淺析醫(yī)療器械的驗證和確認

馬鳳蓮 李沛 吳植強 馬俊 于文欣 謝思敏 廣西壯族自治區(qū)醫(yī)療器械檢測中心 （廣西 南寧 530031）

內(nèi)容提要：對醫(yī)療器械“驗證”和“確認”這兩個概念進行闡述，找出它們之間的關(guān)聯(lián)與不同，產(chǎn)生混淆的原因以及帶來的風險，給出醫(yī)療器械驗證和確認的正確定義及應(yīng)用。

醫(yī)療器械的驗證與確認是兩個不同的概念，但在實際醫(yī)療器械檢驗和監(jiān)管工作中發(fā)現(xiàn)，不單是生產(chǎn)企業(yè)，甚至監(jiān)管人員都存在驗證和確認概念不清的問題[1]。由于概念不清，造成實施錯誤，甚至會帶來產(chǎn)品在生產(chǎn)過程中出現(xiàn)安全性和有效性問題的風險。本文對醫(yī)療器械驗證和確認的概念進行闡述，分析二者的關(guān)聯(lián)與差異，探討二者產(chǎn)生混淆的原因及帶來的風險，并給出醫(yī)療器械驗證和確認的正確定義及應(yīng)用。

1.對驗證和確認的概念混淆不清

驗證（Verification）：以某樣?xùn)|西為對象，進行驗證檢查，判斷該樣本是否符合前期擬定的標準值，如：測試軟件，即將軟件視為待檢查的樣本，而軟件前期擬定好的規(guī)格說明就是檢查的標準，此時規(guī)格說明涉及到了功能、性能要求等多個方面。

確認（Validation）：檢查軟件在最終環(huán)境上的運行效果，判斷效果是否符合預(yù)期目標。通常情況下，要求針對最終環(huán)境，進行測試樣本軟件的調(diào)試、驗收測試等，確保軟件最終符合用戶使用要求。

實際上，很多時候?qū)︱炞C和確認的概念不清，經(jīng)常混淆。如，對一個體外診斷試劑（IVD）生產(chǎn)企業(yè)進行注冊核查，檢查員問工藝用水制水過程是否確認過，企業(yè)回答都確認過了，然后提供一份自檢報告，確認的過程用驗證替代，質(zhì)量保證的水平大為降低。

按照《醫(yī)療器械生產(chǎn)管理規(guī)范》[2]的第三十五條、第三十六條規(guī)定，工藝用水（工藝用水，包括純化水、注射用水等）制水是一個過程，過程的結(jié)果是讓水達到預(yù)期的要求[3]。工藝用水是否能夠達到要求，可以用檢驗的方法來驗證（相關(guān)標準和藥典有具體的規(guī)定），然而針對生產(chǎn)而言，想要大面積全覆蓋地采用檢驗的方法的可行性是不夠的，由于某些技術(shù)完成周期較長，檢驗需要很長的時間（例如進行微生物檢驗，周期為7d，進行金屬元素含量的檢驗，周期也多達幾天等），而所制作的水必須即刻使用，因此以上工藝用水流程就顯得尤為特殊。為確保所制作的水達到無菌無害標準，必須對制水涉及到的設(shè)備、工藝過程等細節(jié)進行系統(tǒng)確認。

確認這一特殊過程要求借助于客觀證據(jù)來證實制水過程的科學性，即證實制水設(shè)備能夠在一定時間內(nèi)，保證制出品質(zhì)合格的工藝用水。而確認過程針對的對象包括了：設(shè)備的安裝鑒定（IQ）、制水系統(tǒng)的運行鑒定（OQ）以及制水結(jié)果的性能鑒定（PQ）。將此處的Q（Qualification）解釋為“資格”，也不乏有部分成果將其解釋為“鑒定”（GB/T 19971-2015），在此次研究中，將其理解為“驗證”，以達到解釋意義的準確性表述?！癙Q”即可以借助于檢驗的方法來進行工藝用水相關(guān)標準的驗證。經(jīng)過以上確認步驟，就可以判斷該系統(tǒng)在制水工藝和流程上是符合相關(guān)要求的，而且制水結(jié)果是科學有效的，經(jīng)過確認后的工藝用水只要求接受日常監(jiān)控，不強制要求接受再檢驗，加大了生產(chǎn)投放的便利性。

又如對無菌醫(yī)療器械的“無菌”疑惑，潔凈廠房的潔凈度是否達到十萬級（醫(yī)療器械相關(guān)行業(yè)標準對潔凈度，包括溫度、相對濕度、風速、換氣次數(shù)、靜壓差、塵埃粒子、浮游菌和沉降菌等項目有具體的規(guī)定），是支持驗證的，即通過測試的方法可以完成潔凈度的驗證[4]。然而想要檢測潔凈度十萬級的環(huán)境是不是完全符合生產(chǎn)需要相關(guān)標準，檢測持續(xù)運行后是否能維持規(guī)定的潔凈度級別，檢測停機后再開機是否能達到原來的潔凈度級別，是要通過確認的。

在產(chǎn)品設(shè)計完成后，針對其各項技術(shù)指標（輸出），需要進行驗證的設(shè)計，以查看指標能否符合（標準的、輸入的）要求，就是要用數(shù)據(jù)證明是不是在正確地制造產(chǎn)品（強調(diào)過程的正確性）。一般情況下，借助于檢驗來進行驗證，常見的以檢驗作為驗證的應(yīng)用有：超聲診斷儀的“分辨率”、輸液針的“穿刺力”等指標，這些指標是有規(guī)定要求的，規(guī)定要求來源于相關(guān)標準（或設(shè)計的輸入），如心電監(jiān)護儀要符合YY1079、GB 9706、GB 9706.25等的要求。

但“頻率響應(yīng)”能否滿足臨床監(jiān)護的需要，“分辨率”能否滿足臨床診斷的需要，“穿刺力”能否滿足臨床使用的需要，是需要通過設(shè)計的確認來證實的，就是要用數(shù)據(jù)證明是不是制造了正確的產(chǎn)品（強調(diào)結(jié)果的正確性）。

2.混淆的原因和風險

2.1 現(xiàn)狀和風險

驗證和確認混淆的問題是比較常見的，如只檢驗了某次過程的結(jié)果（如某天工藝用水），卻說是對制水過程（特殊過程）進行了確認。

飛行檢查發(fā)現(xiàn)與驗證和確認有關(guān)的問題：在開展設(shè)計更改過程中，沒有進行相關(guān)的更改評審、驗證和確認；對于企業(yè)而言，也沒有驗證配制所用器具的清洗、干燥等步驟（IVD）；也沒有驗證生產(chǎn)用使用到的清洗劑效果，也沒有驗證清洗劑的殘留（IVD）；生產(chǎn)用計算機軟件未進行驗證和確認，檢驗用計算機軟件未進行確認；不存在和受控所在的特別環(huán)節(jié)相關(guān)的控制處理而訂立作業(yè)指導(dǎo)書，也未能夠針對這些部分的核心參數(shù)實現(xiàn)驗證分析。

由于概念的混淆不清，目前有些應(yīng)該確認的過程用驗證所替代，甚至在工藝流程中根本就沒有體現(xiàn)有關(guān)鍵工序和特殊過程，質(zhì)量保證的水平大為降低[5]。

2.2 混淆原因

驗證和確認不能被籠統(tǒng)的歸為一類，二者存在較大區(qū)別，在早期醫(yī)藥行業(yè)藥品GMP管理經(jīng)驗中，引入了大量的國外成果，但在引進過程中，并沒有開展專有詞匯的仔細推敲，錯誤的將validation解釋為“驗證”，例如用“無菌制藥工藝的驗證”來詮釋Validation of Aseptic Pharmaceutical Processes的定義。這樣長期以來對這二個不同的定義混淆在一起，加上醫(yī)療器械的監(jiān)管人員和生產(chǎn)人員很多來源于制藥行業(yè)，自然會引用藥品管理的定義和要求，當然也有YY/T 0287翻譯得非常干澀的因素[6]。

本來Validation和Verification翻譯成什么文字并不是最重要的，關(guān)鍵是定義好這些術(shù)語。但醫(yī)療器械行業(yè)走的是ISO（或者說國標）管理的線路，這就需要這些術(shù)語與國標接軌。ISO9000中將以上二個術(shù)語進行了區(qū)分定義，通過GB/T 19000-2016，可以探知驗證和確認的區(qū)別，YY/T 0287-2017也規(guī)定了GB/T 19000-2016所用術(shù)語適用[7]。YY/T 0287特別提到了“后續(xù)檢測、測量不對前期生產(chǎn)和服務(wù)進行關(guān)于輸出的驗證，導(dǎo)致產(chǎn)品在后續(xù)的使用與交付過程中出現(xiàn)問題，組織應(yīng)該開展相關(guān)問題的過程確認，而不應(yīng)忽視確認操作”，“實施確認后，應(yīng)該保證被確認的過程具備作用穩(wěn)定性，可以實現(xiàn)前期策劃的結(jié)果”，以上觀點詳細明確的表述了這兩個術(shù)語的概念和意義[8]。

3.涉及驗證和確認的主要法規(guī)及標準

3.1 《醫(yī)療器械 質(zhì)量管理體系 用于法規(guī)的要求》（YY/T 0287-2017）

3.1.1 標準的關(guān)系及作用

標準的關(guān)系見圖1。

圖1.標準的關(guān)系

體系的建立、實施、維持和改進依賴于YY/T 0287的支持。

3.1.2 YY/T 0287-2017涉及的內(nèi)容

標準中的3術(shù)語和定義（GB/T 19000-2016界定的術(shù)語和定義適用于本文件），7.3.6設(shè)計和開發(fā)驗證，7.3.7設(shè)計和開發(fā)確認，7.5.7滅菌過程和無菌屏障系統(tǒng)確認的專用要求等條款對驗證和確認進行詳細描述。

3.2 《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》及其附錄

3.2.1 驗證涉及的條款

規(guī)范的第十三條、第二十九條、第三十二條、第三十四條、第三十七條、第四十七條、第四十九條、第五十七條、第六十五、第六十五條、第七十三條、第八十二條等對驗證進行定義和規(guī)定。

3.2.2 確認涉及的條款

規(guī)范的第二十九條、第三十五條、第三十六條、第三十七條、第三十五條、第三十六條、第四十九條、第五十七條、第八十二條等對確認進行定義和規(guī)定。

3.3 其他法規(guī)

醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)供應(yīng)商審核指南（通告2015年第1號附件）[9]，醫(yī)療器械工藝用水質(zhì)量管理指南（通告2016年第14號附件），醫(yī)療器械冷鏈（運輸、貯存）管理指南（通告2016年第154號附件）[10]，醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量控制與成品放行指南（通告2016年第173號附件）[11]等都對驗證和確認進行定義和說明。

初中歷史涵蓋很廣，比小學歷史內(nèi)容豐富，要求學生記憶更多。教師大多采用一成不變的授課流程，課堂上列出時間、地點、人物、起因、經(jīng)過、結(jié)果、啟示。學生在歷史學習中，只要了解了這幾點，就相當于完成了課堂教學。這種一成不變的流程缺少新意，學生只要事先預(yù)習了課本，在課堂上重點聽教師講的這幾方面，就可以順利考試了，導(dǎo)致學生對教師講的其他內(nèi)容并不重視。這種一成不變的流程缺少新穎的環(huán)節(jié)，無法激起學生學習歷史的興趣。同時，面對要背誦的枯燥的歷史內(nèi)容，學生會產(chǎn)生抵觸情緒。

3.4 其他標準

《標示“無菌”醫(yī)療器械的要求 第一部分 最終滅菌醫(yī)療器械的要求》（YY/T 0615.1-2007）、《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌環(huán)氧乙烷 第1部分：醫(yī)療器械滅菌過程的開發(fā)、確認和常規(guī)控制的要求》（GB 18279.1-2015）、《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌 濕熱 第1部分：醫(yī)療器械滅菌過程的開發(fā)、確認和常規(guī)控制要求》（GB 18278.1-2015）、《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌輻射第1部分醫(yī)療器械滅菌過程的開發(fā)、確認和常規(guī)控制要求》（GB 18280.1-2015）等對驗證和確認進行規(guī)定。

4.醫(yī)療器械驗證和確認的定義及應(yīng)用

驗證和確認在不同的領(lǐng)域，有不同的解釋和定義。中國的藥品管理體系有它自己的特色，包括《中國藥典》等文件，不能以藥品生產(chǎn)是如何管理的來推斷醫(yī)療器械生產(chǎn)也應(yīng)該如何管理。即使是同一領(lǐng)域，并不是每一個顯示“確認”的詞語都有特殊的含義（GB/T 1900、YY/T 0287或醫(yī)療器械生產(chǎn)管理規(guī)范術(shù)語所說的確認的含義）。在醫(yī)療器械領(lǐng)域，特別是在醫(yī)療器械生產(chǎn)管理規(guī)范及其附錄中，應(yīng)更多關(guān)注：生產(chǎn)的特殊過程的確認；其他雖然不是生產(chǎn)過程，但不易或不能經(jīng)濟地給出其輸出是否滿足要求的過程的確認[12]。

《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（總局公告2014年第64號）第十三章附則第八十二條 關(guān)于驗證、確認、關(guān)鍵工序、特殊過程的含義做了以下解釋：

驗證：通過提供客觀證據(jù)，來認定相關(guān)規(guī)定要求是否得到滿足[13]。

確認：通過提供客觀證據(jù)，來認定特定的預(yù)期用途是否被滿足，或認定相關(guān)應(yīng)用要求是否得到滿足。

關(guān)鍵工序：若某一工序極大程度地影響著產(chǎn)品質(zhì)量，發(fā)揮產(chǎn)品質(zhì)量優(yōu)劣的關(guān)鍵性作用，則稱此工序為關(guān)鍵工序。

特殊過程：若某一過程中，借助于驗證、試驗均難以準確測定產(chǎn)品質(zhì)量，則將此過程稱為特殊過程。

《質(zhì)量管理體系 基礎(chǔ)和術(shù)語》（GB/T 1900-2016/ISO 9000:2015）的定義和術(shù)語（適用于YY/T 0287-2017）：

注1：借助于檢驗（3.11.7）結(jié)果或其他形式（3.11.1）來驗證所需要的客觀證據(jù)。驗證的方法可以是變換、計算、文件（3.8.5）評審等。

注2：將與驗證相關(guān)的一系列活動稱之為鑒定過程（3.4.1）。

注3：“已驗證”通常用于狀態(tài)的聲明。

3.8.13 確認validation通過提供客觀證據(jù)（3.8.3）對特定的預(yù)期用途或應(yīng)用要求（3.6.4）已得到滿足的認定。

注1：可以通過（3.11.8）結(jié)果或其他形式（3.11.1）來確認所需要的客觀證據(jù)，確認的方法可以是變換、計算、文件（3.8.5）評審等。

注2：“已確認”通過用于狀態(tài)的聲明。

注3：確認中涉及到的條件可以是客觀存在的，也可以是模擬得到的。

3.11.7 檢驗inspection對符合（3.6.11）規(guī)定要求（3.6.4）的確定（3.11.1）。

注1：如果某一檢驗結(jié)果顯示合格，則可將此結(jié)果用于驗證（3.5.12）。

注2：通過檢驗結(jié)果，可以探知產(chǎn)品合格、不合格（3.6.9）程度。

5.小結(jié)

驗證要保證“做得正確”，而確認則要保證“做的東西正確”。驗證注重“過程”的正確性，確認注重“結(jié)果”的正確性。

醫(yī)療器械紛繁復(fù)雜，其生產(chǎn)中的特殊過程也完全不同，確認報告的內(nèi)容也相差甚遠，具體的細節(jié)需要不同領(lǐng)域的專家來進行探討。