(生產(chǎn)廠家:Boehringer Ingelheim；進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào):S20160054)，最大劑量不超過(guò)90 mg。最初10%劑量的阿替普酶在1 min內(nèi)靜脈推注，剩余劑量于1 h內(nèi)靜脈滴注完畢。后續(xù)給予改善腦循環(huán)代謝、口服他汀類藥物抗動(dòng)脈硬化等治療，合并其他癥狀或并發(fā)癥患者給予相應(yīng)的對(duì)癥治療。24 h后復(fù)查頭部CT，無(wú)腦出血患者根據(jù)病因分型給與抗栓藥物治療[9]。

1.3 安全性及有效性評(píng)估指標(biāo)

1.3.1 安全性評(píng)估 通過(guò)卒中后24～36 h出血轉(zhuǎn)化(hemorrhagic transformation,HT)、癥狀性顱內(nèi)出血(symptomatic intracranial hemorrhage,SICH)及90 d患者病死情況評(píng)估阿替普酶靜脈溶栓治療的安全性。HT參照歐洲卒中協(xié)作研究Ⅰ(the European Cooperative Acute Stroke Study Ⅰ,ECASSⅠ)的影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn)[10]分為出血性梗死(hemorrhagic infarction，HI)和腦實(shí)質(zhì)出血(parenchymal hemorrhage,PH)。SICH參照歐洲急性卒中協(xié)作研究Ⅱ(the European Cooperative Acute Stroke StudyⅡ,ECASSⅡ)標(biāo)準(zhǔn)[11]。

1.3.2 有效性評(píng)估 通過(guò)主要有效性結(jié)局指標(biāo)90 d mRS評(píng)分評(píng)估阿替普酶靜脈溶栓治療的有效性，mRS評(píng)分≤2分定義為遠(yuǎn)期預(yù)后良好，mRS評(píng)分>2分定義為遠(yuǎn)期預(yù)后不良[12]。

2 結(jié)果

2.1 阿替普酶靜脈溶栓治療安全性評(píng)估 兩組患者90 d病死率、HT發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組患者均未發(fā)生SICH。見(jiàn)表2。

表2 阿替普酶靜脈溶栓治療安全性評(píng)估指標(biāo)比較/例(百分率/%)

2.2 阿替普酶靜脈溶栓治療有效性評(píng)估 兩組患者90 d mRS評(píng)分及遠(yuǎn)期預(yù)后情況比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3。

表3 阿替普酶靜脈溶栓治療有效性評(píng)估指標(biāo)比較/例(百分率/%)

2.3 Logistic 回歸分析 Logistic 回歸分析結(jié)果顯示，超時(shí)間窗(發(fā)病至溶栓治療時(shí)間為4.5～12.0 h)進(jìn)行靜脈溶栓對(duì)遠(yuǎn)期預(yù)后(OR=0.936，95%可信區(qū)間0.376～2.330)、90 d病死率(OR=1.582，95%可信區(qū)間0.255～9.830)及HT發(fā)生率(OR=2.107，95%可信區(qū)間0.186～23.890)無(wú)顯著影響(P>0.05)。

3 討論

延長(zhǎng)靜脈溶栓治療時(shí)間窗，使更多患者得到臨床獲益，是AIS治療的研究熱點(diǎn)。近年來(lái)，再灌注治療時(shí)間窗已有逐步被組織窗取代的趨勢(shì)。有研究顯示，血管內(nèi)治療的時(shí)間窗已經(jīng)擴(kuò)大到24.0 h[13-14]。另有研究(未交代是否納入PCIS)在灌注成像指導(dǎo)下，將阿替普酶靜脈溶栓時(shí)間窗擴(kuò)大到9.0 h[15]。以上研究主要基于前循環(huán)急性缺血性卒中，PCIS發(fā)病率較低，在臨床研究中常常被忽略，相關(guān)高質(zhì)量研究較少。有研究報(bào)道，與前循環(huán)缺血性卒中靜脈溶栓治療相比，PCIS靜脈溶栓治療同樣有效，甚至療效更佳[16]。由于PCIS癥狀、體征多樣，常常難以辨識(shí)，患者在溶栓治療時(shí)間窗內(nèi)難以及時(shí)評(píng)估病情，導(dǎo)致靜脈溶栓患者到院至用藥時(shí)間(door-to-needle time，DNT)常較前循環(huán)缺血性卒中延長(zhǎng)[12，17]，但溶栓后出血風(fēng)險(xiǎn)較前循環(huán)缺血性卒中低[10-11，18-19]。我國(guó)2017靜脈溶栓科學(xué)聲明提出PCIS比前循環(huán)缺血性卒中溶栓時(shí)間窗可相對(duì)延長(zhǎng)[20]，但并未給更詳細(xì)的推薦意見(jiàn)。目前，有關(guān)PCIS接受靜脈溶栓治療的最佳時(shí)間窗仍存在爭(zhēng)議[21-23]。本研究結(jié)果顯示，兩組患者溶栓后HT發(fā)生率及90 d病死率均無(wú)明顯差異，且均未發(fā)生SICH，說(shuō)明在4.5～12.0 h時(shí)間窗行阿替普酶靜脈溶栓治療可能是安全的。目前，PCIS溶栓后HT發(fā)生率較低的原因尚不明確，可能與PCIS病灶體積較小、側(cè)支循環(huán)較好、腦干由末端小動(dòng)脈滋養(yǎng)及腦干小腦耐受缺血能力較強(qiáng)有關(guān)[24-26]。

本研究結(jié)果顯示，兩組患者90 d mRS評(píng)分及遠(yuǎn)期預(yù)后無(wú)明顯差異，提示PCIS患者在發(fā)病4.5～12.0 h內(nèi)行阿替普酶溶栓治療仍然有效。Montavont等[27]研究表明，在發(fā)病7.0 h內(nèi)對(duì)PCIS患者行阿替普酶治療可能是安全且有效的。Tsao等[28]研究發(fā)現(xiàn)，PCIS患者在發(fā)病8.0 h內(nèi)接受靜脈溶栓可能獲益。本研究中，90 d預(yù)后良好患者比例偏高，可能與本組患者基線NIHSS評(píng)分偏低有關(guān)，但由于NIHSS評(píng)分對(duì)于后循環(huán)神經(jīng)功能缺損的評(píng)估并不敏感，因此，筆者認(rèn)為基線NIHSS評(píng)分偏低并不能否定靜脈溶栓在本研究中療效方面的作用。此外，本研究觀察的溶栓時(shí)間窗更長(zhǎng)，為PICS超時(shí)間窗溶栓治療積累了一定的經(jīng)驗(yàn)。本研究也存在一定不足之處，為北方城市單一中心回顧性研究，且所選患者NIHSS評(píng)分偏低，可能存在選擇偏倚，且樣本量偏小，一定程度上影響結(jié)果的可靠性。

綜上所述，PCIS患者適當(dāng)延長(zhǎng)阿替普酶靜脈溶栓時(shí)間窗(4.5～12.0 h)溶栓可能是安全且有效的，值得進(jìn)一步研究驗(yàn)證。