血液透析血管通路建立與維護(hù)新技術(shù)

郝旭陽 綜述 張麗紅 王玉柱 審校

慢性腎臟病(CKD)的全球發(fā)病率逐年提高,CKD患者中約2% 會進(jìn)入到尿毒癥期,需要進(jìn)行腎臟替代治療,而血液透析(HD)是主要的腎臟替代治療方式。據(jù)“全國血液凈化病例信息登記系統(tǒng)(CNRDS)”數(shù)據(jù)顯示,截止2019-12-31,我國HD在線登記患者已達(dá)63.2萬,預(yù)計(jì)未來還會劇增[1-2]。

血管通路是維持性血液透析(MHD)順利進(jìn)行的前提,自體動靜脈內(nèi)瘺(AVF)因通暢性高、并發(fā)癥發(fā)生率低是首選的血管通路類型,但成熟不良是限制其應(yīng)用的最大障礙,這與外科手術(shù)過程中血管損傷、吻合角度等有關(guān),因此促進(jìn)腔內(nèi)建立AVF(endoAVF)等技術(shù)的出現(xiàn);移植物動靜脈內(nèi)瘺(AVG)相對而言并發(fā)癥發(fā)生率高,長期通暢率低,對于AVG移植物材質(zhì)、設(shè)計(jì)的探索有望改進(jìn)其上述缺陷。

無論AVF、AVG,狹窄均是影響長期通暢的主要原因,經(jīng)皮腔內(nèi)球囊血管成形術(shù) (PTA) 是目前狹窄的一線療法[3]。但是,PTA治療本身會損傷內(nèi)皮,誘發(fā)炎癥反應(yīng),刺激內(nèi)膜過度增生導(dǎo)致短期內(nèi)出現(xiàn)再狹窄[3],為此藥物涂層球囊(DCB)及覆膜支架(SG)開始應(yīng)用于HD血管通路領(lǐng)域，以期維護(hù)動靜脈內(nèi)瘺的長期通暢。本文擬就上述血管通路建立及維護(hù)相關(guān)的新技術(shù)及新器械進(jìn)展作一綜述。

血管通路建立的技術(shù)進(jìn)展

腔內(nèi)技術(shù)建立AVF目前有2種采用腔內(nèi)技術(shù)建立AVF的器械:Ellipsys和WavelinQ,兩種器械均基于導(dǎo)管系統(tǒng),術(shù)前需要超聲評估血管條件,在數(shù)字剪影血管造影(DSA)下以肘部動脈或靜脈為入路引入器械(圖1),將前臂近端的動脈、深靜脈進(jìn)行側(cè)側(cè)吻合,可用于前臂遠(yuǎn)端AVF失敗或存在較高成熟不良風(fēng)險(xiǎn)、拒絕外科手術(shù)的患者。擬行endoAVF手術(shù)患者需滿足如下條件[4]:預(yù)期壽命>1年;血管條件差無法通過手術(shù)建立遠(yuǎn)端AVF;近端橈動脈/尺動脈無內(nèi)膜鈣化、血管彈性良好;流入道肱動脈≥2 mm;流出道頭靜脈和(或)貴要靜脈≥2.5 mm;手術(shù)入路血管>2 mm;穿靜脈無扭曲且內(nèi)徑≥2 mm;有足夠的創(chuàng)建部位,目標(biāo)血管尺靜脈或橈靜脈>2 mm。

圖1 腔內(nèi)建立自體動靜脈內(nèi)瘺系統(tǒng)及手術(shù)步驟

Ellipsys是一種單導(dǎo)管系統(tǒng), 超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺動脈鞘后用加熱和加壓來融合動脈和靜脈壁,使相鄰的近端橈動脈和穿靜脈吻合[5],多數(shù)需要即刻對吻合部位進(jìn)行PTA來預(yù)防狹窄。WavelinQ系統(tǒng)是一種雙導(dǎo)管系統(tǒng),超聲引導(dǎo)下穿刺鄰近的動脈和靜脈分別引入導(dǎo)管,在DSA下到達(dá)吻合部位利用射頻能量吻合動靜脈,術(shù)后通常需要對分支靜脈進(jìn)行栓塞以使血液流入表淺靜脈,便于未來透析時(shí)穿刺[6]。

最近,一項(xiàng)納入105例endoAVF患者的多中心回顧性研究顯示[7],術(shù)后6月、12月和24月累積通暢率分別為97%、94%和93%,結(jié)果令人鼓舞,但該研究并未闡述患者篩選標(biāo)準(zhǔn),其高成功率可能歸功于特定的研究人群如較年輕(平均年齡56歲)、更瘦(平均體質(zhì)量指數(shù)31 kg/m2),白人男性為主(74%),同時(shí)該研究缺乏糖尿病、心血管疾病和外周動脈疾病等共病信息。另一項(xiàng)納入100例由同一手術(shù)醫(yī)生創(chuàng)建的endoAVF(含WavelinQ系統(tǒng)35例、Ellipsys系統(tǒng)65例)的單中心回顧性研究顯示[8],使用WavelinQ系統(tǒng)和 Elipsys系統(tǒng)4周時(shí)AVF成熟率分別為54.3%和 68.3%,12月初級通暢率分別為33%和32%(HR=0.92),累積通暢率為 60%和82%(HR=0.42),WavelinQ和 Ellipsys系統(tǒng)通路失敗率分別為7%和15.4%。

此外,有研究對Ellipsys系統(tǒng)建立的endoAVF與外科手術(shù)建立的Gracz內(nèi)瘺進(jìn)行對比,結(jié)果顯示,兩種手術(shù)技術(shù)成功率均為100%,累積通暢率類似,但endoAVF建立手術(shù)耗時(shí)更短(14 minvs74 min),流出靜脈無血栓栓塞,高流量AVF發(fā)生率低,并且很容易完成經(jīng)皮超聲引導(dǎo)的修復(fù)手術(shù),即使手術(shù)失敗,仍有機(jī)會外科創(chuàng)建Gracz內(nèi)瘺[9]。

綜上所述,endoAVF使得微創(chuàng)建立AVF得以實(shí)現(xiàn),初步研究顯示其效果滿意,安全性較高,與開放手術(shù)建立AVF相比,endoAVF存在一定優(yōu)勢:(1)無需預(yù)約手術(shù)室,對于手術(shù)室緊張的中心可以縮短等待手術(shù)的時(shí)間;(2)一定程度上縮短AVF成熟時(shí)間,從而減少中心靜脈導(dǎo)管(CVC)留置及其相關(guān)的并發(fā)癥;(3)側(cè)側(cè)吻合有利于減少剪應(yīng)力和內(nèi)膜增生從而減少吻合口狹窄的發(fā)生;(4)避免了手術(shù)分離血管,從而減少了對血管的損傷,也避免縫合線使用,減少局部炎癥,縮短手術(shù)時(shí)間,無手術(shù)疤痕,美觀度提升。但是其是否能廣泛應(yīng)用于臨床仍需更長期及更大樣本的隨機(jī)對照研究提供循證依據(jù)。此外,有別于傳統(tǒng)的AVF建立方法,endoAVF無疤痕,日常物理檢查及護(hù)士穿刺使用需要經(jīng)過特殊培訓(xùn)。

生物工程移植物血管目前最常用于AVG的移植物為合成移植物-膨化聚四氟乙烯,與其他移植物比較具備取材容易、生物相容性較好、容易穿刺、對感染與血栓有一定的抵抗性等優(yōu)點(diǎn),但相對AVF而言其長期通暢率低,感染、血栓等并發(fā)癥發(fā)生率高。

生物工程移植物血管(圖2)通常需要先在可降解的聚合物上培養(yǎng)出人血管平滑肌細(xì)胞,進(jìn)一步在體外用該平滑肌細(xì)胞培養(yǎng)出人類無細(xì)胞血管,血管的去細(xì)胞化在除去所有活細(xì)胞的同時(shí)保留細(xì)胞外基質(zhì)蛋白,并保留移植物骨架的機(jī)械特性。因此這種人造血管具備特定的尺寸,無需要成熟期,無假體材料,且不存在CKD血管病變。

圖2 生物工程移植物血管

2016年《柳葉刀雜志》發(fā)表的2期臨床試驗(yàn)顯示該移植物建立內(nèi)瘺后6月,12月初級通暢率、初級輔助通暢率、累積通暢率分別63%、73%、97%和28%、38%、89%,且無明顯擴(kuò)張,穿刺后出血少,感染率低,應(yīng)用前景值得期待[10]。此外,值得關(guān)注的是該研究中患者因其他原因行外科手術(shù)治療時(shí)發(fā)現(xiàn)靜脈吻合口和穿刺部位在16～55周開始識別到CD68和CD31細(xì)胞,意味著移植物被周圍的結(jié)締組織細(xì)胞重新填充、內(nèi)皮化,從而實(shí)現(xiàn)穿刺后類似活組織愈合的能力。這個(gè)“活組織”是否會出現(xiàn)纖維化并導(dǎo)致狹窄、狹窄后多久進(jìn)行干預(yù)、對移植物長期通暢性影響如何目前尚不確定,需要更長期的觀察。

即穿型人工血管即穿型人工血管都具有類似自動縮小穿刺后創(chuàng)口的抗出血、抗血腫形成的結(jié)構(gòu)特點(diǎn),允許在植入后48～72 h進(jìn)行穿刺,為避免使用CVC或減少其使用時(shí)間提供可行性。一篇納入19項(xiàng)研究的Meta分析中[11],不同的即穿型人工血管Flixene [Getinge]、AVflo [Nicast]、Vectra [Becton, Dickinson and Co.]及Acuseal [W.L. Gore]12月的初級和累積通暢率分別在43.3%～63.7%和70.5%～85.8%,Vectra移植物的長期通暢率似乎更高。與標(biāo)準(zhǔn)移植物聚四氟乙烯移植物相比的通暢率和并發(fā)癥發(fā)生率還需更多對比研究證實(shí)。同時(shí)研究顯示該類移植物應(yīng)用使得透析患者CVC的使用率下降。但Acuseal即穿型人工血管存在穿刺后分層現(xiàn)象可能影響其遠(yuǎn)期通暢[12]。

血管通路維護(hù)的技術(shù)進(jìn)展

內(nèi)膜增生及外向重構(gòu)障礙導(dǎo)致的狹窄是動靜脈內(nèi)瘺最常見的并發(fā)癥[13]。PTA是一線治療方法,但干預(yù)后初級通暢率低。據(jù)報(bào)道AVF 狹窄PTA后6月和12月初級通暢率僅為 50%和20%,AVG狹窄PTA后通暢率更低[14]。大多數(shù)患者會重復(fù)進(jìn)行PTA,以維持通路通暢。近年DCB和SG應(yīng)用于動靜脈內(nèi)瘺狹窄治療,有望延長干預(yù)后通暢率。

藥物涂層球囊(DCB)在DCB中最常用的涂層藥物是紫杉醇,具有高親脂性,快速的組織滲透性和在組織中的持久性,生物利用度高的特點(diǎn)[15]。一旦紫杉醇被釋放迅速結(jié)合血管內(nèi)膜的疏水位點(diǎn),破壞細(xì)胞的微管功能和骨架排列,從而抑制平滑細(xì)胞增殖并防止新內(nèi)膜增生[16]。

近期Meta分析顯示DCB在動靜脈內(nèi)瘺狹窄的治療中顯示出令人鼓舞的應(yīng)用前景。Kennedy等[17]納入10項(xiàng)研究[2項(xiàng)]觀察性研究和8項(xiàng)隨機(jī)對照研究(RCT)〗908例患者的Meta分析顯示,DCB組3月、6月、12月和24月時(shí)AVF的靶病變通暢率優(yōu)于傳統(tǒng)球囊組。另一項(xiàng)納入17項(xiàng)研究(8項(xiàng)RCT,9項(xiàng)隊(duì)列研究)1 113例內(nèi)瘺狹窄患者的Meta分析中,DCB組6月(71.0%vs49.2%)和12月(44.2%vs20.6%)的通暢率顯著高于球囊組;且亞組分析顯示相似的趨勢[18]。然而,上述Meta分析中未區(qū)分AVF、AVG,且包含部分觀察性研究。

因此,Abdul Salim等[19]針對AVF進(jìn)行DCB Meta分析,共納入10項(xiàng)研究(6項(xiàng)RCT、4項(xiàng)隊(duì)列研究)911例AVF患者,結(jié)果顯示在RCT中DCB在改善靶病變初級通暢率方面與傳統(tǒng)球囊組相比無顯著改善(6月OR=0.65,P=0.364;12月OR=0.64,P=0.061;24月OR=0.43,P=0.345),但在隊(duì)列研究中DCB可改善靶病變初級通暢率(6月OR=0.26,P=0.001;12月OR=0.21,P=0.000 1;24月OR=0.23,P=0.01)。而一項(xiàng)納入11項(xiàng)RCT、996例患者(487例DCB和489例傳統(tǒng)PTA患者)Meta分析顯示,6月和12月時(shí)兩組靶病變初級通暢率無顯著性差異(6月RR=0.75,P=0.06;12月RR=0.89,P=0.06);即使在AVF亞組或排除中心靜脈狹窄的亞組研究中,DCB組仍然沒有獲益[20]。造成這一結(jié)果的原因尚不清楚,可能是由于DCB技術(shù)是基于動脈粥樣硬化病變的基礎(chǔ)上建立起來的,而AVF狹窄的病理生理主要是新生內(nèi)膜增生,因此DCB在AVF靜脈壁中的生物反應(yīng)不同于動脈粥樣硬化閉塞病變。另外,與動脈相比,靜脈含有較少的彈性層,更容易誘發(fā)平滑肌細(xì)胞從中膜向內(nèi)膜遷移。再者,動靜脈內(nèi)瘺狹窄有異常血流動力學(xué)、反復(fù)穿刺損傷、持續(xù)高水平的尿毒癥毒素和反復(fù)PTA損傷等因素參與[20]。

針對DCB在AVG狹窄中的應(yīng)用的研究較少,樣本量較小。一項(xiàng)RCT評估了26例AVG患者,結(jié)果顯示DCB可以顯著提高通暢率(100%vs62%,P=0.003)[21]。Liao等[22]比較了DCB和傳統(tǒng)球囊治療AVG靜脈吻合口狹窄的療效,6月時(shí)DCB組靶病初級通暢率、通路初級通暢率均顯著高于傳統(tǒng)球囊組(41%vs9%,P=0.006;36%vs9%,P=0.013);12月時(shí)DCB組靶病變初級通暢率顯著高于傳統(tǒng)球囊組(23%vs9%,P=0.019),但兩組通路初級通暢率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(14%vs9%,P=0.056)。

盡管部分證據(jù)顯示DCB有較好的應(yīng)用前景,但所包含研究異質(zhì)性(狹窄部位、涂層藥物、技術(shù)差異等)較大,缺乏成本效益相關(guān)分析,目前尚不足以將其作為動靜脈內(nèi)瘺狹窄的初始(一線)治療。從我中心臨床經(jīng)驗(yàn)而言,高壓球囊PTA治療達(dá)到技術(shù)成功但快速出現(xiàn)再狹窄的患者應(yīng)用DCB可能會有更多獲益。

覆膜支架(SG)SG是在鎳鈦合金裸支架上覆蓋特殊膜型材料如滌綸或膨體聚四氟乙烯移植物等,在保持支架的機(jī)械支撐力同時(shí),形成生物相容性屏障以減少組織向支架內(nèi)生長進(jìn)而減少支架內(nèi)再狹窄,理論上通暢性優(yōu)于裸金屬支架及PTA。

研究顯示,對于AVG吻合口狹窄治療,同單純PTA相比SG可提高后續(xù)無干預(yù)率(32%vs16%,P=0.03);降低再狹窄率(RR=0.52,95%CI 0.40～0.68);延長中位靶病變初級通暢時(shí)間(2 013 dvs108 d);延長中位通路初級通暢時(shí)間(126 dvs91 d)[23]。

支架內(nèi)再狹窄可導(dǎo)致通路功能不良。一項(xiàng)觀察SG治療透析血管通路支架內(nèi)再狹窄的多中心RCT比較了Fluency支架與PTA治療AVG/AVF支架內(nèi)再狹窄的效果[24]。結(jié)果顯示SG組6月靶病變通暢率、通路通暢率優(yōu)于PTA組(66.4%vs12.3%,P<0.01;18.6%vs4.5%,P<0.01),并且SG組干預(yù)后2年血管通路初級通暢率更優(yōu)(15.6%vs4.3%,P<0.01)。

Shemesh等[25]比較了Fluency Plus支架(SG組)和Luminex裸金屬支架(裸支架組)治療復(fù)發(fā)性頭靜脈弓狹窄(n=25):SG組1年靶病變初級通暢率優(yōu)于裸支架組,(32%vs0,P<0.01),再干預(yù)率低于裸支架組(0.9/患者·年vs1.9/患者·年,P<0.05)。在另一項(xiàng)研究中,Rajan等[26]將14例新發(fā)頭靜脈弓狹窄及頭靜脈弓支架內(nèi)再狹窄患者隨機(jī)分為Viabahn SG組及PTA組:與PTA相比,SG干預(yù)后3月、6月、12月通路初級通暢率和靶病變初級通暢率更高,分別為100%、100%、29%和60%、0、0(P<0.05)。

綜合現(xiàn)有證據(jù),2020年《美國腎臟基金會血管通路指南》推薦,SG適應(yīng)證如下[27]:(1)AVG靜脈吻合口復(fù)發(fā)性狹窄/靜脈吻合口血栓;(2)AVF/AVG回流靜脈支架內(nèi)再狹窄;(3)AVF/AVG PTA治療過程中血管破裂。對于其他部位狹窄,SG是否作為一線治療應(yīng)用尚待進(jìn)一步研究。

小結(jié):經(jīng)過半個(gè)世紀(jì)的沉寂,HD血管通路領(lǐng)域技術(shù)的創(chuàng)新重新煥發(fā)了生機(jī)。這些技術(shù)變革為HD血管通路的建立和維護(hù)帶來新的希望,有望簡化血管通路建立的過程,并提高現(xiàn)有的血管通路的通暢性,從而改善患者透析質(zhì)量及生命質(zhì)量。