宮腔鏡診斷育齡期女性慢性子宮內膜炎的研究進展*

梁 靚 綜述 楊 碩 李 蓉 審校

(北京大學第三醫(yī)院生殖醫(yī)學中心 國家婦產疾病臨床醫(yī)學研究中心， 北京 100191)

慢性子宮內膜炎(chronic endometritis，CE)是漿細胞浸潤到子宮內膜間質區(qū)域引起的一種持續(xù)性炎癥[1]，癥狀隱匿，易被忽視，越來越多的研究顯示CE與不孕癥、反復妊娠丟失(recurrent pregnancy loss, RPL)、輔助生殖技術中反復著床失敗(recurrent implantation failure，RIF)等相關[2]，是近年來生殖領域研究的熱點之一。CE無明顯臨床癥狀，臨床診斷困難，隨著宮腔鏡檢查的廣泛應用，目前主要通過宮腔鏡和組織病理學診斷。宮腔鏡是診斷和治療宮腔內病變的微創(chuàng)方法，性價比高，并發(fā)癥風險低，亦可獲得定位活檢，故在診斷CE以及評價治療轉歸中的價值得到持續(xù)關注。本文對宮腔鏡診斷育齡期女性CE進行文獻總結。

1 CE宮腔鏡下特征

宮腔鏡診斷CE尚缺乏統(tǒng)一的診斷標準。Cicinelli等[3]系統(tǒng)性分析納入9篇宮腔鏡對CE診斷的文獻，提出宮腔鏡診斷CE標準，是目前比較公認的宮腔鏡下特征：①草莓征：廣泛充血的子宮內膜，中心點呈白色；②局灶性充血；③出血點：局灶性紅色區(qū)域，邊緣清晰不規(guī)則，可能與毛細血管連續(xù)；④微息肉：子宮內新生的小息肉，<1 mm，有明顯的血管軸相連，分布在病灶區(qū)域或整個子宮內膜表面；⑤由于間質水腫(分泌期正常表面)，卵泡期子宮內膜出現(xiàn)厚重蒼白的外觀。Cravello等[4]描述宮腔鏡下CE的特征為“草莓征”，即充血的子宮內膜中散在點狀白色腺體。Chen等[5]將其單獨作為鏡下診斷CE的特征標準時，以CE 組織病理學診斷作為標準，敏感性、特異性分別為79.3%、84.9%。子宮內膜間質水腫是子宮內膜增殖期出現(xiàn)的不規(guī)則增厚和蒼白，因受月經(jīng)周期影響鏡下特征差異較大，且隨宮腔鏡檢查時間延長，膨宮液在子宮內膜黏膜中積聚導致水腫，易干擾間質水腫的診斷，故難以單獨診斷CE[6]，常與充血聯(lián)合診斷CE。一項回顧性研究納入910例宮腔鏡檢查，基于充血、間質水腫這2個特征作為宮腔鏡診斷CE的特征標準，以CE 組織病理學診斷作為標準，敏感性91.8%，特異性92.9%，診斷準確率92.7%[6]。子宮內膜微息肉是位于子宮內膜表面，直徑<1 mm的帶蒂或血管化的息肉，在液體宮腔鏡下常漂浮于宮腔中，由子宮內膜覆蓋的血管化生組織構成，特點是炎性細胞(淋巴細胞、漿細胞或嗜酸性粒細胞)聚集，與正常間質細胞混合在小血管和腺體結構周圍。Cicinelli等[7]報道820例宮腔鏡檢查和子宮內膜活檢，宮腔鏡檢查微息肉占11.7%，93.7%組織學證實為CE，在無微息肉的婦女中，CE發(fā)生率顯著降低，故認為子宮內膜微息肉是液體宮腔鏡檢查診斷CE的可靠指標。

2 宮腔鏡下CE診斷的影響因素

宮腔鏡下診斷CE的準確性受膨宮介質和檢查者經(jīng)驗等多種因素影響，主要影響因素如下。

2.1 膨宮介質

子宮內膜充血是診斷CE的一個重要鏡下特征，CO2作為宮腔鏡膨宮介質時，在膨脹宮腔的同時，壓力的突變引起毛細血管破裂，使子宮內膜出血而降低診斷的可靠性，子宮內膜微息肉亦被壓平于子宮內膜表面而遺漏細微病變[7]。生理鹽水等液體作為膨宮介質時，可使宮腔平緩地擴張，持續(xù)沖洗宮腔黏液和內膜出血，使視野清晰有利于診斷，子宮內膜微息肉在流動液體漂浮更易被發(fā)現(xiàn)[7]。因此,目前現(xiàn)有的宮腔鏡下診斷CE的特征是指在液體膨宮介質下。

2.2 觀察者差異

由于對CE的子宮內膜特征缺乏共識和檢查者經(jīng)驗差異，宮腔鏡診斷準確性在不同研究中差別較大。宋冬梅等[8]報道觀察者組內和組間的kappa值分別為0.86、0.73，觀察者間子宮內膜微息肉、充血和間質水腫的kappa值分別為0.88、0.89、0.52，提示對子宮內膜間質水腫認知不足，診斷有相當程度的主觀性因素。為減少觀察者間的差異，Liu等[9]嘗試開發(fā)宮腔鏡形態(tài)學評分系統(tǒng)診斷CE，評分的參數(shù)是子宮內膜彌漫性充血、出血點、局灶性充血、子宮內膜血管擴張、微息肉、息肉和反復人工授精失敗史，評分截斷值>2時，曲線下面積0.823，敏感性和特異性分別為 62.8% 和 91.7%，CE評分系統(tǒng)和組織病理學診斷中等一致性(k指數(shù)=0.529)，即宮腔鏡評分系統(tǒng)對CE具有較高的敏感性和特異性，有望減少觀察者間的變異，但尚無關于該評分系統(tǒng)臨床使用的報道。Cicinelli等[3]采用隨機對照研究將觀察者按照是否接受擬定宮腔鏡診斷CE標準的學習分為實驗組和對照組，填寫100張宮腔鏡數(shù)字照片(50張CE，50張非CE)的問卷，結果顯示接受擬定CE標準的學習對觀察者在問卷中的得分有積極作用，且擬定標準的學習尤其提高觀察者識別CE的能力。由于宮腔鏡下CE的診斷是一個精細過程，是一種主觀的診斷工具，其診斷的準確性取決于經(jīng)驗，對診斷標準的學習可以縮小觀察者間的差異，提高對CE的認知度，從而提高診斷的準確率。

3 宮腔鏡診斷CE的準確性

CE診斷的金標準是組織學發(fā)現(xiàn)子宮內膜間質存在漿細胞，漿細胞特征性表面抗原CD138是特異性的漿細胞標記物，故HE染色聯(lián)合免疫組化篩查CD138是目前診斷CE的主要方式[10]。宮腔鏡下CE的診斷是否得到組織病理學的支持，診斷符合率如何，目前尚存在爭議。

Zargar等[11]報道在RIF和RPL人群中，以子宮內膜充血、間質水腫和子宮內膜微息肉<1 mm作為宮腔鏡下CE特征，CE檢出率29.4%，以每20個高倍鏡視野(HPF)≥5個CD138 陽性細胞作為 CE診斷標準時，宮腔鏡診斷的敏感性、特異性分別為 86.36%、87.30%，認為宮腔鏡對RIF和RPL人群的CE診斷是一種有效的方法，有較高的診斷價值。另一項前瞻性研究把充血和子宮內膜微息肉<1 mm作為納入的RIF和RPL人群宮腔鏡下診斷CE特征，當10個高倍鏡視野上觀察到≥5個漿細胞時CE診斷為陽性，宮腔鏡下CE檢出率24%，診斷的敏感性、特異性分別為40%、80%，敏感性較Zargar等的研究結果低，可能與觀察者間的差異和不同研究對CE的組織病理學定義不同。不同研究的組織病理學診斷標準是一個混淆變量，目前對于確認CE診斷所需的每高倍鏡視野漿細胞數(shù)量未達成共識[12]，亟需組織病理學診斷方法的標準化，有助于對不同研究結果進行有意義的比較。

宋冬梅等[8]的研究納入因女性不孕、RPL、RIF及異常子宮出血等原因行宮腔鏡檢查、子宮內膜組織活檢的育齡期女性1320例，子宮內膜充血、子宮內膜微息肉、子宮內膜間質水腫至少一個特征作為宮腔鏡下CE診斷標準，以10個高倍鏡視野≥1個CD138 陽性細胞作為 CE 組織病理學診斷陽性標準，診斷敏感性、特異性分別為 60.3%，69.6%，診斷準確率67.2%，認為鏡下CE特征的出現(xiàn)應引起觀察者的重視，并不能明確診斷，不應將宮腔鏡檢查作為首選的診斷方法而替代組織病理學檢查，對于宮腔鏡下出現(xiàn)以上 CE 特征的患者應進行子宮內膜活檢以明確診斷。Tsonis等[13]回顧性研究納入2675例門診宮腔鏡患者，54%的患者有≥1種CE的鏡下特征，在無鏡下CE特征的患者中，僅0.9%組織病理學證實為CE，提示宮腔鏡鏡下特征的高度陰性預測價值，微息肉和間質水腫、充血聯(lián)合診斷的敏感性、特異性分別為18.18%、99.75%，診斷準確率94.77%，在不孕癥、RPL患者中亦得出相似結論，即宮腔鏡檢查對于CE的陰性預測價值并不需要組織病理學上的證實。2項研究診斷準確率的差異在于宮腔鏡下診斷CE的標準不同和適應證不同所致。Cicinelli等[3]認為不孕癥人群宮腔鏡診斷CE的敏感性和特異性更高，傾向于使用該項技術，在一般人群中宮腔鏡檢查的診斷準確性是中等的，可能與對不孕癥婦女的檢查中，觀察者往往更專注，但亦有過度診斷CE的可能。

2020年一項meta分析納入15篇宮腔鏡CE診斷價值的文獻，結果顯示≥2個宮腔鏡下CE特征在診斷中有更高的準確性。由于不同研究宮腔鏡適應證、鏡下特征和病理診斷標準的不同，宮腔鏡診斷CE的敏感性(40%～100%)和陽性預測值(37.8%～97.4%)差異較大，大多數(shù)研究的特異性和陰性預測值均較高，提示宮腔鏡檢查可能是排除CE診斷的有效工具，診斷CE的準確性有一定局限性，建議手術時進行子宮內膜取樣并行病理學檢查[14]。

4 宮腔鏡檢查診斷CE的優(yōu)勢

CE的患病率在不孕女性中2.8%～56.8%，RIF人群中14%～67.5%，RPL女性中為 9.3%～67.6%[15]。CE主要病因目前認為是微生物潛在感染，臨床上常使用抗生素治療。盡管組織病理學和CD138免疫組織化學是目前CE診斷的金標準，但抗生素治療后CE治愈的標準和達到治愈標準后對改善妊娠結局的價值，尚有爭議。

不同的隊列研究中，使用抗生素治療后基于子宮內膜活檢標本中漿細胞密度降低作為標準的治愈率分別為75.4%、99%和100%[2,16,17]。CE治療后是否會在隨后的體外受精-胚胎移植(in vitro fertilization and embryo transfer,IVF-ET)周期中獲得更好的臨床妊娠和活產機會呢？2018年一項meta分析納入5項研究共796例RIF，與未用抗生素治療的對照組相比，接受抗生素治療但無組織病理學證實CE治愈的患者活產率(P=0.70)、臨床妊娠率(P=0.66)和著床率(P=0.82)無顯著差異，組織病理學證實CE治愈的患者與持續(xù)CE患者相比，活產率、臨床妊娠率和著床率顯著提高，同時前者與未患CE的女性相比無顯著差異，CE達到組織病理學治愈標準可改善RIF患者的IVF-ET周期結局[18]。一項RCT研究將132例子宮內膜活檢CD138免疫組織化學法確診CE，隨機分為抗生素治療組和未治療組，初次子宮內膜活檢后4～8周再次子宮內膜活檢以明確CE是否治愈，結果顯示治療組使用抗生素1個療程后CE陰性率(89.3%)較對照組(12.7%)顯著增高(P<0.001)，在嘗試妊娠的受試者中，治療組和對照組的持續(xù)妊娠率和流產率無顯著差異(P=0.12，P=0.38)，基于組織病理學診斷的CE治愈后是否改善妊娠結局尚不清楚[19]。

宮腔鏡直觀清晰顯示子宮內膜的改變，可對可疑病變處行定點活檢，理論上減少局部內膜組織取材不全面導致的漏診。Yang等[20]的研究納入202例RIF，宮腔鏡檢查CE診斷率66.3%，組織病理學43.6%，其中宮腔鏡檢查診斷為CE的RIF患者，抗生素治療可顯著提高后續(xù)移植周期的著床率(18.6% vs. 4.9%)和持續(xù)妊娠率(29.3% vs.7.4%)，組織病理學確診CE的RIF患者，抗生素治療組和未治療組后續(xù)移植周期的胚胎植入率(18.9% vs. 20.4%)和持續(xù)妊娠率(29.4% vs.25.0%)無顯著差異。Yang等采用Pipelle管用于子宮內膜活檢取材，是一種非特異性的方法，CE相關的組織學改變可能是局灶性的，不是均勻分布，采集的標本可能不是宮腔鏡檢查顯示異常子宮內膜組織，對CE的病理診斷有一定的限制，即對宮腔鏡檢查顯示CE的患者進行抗生素治療，即使組織學呈陰性，在妊娠結局方面亦有優(yōu)勢，宮腔鏡檢查對 RIF患者的診斷和治療更具價值。

Rimmer等[21]一項前瞻性研究顯示子宮內膜活檢免疫組織化學分析中漿細胞數(shù)量對高危婦女隨后的生育具有良好的預測作用，曲線下面積為0.75(95%CI： 0.59～0.82，P=0.01)，每高倍鏡視野4～6個細胞的截斷值提供了良好的預測準確性，更高的分數(shù)預測更差的生殖結局，表明CE的嚴重程度可能具有診斷和預后價值。Cicinelli等[22]將CE按照宮腔鏡下特點分為：0級無炎癥，1級(輕度炎癥)局灶性或腺體周圍充血，無或散在微息肉，2級(中重度炎癥)彌漫性充血和微息肉，子宮內膜增厚，組織病理學亦分為3級，結果顯示86.5%患者兩者診斷相符，在評價炎癥程度方面，組織學改變的嚴重程度與宮腔鏡檢查結果相關，2級(中重度炎癥)一致性更好，1級(輕度炎癥)兩者33%不一致。宮腔鏡下微息肉是以炎癥細胞積聚、子宮內膜增殖刺激為特征，理論上 CE程度更重，而1級(輕度炎癥)散在的微息肉在病理組織切片制片過程中可能破壞而被遺漏，故組織病理學判斷CE的嚴重程度有一定局限性和診斷不足[22]。Cicinelli等[23]的病例對照研究納入宮腔鏡檢查、組織學和CD138免疫組織化學3種方法聯(lián)合診斷CE 115例，A組64例接受抗生素治療，最多重復3次，B組拒絕用藥，3種方法結果均為陰性定義為治愈，A組抗生素治療1個周期后CE治愈率顯著高于B組(32.25% vs.6%)，3個周期治療后累積治愈率顯著增高(81.3% vs.6%)，宮腔鏡檢查診斷CE病例的累積數(shù)量顯著高于其他方法，在第3個抗生素治療周期后，宮腔鏡診斷CE的數(shù)量是免疫組織化學法3.1倍，推測由于宮腔鏡檢查與其他技術相比提供更高的靈敏度所致，可對子宮內膜特征進行全面評估，而不受所采樣組織質量和數(shù)量的限制，提高了對 CE 病變的識別，對評價治療轉歸有一定價值。

宮腔鏡檢查具有充足的視野，彌補CE病變局限、子宮內膜組織取材盲取而導致的組織病理學診斷遺漏，可根據(jù)宮腔鏡下特征定點活檢，特別在療效評價方面有一定的潛在價值，可節(jié)約需再次治療患者的時間而不必等待組織病理學結果，亟需進一步的研究。

5 宮腔鏡檢查與微生物診斷CE

微生物病原體是導致CE的主要原因，少數(shù)研究[2，24～27]對CE患者的內膜進行病原體培養(yǎng)，并將其與組織病理學、宮腔鏡檢查進行CE診斷的比較，微生物培養(yǎng)與宮腔鏡檢查的一致性為52%～79%，與組織病理學的一致性為46%～87%，差異顯示為微生物學檢測陰性導致CE診斷不足，由于微生物培養(yǎng)所需時間長、假陽性率高，易被陰道分泌物所污染，目前較一致的觀點認為不能依據(jù)內膜培養(yǎng)結果來診斷CE。與微生物培養(yǎng)陰性的CE患者進行廣譜抗生素治療相比，在發(fā)現(xiàn)特定細菌并進行抗生素靶向治療的情況下，治愈率(組織學和宮腔鏡檢查)顯著提高，并改善妊娠結局[26，27]，提示微生物培養(yǎng)可與其他診斷方法(宮腔鏡檢查或組織病理學)相關聯(lián)獲得病原學依據(jù)，提高抗生素治療的效果，同時對于抗生素治療后仍有宮腔鏡特征的CE患者，可嘗試術中直接取材行微生物培養(yǎng)而不必等待組織病理學結果，需進一步研究探討。

綜上所述，宮腔鏡在診斷CE和評價轉歸有一定的應用價值，宮腔鏡下定點活檢可彌補常規(guī)內膜組織取材的局限性，其與組織病理學診斷的符合率和治療后對生育結局的影響，需進一步的研究。宮腔鏡檢查易受觀察者主觀因素影響，隨著數(shù)字醫(yī)療和人工智能技術的興起，人工智能+大數(shù)據(jù)為宮腔鏡診斷CE提供可行性方案，人工智能輔助系統(tǒng)有望在提高診斷的可重復性和減少觀察者間的差異方面發(fā)揮作用，具有廣闊的應用前景。