BDNF信號(hào)失調(diào)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)病中的作用

竇姝慧，張博，黃樹明，王睿

腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）是腦中神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白家族的主要成員，最初是在豬腦脊液中分離純化出的一種堿性蛋白[1]。BDNF在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）、內(nèi)分泌系統(tǒng)、骨和軟骨組織等廣泛區(qū)域都有表達(dá)，但主要分布于CNS 內(nèi)，其中海馬和皮質(zhì)的含量最高。BDNF對(duì)大腦活動(dòng)有多種功能，如在學(xué)習(xí)、記憶、理解及損傷修復(fù)等方面有重要的促進(jìn)作用[2]。目前神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子假說在神經(jīng)退行性疾病、情緒疾病、腦卒中等精神神經(jīng)疾病的研究中被廣泛接受。BDNF能預(yù)防神經(jīng)元損傷，修復(fù)受損神經(jīng)元、增加突觸可塑性、促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生。本文就BDNF 在CNS 退行性疾病和情志障礙的發(fā)病以及卒中后腦損傷及恢復(fù)過程中的作用進(jìn)行綜述，并對(duì)BDNF 的臨床應(yīng)用研究現(xiàn)狀及前景進(jìn)行簡(jiǎn)要分析。

1 CNS BDNF的產(chǎn)生及其生理功能

1.1 BDNF的分子結(jié)構(gòu)、產(chǎn)生及修飾

BDNF 基因定位于第11 號(hào)染色體p13～14 區(qū)，全長(zhǎng)70 kb。該基因由5′端11個(gè)外顯子和9個(gè)特定用于組織和腦區(qū)的功能啟動(dòng)子組成[3]。BDNF 分子單體是由119 氨基酸殘基組成的分泌型多肽，蛋白等電點(diǎn)為9.99，相對(duì)分子質(zhì)量為3.5×103，主要由β折疊和無規(guī)則卷曲二級(jí)結(jié)構(gòu)組成，含有3個(gè)二硫鍵。

BDNF 在體內(nèi)有兩種存在形式：前體BDNF（pro-BDNF）和成熟的BDNF（m-BDNF），早期研究認(rèn)為只有m-BDNF具有生物活性。BDNF的基因先轉(zhuǎn)錄翻譯成pro-BDNF，在高爾基體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中被絲氨酸蛋白酶裂解成為m-BDNF蛋白被分泌到細(xì)胞外發(fā)揮生物學(xué)功能，pro-BDNF作為中間物質(zhì)不發(fā)揮生物學(xué)功能。然而近來的研究認(rèn)為pro-BDNF 不僅可以作為BDNF 的前體形式存在，本身也可由神經(jīng)元突觸直接分泌到細(xì)胞外，發(fā)揮其多種生物學(xué)效應(yīng)[4]。目前關(guān)于pro-BDNF的生物活性仍有爭(zhēng)議，但可以確定的是m-BDNF在維護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)生理功能中起重要作用。在神經(jīng)元細(xì)胞中的pro-BDNF 和m-BDNF 均在細(xì)胞膜去極化后釋放。BDNF的不同形態(tài)之間保持著動(dòng)態(tài)平衡，pro-BDNF與m-BDNF的比值在腦發(fā)育的特定階段和區(qū)域之間存在差異。雖然早期有較高濃度的pro-BDNF，但是在成熟期m-BDNF更占優(yōu)勢(shì)。因此，早期發(fā)育過程中pro-BDNF與m-BDNF的比值被認(rèn)為是調(diào)節(jié)腦功能的重要因素，而m-BDNF則在成熟后在神經(jīng)保護(hù)和突觸可塑性等過程中發(fā)揮重要作用[5-7]。

不僅是神經(jīng)元，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞也產(chǎn)生BDNF。星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放的多種神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子中就包括BDNF，具有神經(jīng)元保護(hù)及促進(jìn)神經(jīng)再生的作用[8]。小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞也是BDNF 的另一個(gè)來源，星形膠質(zhì)細(xì)胞不僅自身表達(dá)BDNF，還可通過釋放細(xì)胞因子促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)BDNF，誘導(dǎo)其轉(zhuǎn)型，調(diào)節(jié)其功能[9]。許多病理情況下，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞來源的BDNF參與疾病的恢復(fù)和損傷的修復(fù)。

1.2 BDNF信號(hào)的作用

BDNF 有兩種結(jié)合受體，即高親和性受體酪氨酸激酶受體B（tyrosine kinase receptor B，TrkB）和低親和性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子受體（p75 nerve growth factor receptor，p75 NTR）。BDNF 與TrkB 受體結(jié)合，誘導(dǎo)受體二聚化和細(xì)胞內(nèi)酪氨酸殘基自磷酸化，TrkB 磷酸化后主要通過調(diào)節(jié)磷脂酶C-γ（phospholipase C-γ，PLC-γ）/蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）、絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）、磷脂酰肌醇3 激酶（phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB/AKT）這三種途徑，激活下游信號(hào)瀑布，促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生和神經(jīng)元生長(zhǎng)存活、增加突觸可塑性、發(fā)揮神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用。而BDNF 與p75NTR 親和力較低，p75NTR被激活后可能參與誘導(dǎo)某些細(xì)胞凋亡及病理狀態(tài)下的損傷過程。研究發(fā)現(xiàn)，腦中p75NTR 的表達(dá)增加可降低BDNF 的作用，在某些腦功能衰退的病理情況下，p75NTR 的表達(dá)顯著升高，這提示當(dāng)p75NTR高表達(dá)時(shí)BDNF 被占領(lǐng)，對(duì)TrkB 產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制，使其無法發(fā)揮作用而造成損傷[10]。此外，BDNF 對(duì)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞也具有調(diào)節(jié)作用，影響其分化、成熟及分泌等功能以維持其在神經(jīng)系統(tǒng)中的支持及保護(hù)作用。比如BDNF 可通過細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（extracellular signal-regulated protein kinase，ERK）轉(zhuǎn)導(dǎo)通路促進(jìn)星形膠質(zhì)細(xì)胞增殖[11]，而星形膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)神經(jīng)元有重要的支持作用。

相反，BDNF 信號(hào)異常會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生形態(tài)改變或功能障礙。BDNF最常見的結(jié)構(gòu)變異是Val66Met，即在第66密碼子處的一個(gè)纈氨酸（Val）被甲硫氨酸（Met）所替代，Val66Met會(huì)影響到BDNF在細(xì)胞內(nèi)的分化和轉(zhuǎn)運(yùn)而導(dǎo)致其釋放減少[12]。其后果包括突觸間隙的空間構(gòu)象及神經(jīng)元生長(zhǎng)形態(tài)的改變，導(dǎo)致神經(jīng)結(jié)構(gòu)的退化以及突觸可塑性受損。BDNF分泌減少可開啟某些神經(jīng)退行性疾病發(fā)展中至關(guān)重要的特征性過程，及與情景認(rèn)知和記憶障礙、抑郁風(fēng)險(xiǎn)增加、焦慮發(fā)展相關(guān)的過程[13,14]。

2 BDNF與神經(jīng)退行性疾病

神經(jīng)退行性疾病是一類慢性的不可逆的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，以神經(jīng)元發(fā)生退行性病變?yōu)椴±砘A(chǔ)，發(fā)病部位出現(xiàn)神經(jīng)元凋亡，病程較長(zhǎng)，發(fā)病人群趨向老齡化。其包括阿爾茲海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）、帕金森病（Parkinson’s disease，PD）、亨廷頓病（Huntington’s disease，HD）等。研究證明BDNF 的水平與神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病有關(guān)，而BDNF不僅能保護(hù)神經(jīng)元使其免受損傷，還能修復(fù)受損神經(jīng)元，提示可用于神經(jīng)退行性疾病的治療。

2.1 BDNF與AD

AD 是一種進(jìn)程緩慢的神經(jīng)退行性疾病，為最常見的癡呆類型。其病理特點(diǎn)是由β淀粉樣蛋白（Amyloid-β，Aβ）在腦神經(jīng)細(xì)胞外蓄積而成的老年斑和神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)τ蛋白過磷酸化產(chǎn)生的神經(jīng)纖維纏結(jié)以及神經(jīng)元的消失[15]。其臨床癥狀是一個(gè)緩慢的進(jìn)行性過程，AD患者會(huì)逐漸出現(xiàn)學(xué)習(xí)和記憶能力下降，并最終發(fā)展為行為障礙和人格缺陷[16]。BDNF具有增強(qiáng)突觸可塑性的作用，這與學(xué)習(xí)能力和記憶形成及存儲(chǔ)有著密不可分的關(guān)系。研究證實(shí)AD患者腦內(nèi)BDNF水平改變，Buchman等[17]對(duì)535例老年參與者進(jìn)行逐年認(rèn)知評(píng)估，并追蹤到死亡后進(jìn)行腦內(nèi)BDNF 的水平測(cè)定，發(fā)現(xiàn)生前認(rèn)知能力的衰退速度與腦內(nèi)BDNF 表達(dá)水平負(fù)相關(guān)，而且進(jìn)一步分析表明，AD 病理學(xué)與認(rèn)知衰退率的關(guān)系因BDNF 表達(dá)而異。Rex 等發(fā)現(xiàn)[18]在AD 患者中，BDNF 及其受體（TrkB）隨著年齡的增長(zhǎng)而受損。同時(shí)還表明，Aβ在體內(nèi)外均危害BDNF 的產(chǎn)生及其信號(hào)通路。另一方面，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也表明BDNF可以促進(jìn)腦損傷的恢復(fù)，Choi等[19]通過迷宮測(cè)試證實(shí)BDNF轉(zhuǎn)基因可以改善動(dòng)物腦損傷后的學(xué)習(xí)記憶能力。最近有研究顯示運(yùn)動(dòng)可以在一定程度上改善AD[20]，體育訓(xùn)練可以激活人體潛在的神經(jīng)保護(hù)機(jī)制，促進(jìn)包括血管生成、神經(jīng)突觸和神經(jīng)元新生及刺激神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子分泌等。急、慢性運(yùn)動(dòng)均有助于BDNF 水平的增加[21]。因此可以推測(cè)，運(yùn)動(dòng)可以增加BDNF 水平，進(jìn)而影響AD 相關(guān)的病理進(jìn)程。綜上，BDNF具有神經(jīng)保護(hù)作用，能減少Aβ對(duì)神經(jīng)元的毒性，并能增強(qiáng)學(xué)習(xí)記憶能力，BDNF的應(yīng)用可以作為防治AD的一種手段。

2.2 BDNF與PD

PD是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，繼AD的第二大神經(jīng)退行性疾病，其主要的病理改變是中腦黑質(zhì)多巴胺（dopamine，DA）能神經(jīng)元的變性死亡，由此而引起紋狀體DA 含量顯著減少而致病。臨床上主要表現(xiàn)為靜止性震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直和姿勢(shì)步態(tài)障礙。研究發(fā)現(xiàn)，BDNF 能夠支持多巴胺神經(jīng)元的生存和分化，還可以防止多巴胺神經(jīng)元的死亡。為了證實(shí)BDNF對(duì)人腦中的多巴胺神經(jīng)元是否有確切的保護(hù)作用，Levivier等[22]利用基因工程的PD大鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，向腦內(nèi)移植產(chǎn)生BDNF的成纖維細(xì)胞可以防止成年大鼠腦中DA 神經(jīng)元退化，這為利用基因療法和BDNF等神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子治療PD神經(jīng)退化提供了直接證據(jù)。

2.3 BDNF與HD

HD 又名慢性進(jìn)行性舞蹈病，是一種緩慢發(fā)病的遺傳性神經(jīng)退化疾病，在人群中發(fā)病率為萬分之一左右。HD 是一種常染色體顯性遺傳的神經(jīng)退行性疾病，主要病因?yàn)榛颊叩谒奶?hào)染色體上的亨廷頓（Huntingtin，HTT）基因發(fā)生變異，產(chǎn)生了突變的亨廷頓蛋白質(zhì)。HTT在神經(jīng)元中廣泛表達(dá)，HTT在紋狀體細(xì)胞中是一種抗凋亡蛋白，能阻止胱天蛋白酶激活。在中樞神經(jīng)的細(xì)胞中，HTT的表達(dá)能保護(hù)它們免受致命刺激傷害。但是該蛋白質(zhì)在細(xì)胞內(nèi)代謝障礙會(huì)過度聚集形成大的分子團(tuán)，從而影響神經(jīng)細(xì)胞的正常功能導(dǎo)致HD的發(fā)生。在患者腦內(nèi)突變的HTT在神經(jīng)元過度表達(dá)，尤其以損傷紋狀體內(nèi)的神經(jīng)元為主[23-26]。Yu等[27]的研究表明，HTT的小片段聚集過程中產(chǎn)生的毒性可導(dǎo)致神經(jīng)元死亡，與此同時(shí)紋狀體BDNF的表達(dá)也隨之下降，這是因?yàn)榇竽X皮質(zhì)產(chǎn)生BDNF 后轉(zhuǎn)運(yùn)至紋狀體，而HTT 突變后BDNF 的表達(dá)量減少，紋狀體的BDNF 水平也隨之減少，提示BDNF信號(hào)參與HD的發(fā)生和發(fā)展，而調(diào)節(jié)BDNF信號(hào)可能具有治療HD的潛力。

3 BDNF與情緒性疾病

情緒障礙又稱情緒病，情緒障礙分為單向情緒障礙和雙向情緒障礙。單向情緒障礙包括抑郁癥、焦慮癥、自閉癥等。雙向情緒障礙是指包含兩種情緒的失常，如躁狂抑郁癥。情緒病的成因多種多樣，可分為外因和內(nèi)因。家庭變故、工作失利、婚姻破裂等視為外因，腦內(nèi)化學(xué)遞質(zhì)失調(diào)、情緒及神經(jīng)生理功能受到影響也會(huì)誘發(fā)情緒病。BDNF在各類情緒病中的作用相似又略有不同，本文著重就BDNF對(duì)單向情緒障礙的抑郁癥和焦慮癥的作用，以及對(duì)雙向情緒障礙的作用進(jìn)行討論。

3.1 BDNF與抑郁癥

抑郁癥是最常見的心境障礙，以顯著而持久的心境低落為主要臨床特征。盡管現(xiàn)在臨床上治療抑郁癥的療法眾多，但其療效有限，僅有三分之一的患者在一線治療中療效顯著。證據(jù)表明，在抑郁癥發(fā)病患者腦區(qū)炎癥起著一定的作用，抗炎藥物可以改善炎癥相關(guān)抑郁癥患者的抑郁癥狀。從這一角度出發(fā)，研究者們討論了外源性BDNF 對(duì)抑郁癥的改善作用，將BDNF 輸入習(xí)得性無助模型小鼠中腦，在行為學(xué)實(shí)驗(yàn)中驗(yàn)證了BDNF起到抗抑郁的作用，在給予TrkB 抑制劑后抗抑郁作用消失[28,29]。Saarelainen 等[30]的研究證實(shí)了內(nèi)源性BDNF 的作用，在給予抗抑郁藥物后，促進(jìn)腦中BDNF 的釋放，同時(shí)誘導(dǎo)BDNF-TrkB 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。在臨床治療中，使用5羥色胺受體4（5-HT4）受體激動(dòng)劑治療抑郁癥動(dòng)物模型3 d后，動(dòng)物海馬BDNF水平升高，海馬齒狀回神經(jīng)發(fā)生增強(qiáng)，而在敲除BDNF 基因后5-HT4 受體激動(dòng)劑的治療效果有所下降，說明BDNF是抗抑郁藥物發(fā)揮藥效的重要組成部分，同時(shí)BDNF-TrkB 通路改變會(huì)引起神經(jīng)發(fā)生減少，表明BDNF-TrkB信號(hào)在抑郁癥的病理生理學(xué)和抗抑郁藥的治療機(jī)制中起關(guān)鍵作用[29]。吳紅芳等[31]在檢測(cè)大鼠海馬星形膠質(zhì)細(xì)胞BDNF水平后推測(cè)慢性應(yīng)激刺激后星形膠質(zhì)細(xì)胞有可能發(fā)生凋亡，從而導(dǎo)致其分泌的BDNF減少，同時(shí)星形膠質(zhì)細(xì)胞上的TrkB 受體也減少，致使BDNF 及其下游效應(yīng)受到影響，最終導(dǎo)致抑郁的發(fā)生。Hayley 等[32]的研究顯示，有自殺傾向的抑郁癥患者腦內(nèi)BDNF 水平較無自殺傾向患者低，提示BDNF 水平可能與抑郁癥的嚴(yán)重程度有關(guān)，抑郁癥狀越嚴(yán)重，腦內(nèi)BDNF水平越低。5羥色胺（5-HT）的生產(chǎn)和釋放不平衡被認(rèn)為是重度抑郁癥（major depressive disorder，MDD）的主要成因，5-HT除作為神經(jīng)遞質(zhì)進(jìn)行細(xì)胞間信息交流外，還促使腦內(nèi)BDNF的產(chǎn)生，也就是說在MDD中BDNF的水平至關(guān)重要。Kuhlmann等[33]發(fā)現(xiàn)血清BDNF水平可作為評(píng)估抑郁癥狀嚴(yán)重程度的指標(biāo)。雖然眾多研究表明BDNF 與抑郁癥密切相關(guān)，但關(guān)于BDNF 水平與抑郁的嚴(yán)重程度、緩解和復(fù)發(fā)的關(guān)系，以及抗抑郁藥對(duì)BDNF的作用與增強(qiáng)表達(dá)，長(zhǎng)期抗抑郁治療的維持及理想的BDNF水平測(cè)量等問題，還有待新的探索。

3.2 BDNF與焦慮癥

焦慮癥（anxiety），又稱為焦慮性神經(jīng)癥，是神經(jīng)癥這一大類疾病中最常見的一種，以焦慮情緒體驗(yàn)為主要特征。有學(xué)者認(rèn)為此病是腦內(nèi)生理生化異常的器質(zhì)性疾病，特別是源于邊緣系統(tǒng)（杏核、海馬）、下丘腦及額葉皮質(zhì)的病變[34]，還與下丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）軸和自主神經(jīng)系統(tǒng)（autonomic nervous system，ANS）的激活改變激素水平有關(guān)[35]。大約30%的焦慮相關(guān)疾病的風(fēng)險(xiǎn)可以歸因于遺傳。而BDNF是其中研究最廣泛的。BDNF 基因中一個(gè)常見的單核苷酸多態(tài)Val66Met與腦內(nèi)BDNF的釋放和記憶的改變有關(guān)。Andreas等[36]通過給予70 例受試者有條件刺激和無條件刺激發(fā)現(xiàn)Met 基因攜帶者更易患情感和焦慮障礙。Chen等[37]研究發(fā)現(xiàn)，與野生小鼠相比，BDNFMet 小鼠記憶受損，并且由于齒狀回樹突形狀的改變導(dǎo)致海馬體積縮小，證實(shí)BDNF信號(hào)減少可導(dǎo)致海馬形態(tài)及功能的損傷，而這些改變可能增加了焦慮相關(guān)行為?？梢姡珺DNF基因的Val66Met多態(tài)性影響海馬的結(jié)構(gòu)和功能[38]。雖然目前關(guān)于這些基因和焦慮的關(guān)系尚沒有確切的統(tǒng)一的解釋，但關(guān)于BDNF Val66Met 的發(fā)現(xiàn)仍有望針對(duì)這些基因研發(fā)出治療焦慮癥的有效藥物。

3.3 BDNF與雙向情緒障礙

雙向情緒障礙通常被簡(jiǎn)稱為雙相障礙（bipolar disorder，BD），是一種反復(fù)性發(fā)作的既有躁狂發(fā)作也有抑郁發(fā)作的心境障礙。在以往的臨床實(shí)踐中，對(duì)BD 的診斷都是通過談話以及行為觀察做出的，缺乏客觀的生物學(xué)驗(yàn)證。Mora 等[39]發(fā)現(xiàn)BD患者血清中BDNF 比健康對(duì)照組BDNF 水平低，而炎癥及氧化應(yīng)激指標(biāo)并無明顯差別。研究表明，BDNF的水平與BD患者的病程呈負(fù)相關(guān)，與早期階段（發(fā)病3年內(nèi)）相比，長(zhǎng)期BD患者（持續(xù)發(fā)病10年或以上）的血清BDNF 水平顯著降低[40]，這提示BDNF 可能參與BD 的發(fā)病，并且將來隨著研究的深入，血清BDNF水平或許可成為劃分BD疾病進(jìn)程的一個(gè)標(biāo)志。

4 BDNF與腦卒中后腦損傷

腦卒中是一種急性的腦血管疾病。是由于腦部血管突然破裂或因血管阻塞導(dǎo)致血液不能流入大腦而引起腦組織損傷的一組疾病。研究發(fā)現(xiàn)，腦卒中后會(huì)出現(xiàn)海馬神經(jīng)異常重塑，神經(jīng)發(fā)生減少和神經(jīng)細(xì)胞凋亡，損傷神經(jīng)元加劇抑郁的風(fēng)險(xiǎn)。BDNF 與突觸可塑性和學(xué)習(xí)記憶相關(guān)，理論上BDNF 的水平升高能促進(jìn)腦卒中后損傷的恢復(fù)[41]。林蔭等[42]對(duì)卒中后患者血清BDNF 水平與病情嚴(yán)重程度相關(guān)性進(jìn)行了分析，把受試者分為病患組和對(duì)照組進(jìn)行抑郁和神經(jīng)功能缺損評(píng)分測(cè)定，結(jié)果顯示病患組的血清BDNF水平低于對(duì)照組，抑郁及神經(jīng)功能缺損評(píng)分高于對(duì)照組，隨著患者的病情加重，血清BDNF水平也呈下降趨勢(shì)。張麗等[43]通過對(duì)腦卒中患者實(shí)施運(yùn)動(dòng)療法，發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)療法組的BDNF 水平高于對(duì)照組，且BDNF 水平較高的運(yùn)動(dòng)療法組患者其神經(jīng)缺損的恢復(fù)程度較高，證明了運(yùn)動(dòng)有助于恢復(fù)腦卒中患者血清中BDNF 水平，同時(shí)BDNF 能修復(fù)腦卒中后神經(jīng)元損傷。此外，研究發(fā)現(xiàn)外源性BDNF可減少局部缺血導(dǎo)致的梗死面積，保護(hù)神經(jīng)元延遲神經(jīng)元死亡[44]。BDNF 通過增加神經(jīng)元可塑性，提高乙酰膽堿酶的活性，從而改善認(rèn)知功能。并且BDNF能夠支持營(yíng)養(yǎng)5-HT神經(jīng)元與DA神經(jīng)元的發(fā)育分化以及生長(zhǎng)再生，促進(jìn)神經(jīng)遞質(zhì)的生成與釋放，改善神經(jīng)功能[45]。同時(shí)卒中后腦損傷能觸發(fā)BDNF的表達(dá)，作為神經(jīng)保護(hù)反應(yīng)的一部分[46]。這證明BDNF具有治療卒中后腦損傷的潛力。

5 BDNF在臨床中的應(yīng)用

大量研究表明BDNF在促進(jìn)軸突再生、保持突觸強(qiáng)度、在許多神經(jīng)退行性疾病模型中可防止神經(jīng)元丟失、在急性CNS損傷時(shí)可促進(jìn)神經(jīng)元的再分化等方面具有治療潛力。雖然大量的臨床前研究為BDNF的治療潛能提供了證據(jù)，但將這一工作應(yīng)用到臨床一直存在困難。Benraiss 等[47]利用腺相關(guān)病毒載體（adeno-associated virus，AAV）在紋狀體神經(jīng)元表達(dá)BDNF，在HD小鼠模型中證明AAV傳遞BDNF誘導(dǎo)的神經(jīng)發(fā)生并促進(jìn)神經(jīng)元存活得更久。盡管取得了這一成功，但由于宿主對(duì)病毒的免疫原性和生物分布有限，AAV在臨床上的使用仍存困難。另外，BDNF 半衰期極短，嚴(yán)重限制了重組蛋白的有效性，重組蛋白的使用充滿了蛋白質(zhì)降解、免疫應(yīng)答、無法大量穿越血腦屏障等問題。所以目前BDNF面對(duì)的最大挑戰(zhàn)是有效地給藥。目前在臨床前研究中試探了多種給藥方法，主要有：①腦血管內(nèi)灌注或腦內(nèi)注射給藥；②病毒基因治療的給藥途徑；③脂質(zhì)體包裹藥物；④單克隆抗體偶聯(lián)藥物進(jìn)行靜脈給藥等。但每一種方式都有其缺陷，目前為止在臨床上仍缺乏一種安全有效的給藥方式。

6 展望與小結(jié)

大量的不斷增長(zhǎng)的研究證明，BDNF 涉及眾多中樞神經(jīng)系統(tǒng)的生理及病理過程。BDNF參與控制神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞的發(fā)育及凋亡，參與對(duì)記憶和認(rèn)知至關(guān)重要的突觸結(jié)構(gòu)及功能的可塑性的調(diào)節(jié)和維持，同時(shí)BDNF也參與多種神經(jīng)退行性疾病、情緒障礙及卒中后腦損傷的病理及恢復(fù)過程。但目前對(duì)BDNF在CNS疾病中作用及機(jī)制的認(rèn)識(shí)并不深入，許多方面需要進(jìn)一步的研究。如在生理情況下BDNF 如何介導(dǎo)CNS 結(jié)構(gòu)和功能可塑性？在急性腦損傷（如腦卒中或腦外傷）及其恢復(fù)期，BDNF的產(chǎn)生及其神經(jīng)保護(hù)作用以及對(duì)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞功能調(diào)節(jié)的具體機(jī)制如何？在慢性缺血性腦損傷（如慢性低灌注）及神經(jīng)退行性疾?。ㄈ鏏D、PD）的病理過程中BDNF 的產(chǎn)生及保護(hù)作用如何變化？另一方面，在臨床應(yīng)用上患者腦內(nèi)BDNF水平測(cè)定方法的確立與完善；發(fā)病過程中外周及中樞BDNF水平的臨床意義的界定；如何使外源性BDNF高效地透過血腦屏障并準(zhǔn)確到達(dá)病變位置等都有待進(jìn)一步探究?？傊?，BDNF 及其下游信號(hào)在正常情況及許多神經(jīng)疾病病理狀態(tài)下發(fā)揮重要作用，其詳細(xì)機(jī)制及應(yīng)用都需在未來的研究中加以闡明。

本文探討了BDNF信號(hào)失調(diào)在CNS疾病發(fā)病中的作用，為相關(guān)CNS 疾病發(fā)病機(jī)制的探索及臨床診療提供了新的理論參考。相信隨著臨床應(yīng)用方法研究的不斷深入，BDNF 將成為未來治療這些疾病的有效切入點(diǎn)。