中藥聯(lián)合溴隱亭治療女性高泌乳素血癥的meta分析

郭昭興 肖富瑤 程沛迪 金婧

[摘要] 目的 系統(tǒng)評價中藥聯(lián)合溴隱亭治療女性高泌乳素血癥的療效和安全性。 方法 檢索VIP、WANFANG Data、CNKI、PubMed、Sinomed、Web of Science、Embase、Cochrane Library、ScienceDirect數(shù)據(jù)庫自建庫以來至2020年11月5日公開發(fā)表的與中藥聯(lián)合溴隱亭治療高泌乳素血癥有關的臨床隨機對照試驗。由兩名研究者根據(jù)納入及排除標準篩選文獻，運用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.4版軟件進行臨床療效和安全性評價。 結果 共納入18篇文獻，共計1934例患者。meta分析結果顯示，與對照組相比，試驗組總有效率高（P<0.01），治療后試驗組血清泌乳素（PRL）水平、中醫(yī)癥狀積分降低，血清雌二醇（E2）水平顯著升高，試驗組不良反應發(fā)生率和復發(fā)率低（P<0.01）。結論 聯(lián)合應用中藥和溴隱亭治療女性高泌乳素血癥可提高臨床療效，降低PRL水平，改善E2水平，且更加安全。

[關鍵詞] 中藥;高泌乳素血癥;溴隱亭;meta分析

[中圖分類號] R271.14? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2022）01-0032-06

Meta-analysis of Chinese herbs combined with bromocriptine in the treatment of female hyperprolactinemia

GUO Zhaoxing1? ?XIAO Fuyao1? ?CHENG Peidi1? ?JIN? Jing2，3

1.Class 6， Five-Year Clinical Medicine Class of 2017， Capital Medical University， Beijing? ?100069， China; 2.Beijing Obstetrics and Gynecology Hospital， Capital Medical University， Beijing? ?100026， China; 3.Beijing Maternal and Child Health Care Hospital， Beijing? ?100026， China

[Abstract] Objective To systematically evaluate the efficacy and safety of traditional Chinese herbs combined with bromocriptine in the treatment of female hyperprolactinemia. Methods VIP， WANFANG Data， CNKI， PubMed， Sinomed， Web of Science， Embase， Cochrane Library and the study searched ScienceDirect databases for randomized controlled trials of traditional Chinese herbs combined with bromocriptine in the treatment of hyperprolactinemia published from inception to 5 November 2020. Two investigators screened the literatures according to the inclusion and exclusion criteria， and used RevMan version 5.4 software provided by Cochrane Collaboration to evaluate the clinical efficacy and safety. Results A total of 18 articles with 1934 patients were included. Meta-analysis showed that the effective rate of the experimental group was higher than that of the control group（P<0.01）. After treatment， the serum prolactin （PRL） level and TCM symptom score of the experimental group decreased， the serum estradiol（E2） level increased significantly， and the incidence rate and recurrence rate of adverse reactions in the experimental group were low（P<0.01）. Conclusion The combined use of traditional Chinese herbs and bromocriptine in the treatment of female hyperprolactinemia can improve the clinical efficacy， reduce PRL levels， improve E2 levels， and it is safer.

[Key words] Chinese herbs; Hyperprolactinemia; Bromocriptine; Meta-analysis

高泌乳素血癥（hyperprolactinemia，HPRL）是臨床常見的內分泌疾病，由各類原因導致的下丘腦-垂體軸內分泌失調致泌乳素過多引發(fā)，其臨床發(fā)病率較高，多發(fā)生于女性[1]。該病以血清泌乳素（prolactin，PRL）水平異常增高為特征，臨床主要表現(xiàn)為月經(jīng)稀發(fā)、溢乳甚至不孕等[2]。HPRL在育齡女性中發(fā)生率約為0.4%，占所有女性生殖障礙疾病的10%以上，嚴重危害女性生殖健康，導致包括血清PRL過高、黃體功能不全、流產(chǎn)及胎兒宮內發(fā)育障礙等不良后果[3]。另有研究表明，高泌乳素血癥和乳腺癌之間存在相關性，因此及時的進行干預尤為重要[4]。多巴胺受體激動劑溴隱亭是治療高泌乳素血癥的特效藥[5]，其通過抑制泌乳素分泌和加速泌乳素降解兩種途徑快速有效地降低血泌乳素水平[6-7]。但其副作用較大，容易引起頭暈、惡心、嘔吐等不良反應。HPRL在中醫(yī)屬“月經(jīng)病”“不孕”“乳溢”等范疇。中醫(yī)按照疏肝健脾、補腎養(yǎng)血、調理臟腑為準則進行治療，取得不錯的療效。近些年臨床實驗表明中藥聯(lián)合溴隱亭治療高泌乳素血癥具有良好的效果，具有不良反應少、復發(fā)率低等特點。但各個實驗所用藥劑材料、配比不同、療程不同、患者初始血清泌乳素水平不同，很難從系統(tǒng)上證明中藥聯(lián)合溴隱亭應用的療效。故本研究采用meta分析對中藥聯(lián)合溴隱亭治療高泌乳素血癥的18個隨機對照試驗進行系統(tǒng)評價，客觀地從循證醫(yī)學角度評價其有效性和安全性，為中藥聯(lián)合溴隱亭治療高泌乳素血癥的療效提供有力的證據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 文獻資料? 由兩名研究人員檢索中文數(shù)據(jù)庫維普、萬方、中國知網(wǎng)、Sinomed;英文數(shù)據(jù)庫PubMed、Web of Science、ScienceDirect;循證醫(yī)學數(shù)據(jù)庫Embase、Cochrane Library。檢索時間為各數(shù)據(jù)庫自建庫起至2020年11月5日。中文檢索詞：“中藥”“高泌乳素血癥”“溴隱亭”“療效”;英文檢索詞：“Traditional Chinese medicine”“hyperprolactinemia”“bromocriptine”“curative effect”。追溯納入文獻的參考文獻，納入本次meta分析的研究類型為隨機對照試驗，對所納入的試驗隨機序列產(chǎn)生方法、是否使用雙盲對照等不作強制要求。

1.1.2 納入標準? ①研究對象為女性，不限病程、年齡;②臨床確診為HPRL的患者，診斷標準參考《中華婦產(chǎn)科學》[8]中有關HPRL的診斷標準（具有月經(jīng)紊亂、溢乳、不孕不育等癥狀表現(xiàn);血清PRL>25 μg/L;排除垂體及中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病）。③干預措施：對照組給予溴隱亭治療，試驗組在其基礎上加服各類中藥制劑。不限制中西藥的配伍比例、干預時間。

1.1.3 排除標準? ①對照組采用溴隱亭以外的西藥治療的文獻;②試驗組中藥方劑組成未明確交代的文獻;③存在重復報道的文獻;④不含有預期結局指標的文獻;⑤無法獲取全文的文獻;⑥治療期間使用了指定中西藥以外的其他藥物（如抗精神病藥物）;⑦治療期間使用了禁忌/輔助操作（如針灸）。

1.2 方法

1.2.1 文獻篩選? 按照上述文獻檢索方法共檢索到文獻624篇，其中維普139篇、萬方107篇、CNKI 135篇、Sinomed 138篇、PubMed 49篇、Web of Science 20篇、Embase 19篇、Cochrane Library 3篇、Science Direct 14篇。通過初步篩選，剔除重復文獻后得到203篇文獻。繼續(xù)閱讀摘要，剔除不含有中藥聯(lián)合溴隱亭與單用溴隱亭對照的研究設計，得到62篇文獻。仔細閱讀全文，剔除結果中不含有預期結局指標的文獻36篇、未明確交代方劑組成的文獻篇6篇、同時使用了禁忌操作（針灸）的文獻篇1篇，得到19篇文獻。最后排除1篇重復報道的，最終有18篇RCT研究[9-26]被納入本次meta分析，按照PRISMA 2009標準繪制文獻檢索流程。

1.2.2 資料提取與質量評價? 閱讀并分析全文，所納入文獻均包含以下信息：發(fā)表時間、標題、第一作者、研究對象人口學信息（年齡、性別）、病程、試驗組和對照組總人數(shù)及施加的干預措施、干預時間、診斷標準與療效評定方法、隨機序列的生成、是否進行隨訪、有無退出、失訪人數(shù)及具體原因、發(fā)生不良反應例數(shù)、觀察指標等。采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.4版軟件進行質量評價，具體包括：①隨機產(chǎn)生過程;②是否采用分配隱藏;③是否采用盲法;④結局數(shù)據(jù)的完整性;⑤是否存在發(fā)表偏倚;⑥是否有其他偏倚，意向性分析。

1.3 觀察指標

①總有效率;②中醫(yī)癥狀積分;③血清泌乳素水平（PRL）;④血清雌二醇水平（E2）;⑤不良反應發(fā)生率;⑥復發(fā)率。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.4版meta分析軟件分析數(shù)據(jù)。使用相對危險度（relative risk，RR）對二分類變量的結局指標進行統(tǒng)計學分析。使用均數(shù)差（mean difference，MD）對連續(xù)變量的結局指標進行統(tǒng)計學分析，置信區(qū)間（confidence interval，CI）設定為95%。由于高泌乳素血癥治療的方法學存在異質性，故本研究針對各項指標的分析方法均選用隨機效應模型，并根據(jù)漏斗圖對納入研究是否存在發(fā)表偏倚進行分析。meta分析的檢驗水準設為α=0.05。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

按照上述文獻檢索方法共檢索到文獻624篇，其中英文文獻105篇，中文文獻519篇。經(jīng)過剔除重復、初步篩選、二次篩選，最終納入18篇文獻[9-26]，均為在國內開展試驗并公開發(fā)表的中文文獻，檢索流程圖見圖1。文獻質量評價結果見封三圖5～6（注? 因為中藥湯劑和溴隱亭外觀存在顯著差異，難以實現(xiàn)雙盲給藥，故本次研究對納入試驗是否進行雙盲未作要求，相關風險評估均標記為高風險）。共計納入1934例女性患者，其中試驗組1188例，對照組746例。納入文獻患者基本特征見表1。

2.2 meta分析結果

2.2.1 總有效率? 有效率評價時間節(jié)點為全療程結束后，①治愈：血清泌乳素恢復至正常水平，臨床癥狀消失>90%，停藥1年后隨訪未復發(fā);②有效：血清泌乳素恢復，臨床癥狀減少>60%，病情穩(wěn)定;③無效：血清泌乳素水平未發(fā)生改變甚至上升，臨床癥狀未消失，停藥3個月左右即復發(fā)?？傆行?（治愈+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。16篇文獻對中藥聯(lián)合溴隱亭治療女性高泌乳素血癥的總有效率進行了報道。結果提示，試驗組總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（RR=1.17， 95%CI：1.13～1.22，P<0.01）。見圖2。

2.2.2 治療后患者中醫(yī)癥狀積分、PRL、E2水平比較? 分別有4篇，15篇、6篇文獻對中藥聯(lián)合溴隱亭治療女性高泌乳素血癥后患者的中醫(yī)癥狀積分、PRL、E2水平進行報道（表1）。采用隨機效應模型，分析顯示，試驗組治療后中醫(yī)證候積分顯著降低（MD=-3.41， 95%CI：-3.79～-3.03，P<0.01）。見圖3。試驗組治療后PRL水平顯著降低（MD=-2.57，95%CI：-2.86～-2.28，P<0.01）。見圖4。試驗組治療后E2水平顯著改善（MD=3.50，95%CI：2.08～4.93，P<0.01）。見圖5。

2.2.3 不良反應發(fā)生率? 不良反應包括頭痛、腹痛、嘔吐、精神紊亂和體位性低血壓。不良反應發(fā)生率=發(fā)生不良反應的例數(shù)/總例數(shù)×100%。共有4篇文獻報道了不良反應的發(fā)生情況，共納入358例患者，其中試驗組194例，出現(xiàn)16例不良反應;對照組164例，出現(xiàn)72例不良反應。結果提示試驗組的不良反應發(fā)生率更低，差異有統(tǒng)計學意義（RR=0.19，95%CI：0.11～0.31，P<0.01）。見圖6。

2.2.4 復發(fā)率? 在規(guī)定隨訪時間節(jié)點對患者病情進行隨訪，若再次達到HPRL診斷標準，則稱之為復發(fā)。共有3篇文獻報道了治療后的復發(fā)率情況，共納入491例患者，其中試驗組348例，18例復發(fā);對照組143例，52例復發(fā)。結果提示試驗組的復發(fā)率更低，差異有統(tǒng)計學意義（RR=0.23，95%CI：0.15～0.38，P<0.01）。見圖7。

2.3 發(fā)表偏倚分析

為檢驗本次研究是否存在發(fā)表性偏倚，用RR的對數(shù)作為Y軸，以RR值作為X值，繪制漏斗圖（funnel plot）。以合并圖中虛線為中心，所納入的文獻中小樣本研究散在分布在圖形底部，大樣本研究相對集中在圖形中部和頂部，基本上呈倒漏斗形。散點對稱性較差，提示本次研究所納入文獻具有一定程度的發(fā)表偏倚。見圖8。

3 討論

西醫(yī)認為，當下丘腦分泌的多巴胺活性降低時其抑制泌乳素分泌的功能也被解除，泌乳素即過度分泌，直接導致高泌乳素血癥的發(fā)生[27]。而高泌乳素血癥從中醫(yī)角度分析其病機是肝氣郁結[28]，其治療應以養(yǎng)肝活血、調和脾腎為主要原則[29]。近年來，部分臨床試驗[30]表明，中藥聯(lián)合溴隱亭治療HPRL有不良反應少、不易復發(fā)等特點。本次研究的優(yōu)勢在于，對各大數(shù)據(jù)庫建庫以來中藥聯(lián)合溴隱亭治療女性高泌乳素血癥的有效性和安全性進行系統(tǒng)性、整體性評價。多數(shù)試驗都只研究了單獨使用中藥的療效，僅有部分研究同時進行聯(lián)合用藥的療效評價[31]。而本次研究納入各類中藥聯(lián)合溴隱亭治療女性高泌乳素血癥的療效，脫離單一方劑的限制，從系統(tǒng)層面論證中藥方劑聯(lián)合溴隱亭治療的有效性和安全性，證明該方案具有臨床推廣價值。加之中藥在使用時可針對具體病癥進行系統(tǒng)的辨證，可以制定出更為合理的治療方案。

本研究采用meta分析對18篇中藥聯(lián)合溴隱亭治療HPRL的隨機對照試驗進行總體效應評價。試驗組的治療總有效率顯著高于對照組，中醫(yī)證候積分和PRL水平顯著降低，E2水平顯著改善，提示中藥聯(lián)合溴隱亭治療女性高泌乳素血癥具有良好的有效性。實驗組的不良反應發(fā)生率和復發(fā)率更低，提示中西藥聯(lián)合用藥的安全性更高。

需要指出的是，受限于目前中醫(yī)藥臨床試驗開展的數(shù)量、規(guī)模與規(guī)范性，尚無法控制文獻的發(fā)表偏倚，納入文獻數(shù)量有限（尚有2篇無法獲得全文的文獻），部分納入的研究樣本量較小，尤其是進行安全性評估時僅有4組試驗提供數(shù)據(jù)支持，這些均可能影響結果的準確性。建議未來的相關研究可以擴大樣本量，完善豐富結局指標，開展雙盲對照試驗，記錄不良反應，開展長期隨訪，觀察遠期療效，為中藥聯(lián)合溴隱亭治療女性高泌乳素血癥這一方案的推廣提供更加充足的數(shù)據(jù)支持。

綜上所述，本meta分析結果顯示中藥聯(lián)合溴隱亭治療女性高泌乳素血癥療效佳，且更加安全。

[參考文獻]

[1] 田倩玉，楊欣.無妊娠要求的高泌乳素血癥治療策略及監(jiān)測[J].實用婦產(chǎn)科雜志，2016，32（7）：487-489.

[2] 黃禾，田秦杰.高泌乳素血癥妊娠相關治療策略[J].實用婦產(chǎn)科雜志，2016，32（7）：485-487.

[3] Tani N，Ikeda T，Aoki Y，et al. Evaluation of screening for drug use using postmortem prolactin levels in serum and cerebrospinal fluid[J].Hum Exp Toxicol，2019，38（11）：1244-1253.

[4] Besnard I，Auclair V，Callery G，et al.Hyperprolactinémies induites parles antipsychotiques：Physiopathologie，clinique et surveillance：Antipsychotic-drug-induced hyperprolactinemia：Physiopathology，clinical features and guidance[J]. Encephale，2014，40（1）：86-94.

[5] Stiles CE，Steeds RP，Drake WM. Response to letter to the editor："A meta-analysis of the prevalence of cardiac valvulopathy in patients with hyperprolactinemia treated with cabergoline"[J].J Clin Endocrinol Metab，2019，104（10）：4321-4322.

[6] Krysiak R，Okrzesik J，Szkrobka W，et al.The effect of fenofibrate on cardiometabolic risk factors in bromocriptine-treated women with mixed dyslipidemia：A pilot study[J].Pharmacol Rep，2016，68（1）：185-189.

[7] Arduc A，Gokay F，Isik S，et al. Retrospective comparison of cabergoline and bromocriptine effects in hyperprolactinemia：A single center experience[J]. J Endocrinol Invest，2015，38（4）：447-453.

[8] 曹澤毅.中華婦產(chǎn)科學[M]. 北京：人民衛(wèi)生出版社，2014：56.

[9] 門玉娟.疏肝健脾方聯(lián)合溴隱亭治療高泌乳素血癥不孕癥的療效及安全性評價[J]. 現(xiàn)代中西醫(yī)結合雜志，2020，29（2）：189-192.

[10] 單麗華，張曉芳.疏肝降逆法治療高泌乳素血癥臨床療效及對激素水平影響的觀察[J]. 浙江中醫(yī)雜志，2019， 54（3）：191.

[11] 高修安，卿璐芝，朱江華，等.溫腎化瘀祛痰湯治療高泌乳素血癥的臨床研究[J]. 佛山科學技術學院學報（自然科學版），2019，37（3）：52-55.

[12] 潘冬梅.甲磺酸溴隱亭聯(lián)合丹梔逍遙膠囊治療早孕期高泌乳素血癥的效果觀察[J]. 河南醫(yī)學研究，2018，27（16）：3015-3016.

[13] 王曉靜，張雅麗，馬穎.補腎疏肝湯聯(lián)合甲磺酸溴隱亭片治療對高泌乳素血癥性不孕患者PRL、FSH及孕酮水平的影響[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結合雜志，2018，27（32）：3594-3597.

[14] 楊瑞娟.溴隱亭聯(lián)合調經(jīng)益母膠囊治療高泌乳素致月經(jīng)紊亂效果觀察[J].黑龍江醫(yī)學，2018，42（12）：1172-1173.

[15] 劉福珍，劉清青.逍遙散加減湯治療高泌乳素血癥臨床研究[J].新中醫(yī)，2016，48（6）：153-155.

[16] 王金萍.中西醫(yī)結合治療高泌乳素血癥30例的臨床效果[J].醫(yī)學理論與實踐，2016，29（20）：3522-3524.

[17] 劉清青.逍遙散加減湯對高泌乳素血癥臨床復發(fā)率的影響[J].臨床醫(yī)學，2016（7）：122-123.

[18] 陳東.甲磺酸溴隱亭片聯(lián)合中藥湯劑治療高泌乳素血癥65例臨床觀察[J].河北中醫(yī)，2015（9）：1354-1356.

[19] 陳小姍.加用滋腎疏肝法治療特發(fā)性高泌乳素血癥不孕癥療效觀察[J].廣西中醫(yī)藥，2015（1）：32-33.

[20] 胡燕燕.中西醫(yī)結合治療高泌乳素血癥59例臨床療效觀察[J].今日健康，2014，13（2）：250.

[21] 晉陽秋，李桂英，張彥波.中西醫(yī)結合治療高泌乳素血癥49例臨床觀察[J].中醫(yī)藥導報，2013，19（9）：57-58.

[22] 吳心芳，李玉琴.利水化痰疏肝法治療高泌乳素血癥56例[J].陜西中醫(yī)，2011，32（11）：1445-1446.

[23] 潘劍娣.高泌乳血癥90例臨床分析[J]. 中國現(xiàn)代醫(yī)生，2010，48（36）：159-160.

[24] 蓋德美，劉元文.中西醫(yī)結合治療高泌乳素血癥性不孕療效觀察[J].湖北中醫(yī)雜志，2010，32（6）：37-38.

[25] 吳麗芹，胥京生.中西醫(yī)結合治療高泌乳素血癥臨床觀察[J].山西中醫(yī)，2008，24（3）：26.

[26] 羅雪冰.中藥消癖湯治療高泌乳素血癥臨床觀察[J].天津中醫(yī)藥，2007，24（5）：370-372.

[27] 王娟，阮詳燕，殷冬梅，等.溴隱亭不同給藥方案治療高泌乳素血癥婦女促性腺激素促排卵臨床研究[J]. 現(xiàn)代生物醫(yī)學進展，2017，17（1）：130-132，144.

[28] 王小琴，林以棠，陳志遠.百靈調肝湯加味治療對高泌乳素血癥性不孕肝郁脾虛證患者性激素水平的影響[J].中國婦幼保健，2021，36（2）：368-371.

[29] 鄧麗玲，侯麗瑩，羅佩，等.80例丹梔逍遙散加減治療多囊卵巢綜合征高泌乳素血癥痤瘡（肝郁血熱型）的臨床觀察[J].中國計劃生育和婦產(chǎn)科，2016，8（12）：58-61.

[30] 麥燕，唐南淋.不同劑量溴隱亭和逍遙丸聯(lián)用治療女性高泌乳素血癥合并不孕的臨床療效[J].中成藥，2019， 41（3）：705-708.

[31] 劉付小清.女性高泌乳素血癥患者應用Cabergoline治療的效果分析[J].中國醫(yī)藥科學，2019，9（20）：62-64.

（收稿日期：2021-04-12）