兒童期生長發(fā)育延遲的Andersen-Tawil綜合征一例報道并文獻復習

蔣宗志 魏曉晶 王子燚 孫慧 于雪凡

1 病例報道患者男，16歲。因“發(fā)作性四肢無力6年”于2020-08-13入院?；颊?年前出現發(fā)作性雙下肢無力，表現為步態(tài)蹣跚，癥狀持續(xù)數分鐘后自行緩解；3年前開始累及雙上肢，出現發(fā)作性抬舉費力，及雙手精細活動差，每次發(fā)作持續(xù)1 d至1周不等，可自行恢復，發(fā)作期間無其他臨床癥狀?；颊甙l(fā)病以來肢體無力逐漸進展，表現為發(fā)作程度加重，頻率增加，嚴重時可出現一過性暈厥，緩解期間遺留持續(xù)性的四肢近端無力。病程中偶有胸悶心悸，無晨輕暮重、眼瞼下垂、肌肉萎縮等。出生時體重較輕，皮膚皺薄，出生身高53 cm，體重3 kg；3個月時頭圍31 cm?；颊甙l(fā)育較正常新生兒遲緩，15個月時幾乎不能獨立行走；2歲時只能說兩三個字，與同齡人相比身材矮小；在校成績低于平均水平；6歲時體檢發(fā)現心律不齊；無手術、外傷史，否認家族遺傳病史。入院查體：身高175 cm，寬眼距，小下頜，雙手第5指輕度彎曲畸形，心臟聽診可聞及早搏音，余心、雙肺、腹部檢查未見異常。意識清楚，語言流利，腦神經檢查未見異常。四肢近端肌力Ⅳ級，遠端肌力Ⅴ級；四肢肌張力正常，四肢腱反射(-)，雙側Babinski征(-)，雙側跟膝脛試驗、指鼻試驗及輪替試驗均正常。實驗室檢查：發(fā)作期間，血鉀均在正常水平；血肌酸激酶211 IU/L(正常參考值：24～195 IU/L)，肝腎功能、外科綜合、風濕三項、免疫五項、甲狀腺功能、ANA、ANCA、腫瘤標志物、血尿固定電泳等檢測結果均正常。24 h動態(tài)心電圖檢查結果顯示頻發(fā)室性早博，部分呈二、三聯律，短陣室性心動過速的表現。肌電圖檢查顯示左上肢正中神經、尺神經，右下肢腓總神經運動傳導波幅減低。長時程運動誘發(fā)試驗顯示復合肌肉動作電位幅度(CMAP)下降了56%。骨骼肌病理檢查提示部分肌纖維中央和膜下可見點狀、團狀嗜堿性顆粒狀物質沉積，肌纖維內酶活性升高(圖1)。簡易精神狀態(tài)評價量表(MMSE)、日常生活能力評定量表(ADL)檢測及頭部MRI檢查結果均顯示正常。基因檢測：先證者KCNJ2基因4號外顯子發(fā)生雜合突變，先證者父親及母親該位點基因無突變(圖2)。結合癥狀、體征及輔助檢查，該患者診斷為Andersen-Twail綜合征(ATS)。給予患者口服氟卡尼(50 mg，2次/d)、肌肉注射左卡尼汀(1g，1次/d)治療。3個月后電話隨訪，患者心律不齊癥狀控制良好，肢體無力情況未見改善。

注：A：部分肌纖維中央及膜下可見點狀、團狀嗜堿性紫藍色顆粒狀物質沉積(箭頭所示；HE染色，×100)；B：部分肌纖維胞漿中及肌膜下可見紫紅色顆粒狀物質沉積(箭頭所示；GT染色，×100)；C：部分肌纖維胞漿內或肌膜下可見氧化酶活性升高，呈藍黑色深染(箭頭所示；NADH染色，×100)；D：各型肌纖維未見著色(COX染色，×100)

注：A：先證者KCNJ2基因4號外顯子發(fā)生雜合突變：KCNJ2(NM_000190)，chr11：118959812，c.652(exon4)C>T，p.R218W雜合變異(箭頭所示)；B：先證者父親該位點基因無突變(箭頭所示)；C：先證者母親該位點基因無突變(箭頭所示)

2 討論ATS是一種罕見的常染色體顯性遺傳的離子通道病變，臨床特征為周期性癱瘓、心律失常和畸形三聯征[1]。KCNJ2基因是其主要致病基因之一，其突變對鉀通道蛋白Kir2.1具有顯性負效應，可引起內向整流鉀電流減少，從而導致骨骼肌細胞、心肌細胞動作電位時程延長[2]。ATS表型多樣，近些年研究發(fā)現并非所有ATS患者均表現為典型三聯征癥狀，因此將其分為典型ATS(>2個ATS特征)和非典型ATS(只有1個ATS特征或多形性室性心動過速)[3]。當患者出現兩個及兩個以上特征或者具有家族史時，即可診斷該病[4]。日本一項納入57例ATS患者的研究顯示，非典型ATS患者基因陽性率高達75%，提示對非典型ATS患者進行KCNJ2基因篩查具有重要臨床意義[5]。

與典型離子通道性疾病患者不同，該例患者雖然以發(fā)作性肌無力為首發(fā)癥狀，但此患者病程持續(xù)時間長且在發(fā)作期間檢測血鉀離子卻未見異常，這為臨床診斷帶來一定困擾。除典型三聯征外，ATS患者還會出現生長受限及發(fā)育延遲。Kim等報道韓國一個家系中兩姐妹存在嚴重的生長受限、特征性面部異常和發(fā)育遲緩，其父親具有相似的面部特征和矮小的身材，3人均出現G215D變異[6]。本例患者存在生長發(fā)育異常史及面部畸形，但與既往報道不同的是，該例患者生長發(fā)育延遲僅發(fā)生在兒童時期，10歲后其發(fā)育與同齡人同步。目前有關KCNJ2基因突變導致Kir2.1通道功能的顯性負效應與 “良性”發(fā)育遲緩之間的關系尚不清楚，作者推測延遲的生長發(fā)育可以通過改善營養(yǎng)、社會生活或其他因素來彌補。此外，該例患者在病程中存在一過性昏厥，結合患者存在頻發(fā)室性早搏，提示患者是發(fā)生心律失常事件(LAE)危及生命的高風險人群。

目前ATS的治療以對癥處理周期性癱瘓和室性心律失常為主[2]。除補鉀治療外還可予以保鉀利尿劑或碳酸酐酶抑制劑來縮短發(fā)作時間，減輕嚴重程度，控制發(fā)作頻率。對于ATS導致的室性心律失常的治療，常用β受體阻滯劑作為預防性藥物，可單獨使用，也可與胺碘酮或氟卡因聯用，其中對于QT間期延長的患者，須避免應用具有腎上腺素能刺激作用的藥物[7]。對于藥物治療無效及LAE高風險人群，可適當降低門檻，予以心臟起搏器或植入式心律轉復除顫器(ICD)預防心臟猝死事件[3]。

綜上所述，當臨床遇到周期性麻痹的患者，要考慮到ATS的可能性，尤其患者存在面部結構畸形伴生長發(fā)育受限，須警惕本病，必要時行全外顯子測序，以免漏診。