聯(lián)合監(jiān)測IL-8、TNF-α及血?dú)庠谛律鷥禾ゼS吸入綜合征中的臨床意義探討

危夷 嚴(yán)爭 黃理森 王健 福建醫(yī)科大學(xué)附屬福州市第一醫(yī)院 （福建 福州 350009）

內(nèi)容提要：目的：探討胎糞吸入綜合征（MAS）新生兒血中白細(xì)胞介素-8（IL-8）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）及血?dú)夥治龅呐R床價(jià)值，為疾病診治提供參考。方法：選取2019年7月～2020年5月在本院治療的MAS新生兒62例為觀察組，包括輕癥34例、重癥28例，同時(shí)選擇非感染新生兒40例為對照組，比較IL-8、TNF-α水平，以及臍動(dòng)脈血?dú)?。結(jié)果：出生1d，MAS組新生兒血清IL-8、TNF-α檢測值高于對照組（P＜0.05），重癥MAS患兒血清IL-8、TNF-α水平明顯高于輕癥患兒（P＜0.05）；經(jīng)治療，IL-8、TNF-α呈逐漸下降趨勢（P＜0.05）。MAS組新生兒臍動(dòng)脈血的動(dòng)脈血二氧化碳分壓（PaCO2）高于對照組，pH、堿剩余（BE）、碳酸氫根（HCO3-）低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論：新生兒胎糞吸入綜合征血清IL-8、TNF-α水平和血?dú)夥治霭l(fā)生明顯改變，聯(lián)合檢測對于病情評估及療效評價(jià)有重要意義。

胎糞吸入綜合征（Meconium Aspiration Syndrome，MAS）又稱胎糞吸入性肺炎，是指因?yàn)槿毖踉趯m內(nèi)或娩出過程中，胎兒誤吸糞染的羊水后，發(fā)生呼吸道道阻塞、肺內(nèi)炎癥及一系列相關(guān)的全身癥狀[1]。足月兒和過期產(chǎn)兒多見，早產(chǎn)兒極少發(fā)生。國內(nèi)報(bào)道，在活產(chǎn)新生兒中發(fā)生胎糞吸入綜合征的約1.2%～1.6%，重癥患兒可并發(fā)呼吸衰竭、肺出血、持續(xù)肺動(dòng)脈高壓、氣胸等，是新生兒死亡的主要疾病之一[2]。因此，評估MAS患兒病情，有助于早期對該病患兒進(jìn)行診斷、早期綜合治療，以期改善患兒生存質(zhì)量、減少后遺癥的發(fā)生。目前血清標(biāo)志物已經(jīng)在新生兒疾病的診斷方面發(fā)揮重要作用，并有助于對新生兒疾病的病情、治療及效果、預(yù)后進(jìn)行評估[3]。有研究表明，MAS與某些炎性因子的水平呈正相關(guān)，如白細(xì)胞介素-8（Interleukin-8，IL-8）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等，可能在MAS的發(fā)生發(fā)展中起到比較重要的作用[4]。本研究對MAS患兒IL-8、TNF-α等炎癥因子及臍動(dòng)脈血?dú)膺M(jìn)行檢測，了解MAS患兒病情變化，可以為臨床診治方面提供參考。

1.資料與方法

1.1 臨床資料

選取2019年7月～2020年5月在福建醫(yī)科大學(xué)附屬福州市第一醫(yī)院新生兒科確診為MAS的62例患兒為觀察組，觀察組中男32例、女30例，平均胎齡（39.2±1.4）周，平均出生體重（3.193±0.315）kg，MAS診斷標(biāo)準(zhǔn)見《實(shí)用新生兒學(xué)（第4版）》。同時(shí)收集咽下綜合征、自然出血癥、低血糖癥等40例非感染新生兒為對照組，其中男20例、女20例，平均胎齡（39.4±1.5）周，平均出生體重（3.155±0.297）kg。MAS組與對照組患兒的基本資料（如胎齡、日齡、性別、出生體重等）無差異（P＞0.05），兩組均排除了嚴(yán)重的心、肝、腎等疾病及遺傳代謝性疾病。本研究采血均經(jīng)過患兒家長知情同意，及醫(yī)院倫理委員會(huì)審查、批準(zhǔn)。

1.2 方法

兩組新生兒均于出生1d留取靜脈血2mL，離心分離血清檢測IL-8、TNF-α，進(jìn)行比較；MAS組于治療7d后復(fù)查，了解治療前后炎癥因子的動(dòng)態(tài)變化。IL-8與TNF-α檢測方法為酶聯(lián)免疫吸附法，檢測的試劑盒來自上海江萊生物科技有限公司。并且采集新生兒臍動(dòng)脈血進(jìn)行檢測，比較兩組血?dú)庵笜?biāo)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

收集數(shù)據(jù)后使用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 23版本進(jìn)行實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的分析和處理，計(jì)量資料以±s表示，采取t檢驗(yàn)，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.結(jié)果

2.1 兩組新生兒不同時(shí)間的血清炎癥因子分析

出生1d，MAS組新生兒血清IL-8、TNF-α水平均高于對照組（P＜0.05）。具體數(shù)據(jù)見表1。

表1.MAS組與對照組血清IL-8、TNF-α水平比較(±s)

表1.MAS組與對照組血清IL-8、TNF-α水平比較(±s)

組別 n IL-8(μg/L) TNF-α(ng/L)MAS組(出生1d) 62 5.17±1.11 19.82±4.72對照組 40 2.54±0.69 10.76±2.98 t 13.47 10.81 P＜0.05 ＜0.05

2.2 MAS組輕癥與重癥患兒治療前后IL-8、TNF-α水平比較

重癥患兒血清IL-8、TNF-α水平明顯高于輕癥患兒（P＜0.05），治療7d后復(fù)查IL-8、TNF-α，呈下降趨勢（P＜0.05），見表2。

表2.輕癥與重癥MAS組治療前后IL-8、TNF-α水平比較(±s)

表2.輕癥與重癥MAS組治療前后IL-8、TNF-α水平比較(±s)

注：與重癥MAS組出生1d比較，aP＜0.05；與同組出生1d比較，bP＜0.05

組別 時(shí)間 IL-8(μg/L) TNF-α(ng/L)輕癥MAS組(n=34)出生1d 5.82±0.86 21.86±4.75出生7d 2.76±0.84b 10.92±4.28b出生1d 4.64±1.01a 18.13±4.04a出生7d 2.41±0.69b 8.90±4.92b重癥MAS組(n=28)

2.3 兩組臍動(dòng)脈血?dú)夥治?/h3>

MAS組PaCO2高于對照組，pH、BE、HCO3-均低于對照組（P＜0.05），見表3。

表3.兩組臍動(dòng)脈血?dú)夥治鼋Y(jié)果比較(±s)

表3.兩組臍動(dòng)脈血?dú)夥治鼋Y(jié)果比較(±s)

-(mmol/L)MAS組(治療前) 62 7.20±0.17 53.95±7.28 -5.22±1.78 18.25±1.98對照組 40 7.37±0.08 39.41±5.22 -2.89±0.81 22.08±3.00 t-6.12 10.94 -8.32 -7.81 P＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05組別 n pH PCO2(mmHg) BE(mmol/L) HCO3

3.討論

MAS是新生兒常見疾病，近幾年來，隨著圍生期醫(yī)學(xué)的發(fā)展，發(fā)病率同前相比明顯下降，但重癥患兒仍有較高的致畸率及病死率。MAS患兒吸入胎糞后，肺內(nèi)小氣道可發(fā)生機(jī)械性阻塞，可出現(xiàn)肺不張或氣漏；胎糞中含有的膽紅素成分易誘發(fā)肺部引起化學(xué)性炎癥反應(yīng)，從而損傷肺組織，胎糞是細(xì)菌（尤其是革蘭陰性菌）繁殖生長的良好培養(yǎng)基，所以存在肺部炎癥的同時(shí)容易繼發(fā)細(xì)菌感染，從而導(dǎo)致大量炎性因子和細(xì)胞因子的釋放；另一方面，肺泡表面活性物質(zhì)覆蓋于肺泡內(nèi)表面，主要作用為防止肺泡萎陷、維持肺順應(yīng)性等，但胎糞對肺泡磷脂和蛋白合成具有明顯的抑制作用，影響肺泡表面活性物質(zhì)功能，繼而引發(fā)呼吸窘迫綜合征、持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓、呼吸衰竭等并發(fā)癥，加重低氧血癥和酸中毒，同時(shí)伴有其他系統(tǒng)器官受損[5]。胎糞對肺泡磷脂和蛋白合成具有明顯的抑制作用，影響肺泡表面活性物質(zhì)功能[5]。輕癥患兒可出現(xiàn)呻吟、氣促、發(fā)紺等癥狀，但病程不長，1～2周可治愈；重癥患兒呼吸困難可超過48h，需要呼吸機(jī)才能維持正常血?dú)?，且常發(fā)生持續(xù)肺動(dòng)脈高壓、氣漏、肺出血等并發(fā)癥，臨床治療困難、病死率較高，影響患兒的預(yù)后。胎糞的吸入嚴(yán)重的影響新生兒的身體健康和生存質(zhì)量，隨著臨床醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步，但該病的發(fā)病率仍較高，尤其重癥患兒預(yù)后相對較差、病死率較高。所以，臨床上需采取積極的綜合措施防止MAS的發(fā)生，對該病的病因及危險(xiǎn)因素、發(fā)病機(jī)制進(jìn)行深入研究，降低其發(fā)病率，對MAS相關(guān)生物學(xué)機(jī)制的研究，可以為該病綜合性臨床診治、預(yù)后評估提供一定的參考。目前細(xì)胞因子等血清標(biāo)志物已經(jīng)廣泛地應(yīng)用于在新生兒肺部疾病的診斷、病情評估等方面，以IL-8、TNF-α等為代表的小分子趨化因子，在妊娠和分娩過程中，這些因子可由肺內(nèi)多種細(xì)胞如中性粒細(xì)胞、單核-巨噬細(xì)胞、肺泡上皮細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞及成纖維細(xì)胞等合成，這些促炎因子具有廣泛的生物學(xué)活性，參與新生兒肺部等各臟器炎癥性疾病，并具有保護(hù)和損傷的雙重作用。

MAS患兒存在著炎癥反應(yīng)及氧合功能障礙[6]。因此，本文探討MAS患兒血清中IL-8、TNF-α等炎癥因子水平變化的特點(diǎn)及血?dú)猓梢詾镸AS治療或者療效及預(yù)后評估提供一定參考。IL-8被稱為中性粒細(xì)胞（PMN）活化及趨化劑（NAP1），是趨化因子家族的一種細(xì)胞因子，其基因主要定位于人體的第四號染色體上，主要由肺巨噬細(xì)胞產(chǎn)生[7]。IL-8是炎性病變的重要介質(zhì)，當(dāng)新生兒受到感染、炎癥刺激時(shí)，患兒體內(nèi)的血清IL-8水平往往異常升高，所以臨床上IL-8等血清標(biāo)志物?？稍u估是否存在感染及炎癥反應(yīng)。IL-8主要的生物學(xué)活性主要是對中性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞等白細(xì)胞具有趨化作用，尤其對于中性粒細(xì)胞具有明顯的趨化、激活作用，并釋放溶酶體酶、蛋白水解酶、產(chǎn)生氧自由基等，中性粒細(xì)胞浸潤是肺部損傷的重要始動(dòng)因素[8]。在肺部的炎性反應(yīng)過程中，IL-8的初步釋放可以激活中性粒細(xì)胞，產(chǎn)生抵抗病原體作用，有研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)急性肺損傷患兒血清IL-8水平進(jìn)一步增高時(shí)，加重了肺泡毛細(xì)血管膜的損傷[9]。腫瘤壞死因子是一種內(nèi)源性的細(xì)胞因子，屬于多肽類的激素，其中TNF-α是單核-巨噬細(xì)胞在內(nèi)毒素、IL-1、炎癥介質(zhì)等作用下自分泌的一種多肽，是具有重要生物學(xué)活性的細(xì)胞因子，起初認(rèn)為TNF-α具有抗腫瘤的活性，但后來的許多研究證明，TNF-α在各種炎癥性疾病中具有調(diào)節(jié)中性粒細(xì)胞作用，參與多種疾病的病理生理過程，在MAS的病程中也起著重要的作用[10,11]。

IL-8是趨化因子家族的一種細(xì)胞因子，主要由肺巨噬細(xì)胞產(chǎn)生[7]。它是炎性病變的重要介質(zhì)，對于中性粒細(xì)胞具有明顯的趨化、激活作用，并釋放溶酶體酶、蛋白水解酶、產(chǎn)生氧自由基等，中性粒細(xì)胞浸潤是肺部損傷的重要始動(dòng)因素[8]。有研究發(fā)現(xiàn)，急性肺損傷患兒血清IL-8水平增高，加重了肺泡毛細(xì)血管膜的損傷[9]。TNF-α是單核-巨噬細(xì)胞在內(nèi)毒素、IL-1、炎癥介質(zhì)等作用下自分泌的一種多肽，參與多種疾病的病理生理過程，在MAS的病程中也起著重要的作用[10,11]。TNF-α末端具有羧基結(jié)構(gòu)，可與IL-8上的糖蛋白成分相結(jié)合，從而增強(qiáng)炎癥性細(xì)胞因子的致病效果，從而加重?fù)p害肺組織[12]；IL-8和TNF-α可損傷肺泡上皮細(xì)胞，肺泡表面活性物質(zhì)（PS）的合成減少，肺泡表面張力增加、順應(yīng)性降低，肺泡萎縮，并可在肺內(nèi)形成透明膜，繼而引起新生兒呼吸窘迫綜合征、新生兒持續(xù)肺動(dòng)脈高壓、呼吸衰竭等并發(fā)癥，并加重低氧血癥和酸中毒；另外，TNF-α可促進(jìn)巨噬細(xì)胞在肺泡上皮的浸潤，促進(jìn)疾病進(jìn)展[13]。

胎糞吸入后既可引起不均勻氣道阻塞，又可引起化學(xué)性炎癥。前者由于胎糞顆粒阻塞細(xì)小支氣管，如為完全性阻塞造成肺不張，部分性阻塞呈活瓣樣可引起肺氣腫。后者是由于胎糞吸入后12～24h，由于胎糞中膽鹽等成分刺激作用，局部肺組織發(fā)生炎癥反應(yīng)，此外胎糞有利于細(xì)菌生長發(fā)生繼發(fā)細(xì)菌性炎癥，導(dǎo)致毛細(xì)血管處炎性滲出，炎癥細(xì)胞產(chǎn)生大量的介質(zhì)，引起更廣泛的肺損傷[14]。肺不張、肺氣腫、肺組織炎癥等因素，使得缺氧和酸中毒進(jìn)一步加重。本研究顯示，MAS患兒臍動(dòng)脈血的PaCO2較高，pH、BE和HCO3-低于對照組，表明MAS組患兒存在明顯的缺氧及高碳酸血癥。主要考慮：①M(fèi)AS患兒血中乳酸等代謝產(chǎn)物的蓄積，導(dǎo)致pH的下降；②缺氧條件下，無氧糖酵解引起pH的降低；③肺損傷時(shí)肺部通氣及換氣功能的下降，導(dǎo)致二氧化碳水平升高及高碳酸血癥。

綜上所述，MAS組患兒血清IL-8、TNF-α明顯高于對照組，且重癥MAS患兒IL-8、TNF-α高于輕癥患兒，故可反映胎糞吸入后肺部炎癥反應(yīng)或損傷的程度，通過檢測血IL-8、TNF-α可能為早期診斷胎糞吸入綜合征提供參考；經(jīng)治療隨著炎癥的好轉(zhuǎn)，在疾病的恢復(fù)期，IL-8、TNF-α水平也顯著下降。臍動(dòng)脈血?dú)夥治隹闪私釳AS患兒氧合及酸堿平衡情況。因此，通過監(jiān)測炎癥因子的動(dòng)態(tài)變化及血?dú)?，有助于采取綜合治療措施，提高患兒的存活率與預(yù)后質(zhì)量。