阿爾茨海默病患者血清炎癥因子的變化及臨床意義

喻長法 葉麗君 傅攀

[摘要] 目的 探討白細胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-1β（IL-1β）在阿爾茨海默?。ˋD）患者血清中的表達及意義，為AD的診斷和病情監(jiān)測提供依據(jù)。 方法 選取2018年1月至2019年12月在臺州市第一人民醫(yī)院住院的95例AD患者為研究對象，另選取同期該院40名健康體檢者為對照組。采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測IL-6、TNF-α和IL-1β的濃度。采用SPSS 22.0統(tǒng)計學軟件進行分析，多組間比較采用F檢驗。IL-6、TNF-α和IL-1β對AD的診斷效能采用受試者工作特征（ROC）曲線進行評價。 結果 AD組患者IL-6（117.99±23.67）ng/L、TNF-α（96.70±24.35）ng/L和IL-1β（91.08±14.66）ng/L表達水平均顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.001）。IL-6、TNF-α和IL-1β表達水平在重度組顯著高于中度組，中度組顯著高于輕度組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.001）。IL-6、TNF-α和IL-1β診斷AD的曲線下面積（AUC）分別為0.904、0.808和0.868，均具有較高的診斷價值。 結論 IL-6、TNF-α和IL-1β在AD患者中表達升高，對AD的診斷和病情監(jiān)測具有一定的價值。

[關鍵詞] 阿爾茨海默病;白細胞介素-6;腫瘤壞死因子-α;白細胞介素-1β

[中圖分類號] R749.1? ? ? ? ? [文獻標識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2022）01-0141-03

Changes and clinical significance of serum inflammatory factors in patients with Alzheimer′s disease

YU Changfa1? ?YE Lijun1? ?FU Pan2

1.Department of Clinical Laboratory， Taizhou First People′s Hospital in Zhejiang Province， Taizhou? ?318020， China; 2.Department of Neurology， Taizhou First People′s Hospital in Zhejiang Province， Taizhou? ?318020， China

[Abstract] Objective To explore the expression and significance of interleukin-6 （IL-6）， tumor necrosis factor-α （TNF-α） and interleukin-1β （IL-1β） in the serum of patients with Alzheimer′s disease （AD）， and to provide evidence for the diagnosis and monitoring of AD. Methods Patients with AD hospitalized in Taizhou First People′s Hospital from January 2018 to December 2019 were selected as the research objects（n=95）， and healthy people undergoing physical examination in the same period were selected as the control group（n=40）. Enzyme-linked immunosorbent assay （ELISA） was used to detect the concentrations of IL-6， TNF-α and IL-1β. SPSS 22.0 software was used for statistical analysis， and F test was used for comparison among multiple groups. The diagnostic efficacy of IL-6， TNF-α and IL-1β in AD was evaluated by receiver operating characteristics （ROC） curve. Results The expression levels of IL-6 （117.99±23.67）ng/L， TNF-α （96.70±24.35） ng/L and IL-1β （91.08±14.66） ng/L in the AD group were significantly higher than those in the control group， with statistically significant differences（P<0.001）. The expression levels of IL-6， TNF-α and IL-1β in the severe group were significantly higher than those in the moderate group， and those in the moderate group were significantly higher than those in the mild group， with statistically significant differences（P<0.001）. The area under the curve （AUC） of IL-6， TNF-α and IL-1β in the diagnosis of AD were 0.904， 0.808 and 0.868， respectively， which have higher diagnostic values. Conclusion The expression levels of IL-6， TNF-α and IL-1β increased in patients with AD， which has a certain value for the diagnosis and disease monitoring of AD.

[Key words] Alzheimer′s disease; Interleukin-6; Tumor necrosis factor-α; Interleukin -1β

阿爾茨海默?。╝lzheimer′s disease，AD）是一種慢性神經(jīng)退行性疾病，具有進行性記憶喪失和認知功能的下降[1]。在全球范圍內，在65歲之后，AD的發(fā)病率每5年翻一番，到2050年，AD患者預計將達到1.15億[2]。AD的發(fā)病機制較為復雜，包括生活習慣、環(huán)境因素和遺傳因素。其病理特征為β-淀粉樣蛋白異常沉積、tau蛋白高度磷酸化形成的神經(jīng)纖維纏結和大腦神經(jīng)元丟失[3-4]。隨著研究地深入，發(fā)現(xiàn)AD的發(fā)病機制通常伴隨著神經(jīng)炎癥反應，細胞因子發(fā)揮了重要作用[5-7]。本研究旨在探討白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）在阿爾茨海默?。ˋD）患者血清中的表達及意義，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月至2019年12月在臺州市第一人民醫(yī)院就診的95例AD患者為AD組，其中男49例，女46例，年齡60～91歲，平均（72.5±14.0）歲;選取同期來院健康體檢者40例為對照組，其中男21例，女19例，年齡60～89歲，平均（72.0±13.5）歲。所有研究對象均經(jīng)家屬知情同意，經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理學委員會批準。

1.2 方法

所有研究對象均于清晨空腹采集靜脈血3 ml，離心10 min取上清液-20℃冰箱保存?zhèn)錂z。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）檢測白細胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和白細胞介素-1β（IL-1β）表達水平。

1.3 觀察指標

比較兩組患者血清IL-6、TNF-α和IL-1β的水平變化及不同程度AD患者水平變化。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計學軟件進行分析，計量資料以（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗，多組間比較采用F檢驗，進一步兩兩比較用LSD檢驗。采用受試者工作特征（ROC）曲線檢驗各指標對AD的診斷價值，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般臨床資料比較

兩組在年齡、性別和受教育程度等方面比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;而兩組MMSE評分比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.001）。見表1。

2.2 IL-6、TNF-α和IL-1β在兩組中的表達水平比較

AD組患者IL-6、TNF-α和IL-1β的表達水平顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.001）。見表2。

2.3 不同程度AD患者IL-6、TNF-α和IL-1β表達比較

重度組IL-6、TNF-α和IL-1β表達水平顯著高于中度組，中度組顯著高于輕度組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.001）。見表3。

2.4 IL-6、TNF-α和IL-1β對AD的診斷價值

IL-6對AD的診斷AUC為0.904，TNF-α對AD的診斷AUC為0.808，IL-1β對AD的診斷AUC為0.868，均具有較高的診斷價值。見封三圖9。

3 討論

IL-6是機體單核細胞、T細胞、B細胞、血管內皮細胞等多種細胞反應而生成的細胞因子，具有多種生物活性功能，包括促進T細胞、B細胞和成纖維細胞的增殖，誘導急性期蛋白的合成，參與機體炎癥反應等[8]。IL-6不僅可以通過加劇下游信號通路炎癥因子的表達，促進氧化應激反應對腦組織的損害，導致神經(jīng)元細胞的凋亡或者萎縮，還可促進β-淀粉樣蛋白的沉淀，影響到神經(jīng)元軸突或者樹突膜的完整性[9-11]。

IL-lβ在單核細胞、巨噬細胞和中性粒細胞等多種細胞中表達，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，它可由星形膠質細胞、小膠質細胞和神經(jīng)元釋放，通過與特異性細胞膜受體結合來激活細胞活性。在神經(jīng)膠質細胞中，IL-lβ激活NF-kB信號轉導，上調細胞因子，溶酶體損傷等共同參與神經(jīng)元的病變中，與AD發(fā)病的其他機制共同作用而引發(fā)多種病變，進而導致炎性損傷和神經(jīng)元凋亡[12]。Aβ的異常沉積激活膠質細胞，尤其促進小膠質細胞活化，活化后釋放炎性細胞因子和其他毒性物質，從而對神經(jīng)元產(chǎn)生神經(jīng)毒性作用[13-14]。當腦內的IL-lβ升高時，可刺激膠質細胞APP的表達并促進APP產(chǎn)生，同時APP的合成過程可能促進APP在老年斑塊中聚集[15]。IL-1β水平的上升，促進炎癥反應及局部氧化應激障礙，導致神經(jīng)元間質成分中的β-扭曲蛋白的沉積增多，神經(jīng)元纖維的凋亡事件增加，還可促進NK細胞或者膠質細胞的吞噬作用，加劇AD患者功能性神經(jīng)元的衰退[16]。AD患者血清中IL-lβ含量水平越高，預示著腦內的炎癥反應越強烈，認知損害越嚴重。IL-lβ是慢性炎癥反應中重要的始動因子，進一步促進其他炎癥介質的合成和釋放，IL-lβ促炎性細胞因子過量表達，可加重腦組織損傷[17]。

TNF-α是一個分子量為17 kD的縮氨酸，TNF-α為小膠質細胞分泌產(chǎn)生的炎性細胞因子，同時加速Aβ及微管相關蛋白的病理形成過程，因而成為一種AD炎癥反應機制的關鍵炎性因子[18]。TNF-α是一個多效性因子，可調控正常和病理狀態(tài)下腦內多種生理機能。隨著神經(jīng)免疫學的研究不斷深入，免疫因子引起的慢性炎癥反應在AD的發(fā)病過程中的重要作用已受到重視，TNF-α在免疫應答的早期階段啟動炎癥反應，誘導補體、氧自由基、一氧化氮、Aβ等大量合成，作用于膠質細胞和神經(jīng)元，影響神經(jīng)的生長和可塑性[19]。有研究報道[20-22]，TNF-α水平升高對人皮質神經(jīng)元和類神經(jīng)細胞具有毒性作用，過度表達TNF-α可發(fā)生嚴重的炎癥、腦病和神經(jīng)退行性病變，死亡率很高，毒性作用表現(xiàn)為TNF-α通過受體引起神經(jīng)元凋亡。

本研究表明，AD組患者IL-6、TNF-α和IL-1β表達水平顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。IL-6、TNF-α和IL-1β表達水平在重度組顯著高于中度組，中度組顯著高于輕度組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。IL-6、TNF-α和IL-1β診斷AD的曲線下面積（AUC）分別為0.904、0.808和0.868，均具有較高的診斷價值。

綜上所述，IL-6、TNF-α和IL-1β在AD患者中表達升高，對AD的診斷和病情監(jiān)測具有一定的實用價值。

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（收稿日期：2021-01-11）