基于伏邪溫病理論探討IgA腎病中的黏膜免疫機(jī)制*

陳琪，周靜威，陳振杰，嚴(yán)嘉欣，杜怡然

北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院，北京 100029

免疫球蛋白A(Immunoglobulin A，IgA)腎病是一種臨床病理綜合征，具有多種臨床表現(xiàn)，其特征是反復(fù)發(fā)作的肉眼或鏡下血尿，以及以腎小球系膜中IgA1沉積、系膜細(xì)胞增殖和基質(zhì)擴(kuò)張為特征的病理變化[1]。IgA腎病是全球最常見的原發(fā)性腎小球腎炎，約20%～40%的IgAN患者在確診后10～20年內(nèi)發(fā)展為終末期腎病，是東亞國家腎衰竭的主要原因，占中國原發(fā)性腎小球腎炎病例的一半[2]。IgA腎病雖然是一種腎臟疾病，但是其發(fā)病機(jī)制涉及全身系統(tǒng)。目前最為公認(rèn)的發(fā)病機(jī)制為“四重打擊”學(xué)說[3]，包括遺傳相關(guān)的半乳糖缺乏型IgA1(galactose-deficient IgA1，Gd-IgA1)循環(huán)水平升高(打擊一)；產(chǎn)生針對Gd-IgA1的自身抗體(打擊二)；形成含有致病性Gd-IgA1的免疫復(fù)合物(打擊三)；免疫復(fù)合物在腎小球系膜中沉積，激活系膜細(xì)胞，導(dǎo)致腎小球損傷(打擊四)。最近的一些全基因組遺傳關(guān)聯(lián)研究和實(shí)驗(yàn)研究闡明了導(dǎo)致IgA腎病易感性和誘發(fā)疾病活動的致病過程[4]，突出了黏膜免疫系統(tǒng)在疾病發(fā)病機(jī)制中的作用。然而目前針對IgA腎病黏膜免疫機(jī)制的治療效果還不盡人意，目前針對大部分IgA腎病人群，仍以綜合支持治療為主，針對部分高風(fēng)險(xiǎn)人群使用的免疫抑制治療還存在爭議。激素的使用雖然可減輕蛋白尿，但可引起嚴(yán)重的副作用(尤其是感染)。

千百年來，中醫(yī)藥辨證論治的理論體系使得其在諸多疾病中顯示出優(yōu)勢，尤其是對于近些年來不斷進(jìn)展和認(rèn)識卻又缺乏治療手段的疾病。中醫(yī)對于IgA腎病的認(rèn)識，起始于對其臨床證候的辨病與辨證分析，由于IgA腎病臨床表現(xiàn)復(fù)雜，在中醫(yī)理論中并無單獨(dú)的病名及系統(tǒng)的規(guī)范化診治，亦多無系統(tǒng)的理論闡釋與論述。因此，本論述主要從中醫(yī)伏邪溫病角度出發(fā)，來探討IgA腎病的黏膜免疫機(jī)制，為IgA腎病的中醫(yī)論治提供理論基礎(chǔ)。

1 IgA腎病與黏膜免疫

黏膜免疫的概念在19世紀(jì)60年代第一次被提出，是相對于系統(tǒng)免疫而言，體內(nèi)面積最大、易受病原體入侵、位于體腔表面附近的免疫組織，是機(jī)體執(zhí)行免疫功能的重要部位。黏膜免疫系統(tǒng)具有獨(dú)特的功能特點(diǎn)[5]，如系統(tǒng)免疫主要接觸自身抗原，而黏膜免疫持續(xù)接觸外來無害抗原；系統(tǒng)免疫處于體內(nèi)無菌環(huán)境，而黏膜免疫處于與外界相通的有菌環(huán)境中，并且存在持續(xù)性、生理性炎癥狀態(tài)，為了限制共生菌以及無害抗原的不必要應(yīng)答，形成以免疫負(fù)調(diào)節(jié)為主的微環(huán)境等。IgA是黏膜免疫系統(tǒng)產(chǎn)生的主要抗體，其主要通過T細(xì)胞非依賴性和T細(xì)胞依賴性應(yīng)答產(chǎn)生，分別產(chǎn)生高親和力IgA和低親和力IgA，各自中和微生物毒素病原體入侵以及作用于共生菌。

眾多臨床證據(jù)表明，IgA腎病的發(fā)生發(fā)展與異常的黏膜免疫反應(yīng)有關(guān)，來自腸道或上呼吸道的黏膜免疫感染往往伴隨更嚴(yán)重的蛋白尿和血尿[6-7]，部分患者上呼吸道感染期間出現(xiàn)血尿常常預(yù)示著臨床發(fā)作[8]。目前普遍認(rèn)為，持續(xù)的外源性抗原刺激和黏膜-骨髓軸功能障礙是黏膜免疫參與IgA腎病發(fā)生發(fā)展的主要環(huán)節(jié)[9]。慢性刺激如病原微生物或消化道抗原被抗原呈遞細(xì)胞吸收后激活B細(xì)胞，并以T細(xì)胞依賴性或非依賴性方式分化為分泌IgA的漿細(xì)胞。由于黏膜-骨髓軸的調(diào)節(jié)異常，B/漿細(xì)胞表面歸巢受體的錯誤表達(dá)導(dǎo)致異常糖基化的IgA1(Gd-IgA1)合成增加，并自聚集形成聚合 Gd-IgA1，其中的N-乙酰半乳糖胺(GalNAc)作為異?？乖┞队执碳細(xì)胞分化為漿細(xì)胞并產(chǎn)生抗Gd-IgA1自身抗體?？笹d-IgA1自身抗體結(jié)合Gd-IgA1，和可溶性的IgA Fc受體(sFcαR/sCD89)組合，形成大分子循環(huán)免疫復(fù)合物(Gd-IgA1-IC)，與腎小球系膜細(xì)胞上表達(dá)的IgA受體(CD71)結(jié)合并沉積在系膜上。隨后，系膜細(xì)胞在Gd-IgA1-IC的刺激下釋放多種炎癥因子(細(xì)胞因子、趨化因子、生長因子等)，吸引和募集T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等多種免疫細(xì)胞亞群，激活補(bǔ)體系統(tǒng)的凝集素途徑和替代途徑，共同導(dǎo)致系膜增生、基質(zhì)擴(kuò)張和間質(zhì)纖維化，加重腎小球損傷。

2 伏邪溫病學(xué)說

2.1 伏邪溫病學(xué)說溯源溫病中有新感和伏氣之說。古人以四時非常之氣，刺激機(jī)體，感病即發(fā)者名曰新感；感而不病，病邪潛伏機(jī)體之內(nèi)，遇機(jī)而發(fā)者名曰伏氣?！端貑枴ど鷼馔ㄌ煺摗酚小岸瑐诤?，春必病溫”之說，《素問·金匱真言論》中有“故藏于精者，春不病溫”之說，意為冬不藏精，就會多時受寒，導(dǎo)致過時而發(fā)，春月病溫?！饵S帝內(nèi)經(jīng)太素》言：“凡病傷寒而成溫者，先夏至日者為病溫，后夏至日者為病暑，病者當(dāng)與汗皆出”，進(jìn)一步說明不僅冬令之寒可為伏氣之邪，風(fēng)、暑、濕均能潛伏至異常時節(jié)而發(fā)病。后世醫(yī)家進(jìn)一步對伏邪溫病諸多發(fā)揮，《難經(jīng)·五十八難》言：“傷寒有五：有中風(fēng)，有傷寒，有濕溫，有熱病，有溫病……溫病之脈，行在諸經(jīng)，不知何經(jīng)之動也，各隨其經(jīng)所在而取之。”其中，中風(fēng)、傷寒為即發(fā)之新感，而濕溫、熱病、溫病均為寒氣伏內(nèi)，可兼夾其他邪氣而為病，故六淫之邪均能潛伏致病?！秱摗け婷}法》中言：“師曰：伏氣之病，以意候之。今月之內(nèi)，欲有伏氣，假令舊有伏氣，當(dāng)須脈之。若脈微弱者，當(dāng)喉中痛，似傷，非喉痹也。病人云：實(shí)咽中痛。雖爾，今欲復(fù)下利”，第一次提出伏邪內(nèi)伏少陰之脈象?！秱摗分刑岢觯骸疤柌。l(fā)熱而渴，不惡寒者為溫病”，作為伏氣溫病的提綱，逐漸形成了較為系統(tǒng)的伏氣溫病學(xué)說。

2.2 從伏氣溫病理論探討IgA腎病的黏膜免疫發(fā)病機(jī)制

2.2.1 IgA腎病的遺傳易感性目前已經(jīng)許多證據(jù)支持IgA腎病具有一定的遺傳背景[10]。首先，IgA腎病的患病率存在顯著的地域和種族差異，在東亞地區(qū)中發(fā)病率最高，歐洲次之，非洲少見[11-12]。其次，IgA腎病發(fā)病存在家族聚集性，異常糖基化的IgA1在家族遺傳學(xué)研究中被證明具有50%～70%遺傳率[10]。近年來，全基因組關(guān)聯(lián)分析(Genome wide association study，GWAS)也已經(jīng)成功地鑒定了IgA腎病中具有全基因顯著性的7個獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)，并且與種族差異和疾病流行病學(xué)密切相關(guān)[12]，這些證據(jù)都表明IgA腎病具有一定的遺傳易感性。

從伏氣溫病理論來講，伏邪之所以能存在于人體內(nèi)引起疾病的發(fā)生和發(fā)展，與先天個人體質(zhì)和后天邪正盛衰是分不開的。首先，人體體質(zhì)本有陰陽之異，故邪氣侵襲人體后的陰陽變化各異，如王琦院士提出的九種體質(zhì)，各有不同癥狀表現(xiàn)和不同疾病的易感性，有內(nèi)因陽虛，伏有陰邪；有內(nèi)因陰虛，伏有陽邪等，這些先天體質(zhì)的因素，在一定程度上決定了疾病的發(fā)病和轉(zhuǎn)歸。其次，“正氣存內(nèi)，邪不可干”“邪之所湊，其氣必虛”，諸多醫(yī)家如李東垣、喻嘉言等都一致認(rèn)為，外邪之所以能伏于人體，主要是由于正氣虧虛，而伏邪之所以潛伏體內(nèi)不立即發(fā)病，而受四時氣候變化的引動，是由于外邪的致病力較弱。清代雷豐在《時病論》中言：“倘受微寒微溫之氣，當(dāng)時未發(fā)，必待來春而發(fā)者，便是伏氣之病”，當(dāng)邪勝正微時則發(fā)病，邪微正盛則不病，邪微正微則邪伏。由此說明，如若正氣衰微，邪氣亦微，正邪相等，就既不能克服外邪，也不能應(yīng)期發(fā)病，而是在一定條件下保持整體的平衡，使毒邪潛藏待機(jī)，到了內(nèi)、外環(huán)境有利于致病毒邪的條件時，內(nèi)伏之邪引動，干擾或破壞體內(nèi)正常生理狀態(tài)而發(fā)病。其中，清代劉吉人所著的《伏邪新書》言：“感六淫而不即病，過后方發(fā)者總謂之曰伏邪，已發(fā)者而治不得法，病情隱伏，亦謂之曰伏邪；有初感治不得法，正氣內(nèi)傷，邪氣內(nèi)陷，暫時假愈，后仍復(fù)作者亦謂之伏邪；有已發(fā)治愈，而未能盡除病根，遺邪內(nèi)伏后又復(fù)發(fā)亦謂之伏邪”，又言“夫伏氣有伏燥、有伏寒、有伏風(fēng)、有伏濕、有伏暑、有伏熱”，進(jìn)一步指出了后天伏邪的內(nèi)因以及范圍?？傊鞍l(fā)作并不總是得因于“邪”之侵?jǐn)_，人體自身的先天體質(zhì)和后天正氣都決定了伏邪的發(fā)病與轉(zhuǎn)變。

2.2.2 致病性Gd-IgA1的觸發(fā)圍繞Gd-IgA1的產(chǎn)生，隨后合成針對Gd-IgA1的自身抗體，并結(jié)合形成免疫復(fù)合物在腎小球系膜中積累，是IgA腎病發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。目前認(rèn)為，導(dǎo)致產(chǎn)生致病性的Gd-IgA1主要黏膜部位為鼻黏膜相關(guān)淋巴組織(nasal-associated lymphoid tissue，NALT)和腸黏膜相關(guān)淋巴組織(gut-associated lymphoid tissue，GALT)。已經(jīng)有臨床研究證實(shí)，扁桃體切除術(shù)對IgA腎病患者具有治療效果，并且IgA腎病患者扁桃體切除術(shù)后的扁桃體組織中TLR9表達(dá)水平降低，血清Gd-IgA1水平降低，血尿有所改善[13]，證實(shí)了NALT中的TLR9激活可能是IgA腎病的重要黏膜免疫發(fā)病機(jī)制。同時，有研究發(fā)現(xiàn)，無麩質(zhì)飲食可以減少IgA腎病小鼠模型中系膜IgA1的沉積和血清循環(huán)免疫復(fù)合物Gd-IgA1-IC的形成。使用靶向GALT的新型布地奈德釋放制劑可有效減少IgA腎病患者的蛋白尿[14]，這些證據(jù)證實(shí)GALT也是觸發(fā)Gd-IgA1產(chǎn)生的重要黏膜部位。

在伏氣溫病的理論中，伏邪潛伏所在病位可概括為肌膚、少陰、膜原、三焦[15]。IgA腎病中伏邪潛伏部位主要為少陰、膜原。首先，邪伏少陰的理論基礎(chǔ)來源于《黃帝內(nèi)經(jīng)》中“冬傷于寒，春必病溫”“藏于精者，春不病溫”，后世醫(yī)家多無爭議。柳寶詒在《溫?zé)岱暝础分姓J(rèn)為：“暑穢之邪，從口鼻吸受者，由肺胃而伏于募原，至秋令涼氣外束，則發(fā)為伏暑。冬寒之邪，從皮毛襲入者，由太陽而伏于少陰，至春令溫氣外達(dá)，則為伏溫、暑溫兩病”。然而各家在邪氣外發(fā)的途徑方面見解不同，柳寶詒認(rèn)為，“腎氣先虛，然后邪乃湊之”，伏邪“隨氣而動，流行諸經(jīng)”，故“隨經(jīng)可發(fā)”，同時“腎藏之伏邪已動，色循榮血而見于顴也”，體現(xiàn)出邪伏少陰部位較深，同時發(fā)病亦在營血的特點(diǎn)。其次，膜原之說本自《靈樞經(jīng)》，吳又可又于三焦中論述膜原，認(rèn)為“邪由上受，直趨中道，故病多歸膜原”，外發(fā)則“陽明、太陰同病”“邪傷毛竅經(jīng)絡(luò)之表與臟腑之里，皆隨感隨發(fā)，惟膜原空隙，如夾墻腹里一般，最易藏邪，超時乃發(fā)，名曰伏邪”。《醫(yī)原》言：“膜原為濕熱之邪好發(fā)之地，居乎人身前后之間蓋濕土郁蒸之氣，濕中有熱，熱中有濕，其穢濁黏膩之邪，由地而上，從口鼻傳入，直趨中道，流布三焦，故膜原為藏邪之淵藪，伏邪多發(fā)于此焉?！苯Y(jié)合溫病伏邪理論和IgA腎病變化多端的發(fā)病特點(diǎn)，IgA腎病中伏邪應(yīng)有發(fā)于少陰或膜原之別。

2.2.3 IgA腎病的臨床表現(xiàn)異質(zhì)性IgA腎病的臨床表現(xiàn)和自然病程進(jìn)展具有很大的異質(zhì)性[16]。除了鏡下血尿和腎功能進(jìn)行性下降外，還會伴有不同程度的蛋白尿、高血壓，部分患者出現(xiàn)咽炎或其他感染，伴有肉眼血尿(10%～15%)，少數(shù)患者出現(xiàn)腎病綜合征(即伴有水腫、血脂異常和低蛋白血癥)，極少數(shù)的患者出現(xiàn)快速的腎功能進(jìn)展(近半數(shù)患者在一年內(nèi)發(fā)展為終末期腎病)。IgA腎病的腎臟進(jìn)展病程差異很大，估算腎臟10年存活率為 57%～91%，影響因素可能與病理表現(xiàn)、血壓、蛋白尿、初始腎功能水平、種族差異等多種因素有關(guān)。

IgA腎病的中醫(yī)病證也十分復(fù)雜。根據(jù)其主證可以分為尿血、尿濁和水腫3種病型，其中尿血、尿濁在疾病早期最為常見，水腫一般伴隨著病程的進(jìn)展惡化而出現(xiàn)。究其發(fā)病規(guī)律，尿血者多為一開始就出現(xiàn)口渴，舌紅無苔，脈沉細(xì)數(shù)等里熱陰虧之證，此為病邪內(nèi)伏少陰，郁久化熱的緣故；尿濁者初起寒熱如瘧，胸皖不舒，伴舌紅苔厚膩、口渴等濕熱內(nèi)蘊(yùn)之證，此為濁邪內(nèi)伏膜原，醞釀熏蒸的緣故。伏氣溫病的發(fā)病規(guī)律不同于新感之邪，一般自內(nèi)里達(dá)外表，自陰血達(dá)陽分。IgA腎病中少陰之伏邪從里出表，而少陰之表為太陽，故可見發(fā)熱頭痛等太陽病之癥狀，此時表里俱熱，耗傷陰液，故早期即見口渴、咽痛等熱盛陰傷之證，且很少存在惡寒等傷寒表證之象，故其為少陰伏熱內(nèi)達(dá)表證之溫病。清代唐宗海在《血證論》中論尿血言：“尿乃水分之病，而亦干動血分者……一外因乃太陽陽明傳經(jīng)之熱，結(jié)于下焦……”可見IgA腎病尿血者多為少陰之邪外傳達(dá)表，邪郁化熱之傳變。IgA腎病患者多見上呼吸道前驅(qū)感染病史，邪由上受，直趨中道，故病多歸膜原。清代薛生白在《濕熱病篇》中言：“膜原者，外通肌肉，內(nèi)近胃腑，即三焦之門戶，實(shí)一身之半表半里也?！薄稖夭≌凇费浴皾裥皬哪ぴ搿?，故患者初起即可見寒熱如瘧，胸皖不舒，舌紅苔厚膩、口渴尿濁等濕熱內(nèi)蘊(yùn)之癥狀。《壽世保元》論濁證言：“一論便濁之癥。因脾胃之濕熱下流。滲入膀胱。故使便溺赤白混濁不清也”，可見尿濁者多由濕熱之邪氣盤踞于膜原，下注膀胱，導(dǎo)致膀胱分清泌濁功能失常導(dǎo)致。

然而，伏邪不論病在少陰，還是邪在膜原，均可見其浮越三陽之傳變，體現(xiàn)其由陰入陽的特點(diǎn)。柳寶詒《溫?zé)岱暝础分醒裕骸昂皾摲訇?，得陽氣鼓動而化熱。茍腎氣不至虛餒，則邪不能容而外達(dá)。其最順者，邪不留戀于陰，而徑出于三陽，則見三陽經(jīng)證”。吳又可在《瘟疫論》中言：“今邪在膜原者，正當(dāng)經(jīng)胃交關(guān)之所，故為如折；如浮越于陽明，則有目痛、眉棱骨痛、鼻干；如浮越于少陽，則有脅痛、耳聾、寒熱、嘔而口苦。大概觀之，邪越太陽居多，陽明次之，少陽又其次也”。IgA腎病病情反復(fù)，纏綿難愈，初起即可見其舌絳咽干，或苔厚膩黃濁，治之以清解營陰，從氣分而化后，即可見苔退舌淡，雖可反復(fù)，亦體現(xiàn)出IgA腎病由血分至氣分的特點(diǎn)，不同于衛(wèi)氣營血傳變，更加曲折難愈。

3 討論

IgA腎病作為一種以病理改變而命名的疾病，古代中醫(yī)學(xué)家并沒有系統(tǒng)的認(rèn)識和闡釋?，F(xiàn)代中醫(yī)學(xué)家多從IgA腎病的臨床表現(xiàn)出發(fā)辨證論治，進(jìn)而不斷探索和完善IgA腎病的病因病機(jī)和發(fā)病規(guī)律。IgA腎病的臨床表現(xiàn)多樣，目前尚無統(tǒng)一規(guī)范的中醫(yī)診療。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，人們對IgA腎病生理病理機(jī)制的研究不斷深入，也在逐漸影響現(xiàn)代中醫(yī)對IgA腎病的認(rèn)識。眾多醫(yī)家對IgA腎病的中醫(yī)辨證與臨床指標(biāo)(如病理分型、有無蛋白尿、有無血尿等)進(jìn)行探索分析[17-18]，逐漸形成宏觀“辨證”和微觀“辨病”的整體觀，發(fā)揮“同病異治”的治療原則，從微觀到宏觀、局部到整體進(jìn)行臨床決策。

然而，中醫(yī)對IgA腎病的病因病機(jī)及發(fā)病規(guī)律仍然缺乏系統(tǒng)的理論溯源，因此，本文主要就IgA腎病的黏膜免疫機(jī)制進(jìn)展，從伏邪溫病學(xué)說理論出發(fā)，系統(tǒng)闡述IgA腎病的中醫(yī)發(fā)病特點(diǎn)，以期進(jìn)一步闡釋其臨床演變，豐富其中醫(yī)理論背景。本文對伏邪溫病的認(rèn)識和見解仍有較多不足，一是理論較為松散，尚不能系統(tǒng)覆蓋IgA腎病的多種臨床演變，二是缺乏基于伏邪溫病理論論治IgA腎病的臨床經(jīng)驗(yàn)整理和總結(jié)。因此，在后續(xù)的研究中，IgA腎病的伏邪溫病理論研究仍需更多的分析和探討，也需要進(jìn)一步在伏邪溫病理論指導(dǎo)下開展臨床試驗(yàn)或者動物實(shí)驗(yàn)以加強(qiáng)其證據(jù)等級，從而進(jìn)一步完善IgA腎病的中醫(yī)診療規(guī)范。