中樞神經(jīng)系統(tǒng)瘤樣脫髓鞘病的發(fā)病機(jī)制與臨床研究進(jìn)展

李欣囡 武霞 劉建國(guó)

中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)特發(fā)性炎性脫髓鞘疾病包括多發(fā)性硬化(multiple sclerosis，MS)、視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(NMOSD)、急性播散性腦脊髓炎(ADEM)及其他脫髓鞘疾病。CNS瘤樣脫髓鞘病變(tumefactive demyelinating lesions，TDLs)為一種特殊類型的炎性脫髓鞘病變，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，影像學(xué)以占位效應(yīng)、水腫及開(kāi)環(huán)強(qiáng)化為特征，加之臨床表現(xiàn)缺乏特異性，故常與CNS腫瘤相混淆，故此得名[1]。隨著近年來(lái)影像學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，國(guó)內(nèi)外針對(duì)TDLs的病例報(bào)道也逐年增多，主要聚焦于對(duì)該病影像學(xué)及發(fā)病機(jī)制的探索?，F(xiàn)就TDLs的發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)及影像學(xué)特征等研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 流行病學(xué)特征

TDLs可發(fā)生在MS、NMOSD等復(fù)發(fā)性炎性脫髓鞘病患者中，也可作為臨床孤立綜合征首次發(fā)生，還可與ADEM等[2]其他炎性脫髓鞘病重疊。TDLs的發(fā)病率和患病率目前尚缺乏流行病學(xué)數(shù)據(jù)。Algahtani等[3]認(rèn)為T(mén)DLs是一種特殊類型的MS，其發(fā)生率約為MS的(1～3)/1000，男女比例約為1∶3，以20～30歲多見(jiàn)。國(guó)內(nèi)研究顯示其平均發(fā)病年齡約為35歲[4]。TDLs多以急性及亞急性起病，少數(shù)患者發(fā)病前有疫苗接種史或感冒史[4]。

2 發(fā)病機(jī)制

2.1 TDLs與體液免疫有關(guān)TDLs的發(fā)病機(jī)制尚不確切，有學(xué)者認(rèn)為其是一種特殊類型的MS，稱之為腫瘤樣MS[5](圖1)。研究發(fā)現(xiàn)，部分MS可以TDLs形式復(fù)發(fā)，而TDLs也可向MS轉(zhuǎn)化[3，6]，故TDLs發(fā)病機(jī)制曾被認(rèn)為與MS相似，以細(xì)胞免疫為主，但隨著MS患者腦脊液(CSF)中寡克隆區(qū)帶(oligoclonal bands，OB)的發(fā)現(xiàn)及免疫球蛋白水平升高，提示體液免疫也參與其中。2004年Serafini等[7]采用免疫組化方法在進(jìn)展性MS患者的腦膜中觀察到富含B細(xì)胞的淋巴濾泡樣結(jié)構(gòu)，異位淋巴濾泡可分泌促炎介質(zhì)，募集炎性細(xì)胞，參與體液免疫，促進(jìn)MS病程進(jìn)展，這也為MS患者的治療提供了新依據(jù)。近年來(lái)，大量臨床試驗(yàn)表明應(yīng)用抗CD20抗體去除B細(xì)胞療法可控制MS疾病活動(dòng)，抑制疾病復(fù)發(fā)[8]。TDLs病理以血管周圍套袖樣淋巴細(xì)胞(CD3+T、CD4+T、CD8+T)浸潤(rùn)為特點(diǎn)[9]，提示細(xì)胞免疫參與其發(fā)??；此外，與MS相似，部分TDLs患者CSF可見(jiàn)OB[10]，對(duì)血漿置換反應(yīng)良好[11]，亦提示TDLs發(fā)病與B細(xì)胞介導(dǎo)機(jī)制密切相關(guān)[3]。綜上，細(xì)胞免疫與體液免疫可能共同參與TDLs發(fā)病。

近年來(lái)發(fā)現(xiàn)，部分TDLs與抗髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白免疫球蛋白G抗體(anti-myelin oligodendrocyte glycoprotein-IgG，MOG-IgG)相關(guān)疾病(MOG-IgG associated disorders，MOGAD)重疊(圖2)，該病臨床常表現(xiàn)為視神經(jīng)炎、腦干腦炎、腦膜腦炎、脊髓炎，也可表現(xiàn)為T(mén)DLs[12-13]。Ataka等[14]報(bào)道1例35歲男性患者，以視野缺損為首發(fā)癥狀，疑似腦腫瘤，血清抗MOG-IgG陽(yáng)性，免疫組化染色發(fā)現(xiàn)病灶中MOG蛋白丟失及包含MOG陽(yáng)性降解產(chǎn)物的泡沫狀巨噬細(xì)胞，最終診斷為MOGAD，證實(shí)其發(fā)病與體液免疫相關(guān)。2004年，Lennon教授團(tuán)隊(duì)[15]在NMOSD患者血清中發(fā)現(xiàn)了水通道蛋白4(aquaporin-4，AQP4)抗體，使NMOSD的發(fā)病機(jī)制更為明晰，同時(shí)，AQP4抗體也被公認(rèn)為診斷NMOSD的特異性指標(biāo)。研究發(fā)現(xiàn)[16]，部分TDLs患者血清可檢測(cè)到抗AQP4抗體，而抗AQP4抗體陰性的NMOSD確診病例(包括抗MOG-IgG陽(yáng)性)也可出現(xiàn)顱內(nèi)TDLs[17]，故TDLs還可與NMOSD重疊(圖3)，提示體液免疫參與其中。

注：TDLs：瘤樣脫髓鞘病變；CSF-OB：腦脊液寡克隆區(qū)帶；A：軸位DWI檢查示右側(cè)半球多發(fā)高信號(hào)占位樣病灶；B：軸位T2WI檢查示右側(cè)半球多發(fā)長(zhǎng)T2異常信號(hào)；C：增強(qiáng)掃描可見(jiàn)強(qiáng)化，占位效應(yīng)明顯

2.2 TDLs與疾病修飾治療藥物隨著疾病修飾治療(disease modifying therapy，DMT)藥物在臨床的推廣，近期有文獻(xiàn)報(bào)道TDLs的發(fā)生與MS患者停用DMT藥物相關(guān)。另外亦有少數(shù)復(fù)發(fā)-緩解型MS(relapsing-remitting MS，RRMS)患者反復(fù)使用DMT藥物(如芬戈莫德)后出現(xiàn)TDLs[18-20]。推測(cè)其病理生理學(xué)機(jī)制主要有3種：(1)芬戈莫德可引起淋巴細(xì)胞亞群遷移，觸發(fā)免疫病理機(jī)制。Pilz等[21]研究發(fā)現(xiàn)MS患者經(jīng)芬戈莫德治療后其免疫細(xì)胞組成發(fā)生變化，并認(rèn)為芬戈莫德介導(dǎo)趨化性細(xì)胞因子受體(chemokine receptor，CCR)-7-T 細(xì)胞高分化，且經(jīng)治療后外周血效應(yīng)子CD45R0-CCR7-的CD8+T細(xì)胞明顯減少，而CSF中該表型免疫細(xì)胞約為外周血中的2倍，由此推測(cè)，芬戈莫德介導(dǎo)該淋巴細(xì)胞亞群由外周向中樞進(jìn)行了遷移，并表達(dá)穿孔素和干擾素-G，發(fā)揮細(xì)胞毒性作用，導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷。(2)芬戈莫德是鞘氨醇1-磷酸(S1P)的結(jié)構(gòu)類似物，其活性代謝物芬戈莫德磷酸酯與S1P受體1、3、4、5具有高度親和力。S1P1受體可增加內(nèi)皮細(xì)胞間及其與周細(xì)胞之間的緊密度，促進(jìn)血-腦屏障的完整性。芬戈莫德磷酸酯通過(guò)結(jié)合S1P1受體，發(fā)揮拮抗劑作用，從而增加血-視網(wǎng)膜屏障與血-腦屏障之間的通透性，進(jìn)而導(dǎo)致黃斑水腫[22]與TDLs病灶水腫[23]。(3)由于DMT藥物對(duì)T細(xì)胞的抑制，B淋巴細(xì)胞代償性過(guò)度活化，激活巨噬細(xì)胞，從而導(dǎo)致血管源性水腫，進(jìn)而致TDLs[18-19]，進(jìn)一步證實(shí)B細(xì)胞免疫參與了MS和TDLs的發(fā)病與復(fù)發(fā)機(jī)制[10-11]。那他珠單抗通過(guò)抑制T細(xì)胞免疫發(fā)揮抗炎作用，而關(guān)于該藥在治療MS中發(fā)生TDLs的報(bào)道并不少見(jiàn)[24]。此外，在注射那他珠單抗后，部分MS患者體內(nèi)可檢測(cè)到抗那他珠單抗抗體，故也不排除因抗體的產(chǎn)生導(dǎo)致藥物抵抗，甚至藥物無(wú)效，因炎癥進(jìn)展而發(fā)生 TDLs，但目前尚未在MS合并TDLs患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)那他珠單抗抗體[25]。利妥昔單抗治療MS發(fā)生TDLs亦有報(bào)道[26]，但Dunn等[27]對(duì)于部分MS患者使用利妥昔單抗療效不佳與抗利妥昔單抗抗體產(chǎn)生的相關(guān)性持審慎態(tài)度。

2.3 TDLs與高凝狀態(tài)近年來(lái)，有學(xué)者提出免疫系統(tǒng)疾病與高凝狀態(tài)密切相關(guān)的觀點(diǎn)[28]，認(rèn)為凝血系統(tǒng)也是先天性免疫系統(tǒng)的一部分，TDLs可繼發(fā)于妊娠或生產(chǎn)后的血栓前狀態(tài)。Plantone等[28]報(bào)道了2例與妊娠相關(guān)的TDLs患者，并隨訪4年左右。其中1例發(fā)生在妊娠早期，由于蛋白S缺乏繼發(fā)下肢深靜脈血栓；另1例合并MS與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，TDLs在生產(chǎn)后復(fù)發(fā)，激活凝血機(jī)制，同時(shí)也激活了先天性免疫系統(tǒng)，活化細(xì)胞免疫，介導(dǎo)發(fā)生TDLs。值得注意的是，妊娠后期，機(jī)體細(xì)胞免疫與體液免疫狀態(tài)有所不同，為減少對(duì)胎兒的免疫攻擊，促進(jìn)了代表細(xì)胞免疫的Th1向反映體液免疫的Th2轉(zhuǎn)化，抑制了細(xì)胞免疫，而體液免疫相對(duì)增強(qiáng)，在此階段，MS及類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等細(xì)胞免疫相關(guān)疾病發(fā)作減少，但可能會(huì)加重系統(tǒng)性紅斑狼瘡等體液免疫相關(guān)疾病[28]。

3 臨床表現(xiàn)

TDLs病灶大小及受累部位存在個(gè)體差異，其臨床癥候缺乏特異性。據(jù)報(bào)道[29-30]，以頭痛首發(fā)最為多見(jiàn)，可出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)障礙、認(rèn)知障礙、感覺(jué)障礙等，但鮮有癇性發(fā)作的報(bào)道，這有別于腦膠質(zhì)瘤。一般來(lái)說(shuō)，以影像學(xué)表現(xiàn)重臨床表現(xiàn)輕為特點(diǎn)的顱內(nèi)占位，更支持腦腫瘤，特別是腦膠質(zhì)瘤，但也有少數(shù)TDLs癥候輕微或隱匿起病，僅通過(guò)影像學(xué)檢查才被發(fā)現(xiàn)。Ekmekci等[31]報(bào)道了1例18歲青年患者，確診特發(fā)性震顫，頭顱MRI檢查意外發(fā)現(xiàn)左側(cè)額葉TDL，伴病灶周圍水腫及環(huán)型強(qiáng)化，右側(cè)視覺(jué)誘發(fā)電位檢查顯示P100延長(zhǎng)，未予治療，1個(gè)月后，原病灶縮小，但對(duì)側(cè)出現(xiàn)新發(fā)病灶，仍未治療，1年后MRI示上述病灶均明顯消退。該例患者無(wú)TDLs相關(guān)臨床癥候，且未經(jīng)治療，病灶縮小，被稱之為靜默性TDLs[31]，同時(shí)也符合放射學(xué)孤立綜合征(radiologically isolated syndrome，RIS)[32]，值得注意的是，臨床診斷RIS，要避免忽略輕度認(rèn)知損害癥候。

4 影像學(xué)表現(xiàn)

4.1 MRI頭顱MRI敏感度較高，常用來(lái)評(píng)估病灶性質(zhì)，TDLs病灶為長(zhǎng)T1、長(zhǎng)T2信號(hào)，F(xiàn)LAIR像呈高信號(hào)。彌散加權(quán)成像(DWI)多為高信號(hào)，提示病灶處于急性或亞急性期，但仍有28.6%處于慢性期的TDLs也可表現(xiàn)為DWI高信號(hào)，而表觀彌散系數(shù)多為高信號(hào)，視為T(mén)2透過(guò)效應(yīng)，其成像機(jī)制有別于急性期與亞急性期。側(cè)腦室枕角附近病灶出現(xiàn)DWI“反C征”或“開(kāi)環(huán)征”高信號(hào)，對(duì)診斷TDLs具有提示意義[4]。增強(qiáng)MRI對(duì)TDLs的診斷鑒別意義更為顯著，95%～100%的TDLs在急性期與亞急性期病灶可見(jiàn)不同形態(tài)強(qiáng)化，并受病程進(jìn)展及糖皮質(zhì)激素治療等因素影響，如急性期(發(fā)病2周內(nèi))結(jié)節(jié)樣或片狀強(qiáng)化多見(jiàn)，亞急性期(發(fā)病3～6周)環(huán)樣強(qiáng)化多見(jiàn)，慢性期(發(fā)病7周后)點(diǎn)灶樣或淺淡的環(huán)樣強(qiáng)化多見(jiàn)[33]，其中開(kāi)環(huán)強(qiáng)化開(kāi)口常指向灰質(zhì)，高度提示TDLs，敏感性為71.4%，特異性為98%[34]。值得注意的是，若發(fā)現(xiàn)垂直于側(cè)腦室的擴(kuò)張靜脈影或“梳齒征”更支持TDLs診斷[4]。

另外，病灶中央靜脈征也對(duì)TDLs的鑒別診斷具有顯著臨床價(jià)值[29]。

4.2 正電子發(fā)射電子計(jì)算機(jī)斷層掃描(PET-CT)PET-CT可通過(guò)評(píng)估病灶代謝程度來(lái)幫助定性。18F-FDG PET檢查常為低代謝，值得注意的是，急性期TDLs可表現(xiàn)為高代謝，但其程度僅略高于正常皮層，低于高度惡性腫瘤病變[35]。另外，因皮層對(duì)18F-FDG攝取高，部分低度惡性腦腫瘤對(duì)該示蹤劑的攝取有時(shí)等于甚至低于正常皮層，此時(shí)PET-CT不易鑒別TDLs與腦腫瘤。近年有報(bào)道，18F-氟代乙酯-L-酪氨酸(FET)可彌補(bǔ)此不足[36]，因FET是酪氨酸的類似物，其攝取反映了氨基酸的轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程，故無(wú)論腫瘤的惡性程度高低，對(duì)氨基酸的攝取均高于正常腦組織。另外，對(duì)于一些在18F-FDG表現(xiàn)為高代謝的炎性病灶，在18F-FET檢查中可為低代謝，有助于TDLs與腦腫瘤的鑒別。一項(xiàng)回顧性研究顯示，與高度惡性腫瘤相比，TDLs的18F-FET最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值、病變示蹤劑攝取的本底比值均較低[36]，有助于鑒別急性期TDLs與低度惡性腫瘤。

5 鑒別診斷

TDLs除應(yīng)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、腦膿腫、CNS血管炎等疾病鑒別外，還應(yīng)與部分少見(jiàn)的CNS免疫介導(dǎo)疾病相鑒別。2016年Fang等[37]首次報(bào)道自身免疫性膠質(zhì)纖維酸性蛋白(GFAP)星形細(xì)胞病，也可表現(xiàn)為顱內(nèi)占位病變，主要累及腦、腦膜、脊髓及視神經(jīng)，臨床以發(fā)熱、頭痛、腦病、脊髓炎、視力障礙等為主，血和CSF中可檢出特異性GFAP抗體[37]。另外，腦淀粉樣血管病相關(guān)炎癥為腦淀粉樣血管病的一種罕見(jiàn)類型，多發(fā)生在40歲以后，并以認(rèn)知功能障礙、癲癇及頭痛起病多見(jiàn)，病變以腦白質(zhì)受累為主，其特點(diǎn)為SWI可見(jiàn)皮層或皮層下多發(fā)微出血灶。

近年來(lái)，有學(xué)者提出中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病(combined central and peripheral demyelination，CCPD)的概念，即同時(shí)或先后出現(xiàn)中樞和周圍神經(jīng)脫髓鞘病變，以抗神經(jīng)束蛋白155(NF155)抗體陽(yáng)性報(bào)道居多，還包括NF186抗體陽(yáng)性及其他相關(guān)疾病，約25%的CCPD患者出現(xiàn)顱內(nèi)TDLs[38]。Ueno等[38]報(bào)道了1例因四肢無(wú)力和感覺(jué)障礙被診斷為慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病的患者，靜脈注射免疫球蛋白3個(gè)月后，四肢無(wú)力改善，但出現(xiàn)左眼視力下降，左側(cè)面部感覺(jué)障礙，頭顱MRI顯示左側(cè)視神經(jīng)異常強(qiáng)化，左側(cè)橋臂TDLs，伴開(kāi)環(huán)強(qiáng)化，診斷CCPD，經(jīng)糖皮質(zhì)激素沖擊及血漿置換治療后好轉(zhuǎn)。此類病例國(guó)內(nèi)報(bào)道較少，且臨床易被忽略，對(duì)于確診TDLs伴周圍神經(jīng)損害體征的患者，需及時(shí)完善肌電圖檢查。

6 預(yù)后

TDLs多為單時(shí)相病程，總體預(yù)后較好，復(fù)發(fā)較為少見(jiàn)，部分TDLs患者可轉(zhuǎn)化為MS、ADEM等[4]，而合并抗AQP4抗體或抗MOG-IgG陽(yáng)性的TDLs患者，復(fù)發(fā)率相對(duì)較高。劉建國(guó)等[5]對(duì)60例TDLs患者進(jìn)行電話臨床隨訪，約25%的患者復(fù)發(fā)，其中僅包括1例AQP4陽(yáng)性的NMOSD。2018年，Balloy等[39]通過(guò)對(duì)87例TDLs患者進(jìn)行隨訪研究顯示，TDLs發(fā)病8年后平均擴(kuò)展殘疾狀況評(píng)分(EDSS)為2.4分，10年以上為3.75分，而MS患者8年平均EDSS為4分。

綜上所述，TDLs作為特殊類型的炎性脫髓鞘病，影像學(xué)有其特點(diǎn)，從預(yù)后來(lái)看，復(fù)發(fā)率顯著低于MS、NMOSD等傳統(tǒng)脫髓鞘疾病，但病程中可與其他脫髓鞘疾病有重疊或交叉，發(fā)病機(jī)制與體液免疫及細(xì)胞免疫密切相關(guān)，故TDLs是否為獨(dú)立的疾病實(shí)體，目前尚待研究。盡管病理是診斷TDLs的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但限于對(duì)設(shè)備及技術(shù)的要求較高，進(jìn)行詳細(xì)的臨床影像檢查有助于TDLs的診斷；另外，對(duì)于病理或臨床影像不典型而診斷困難的患者，可試用糖皮質(zhì)激素治療并觀察療效，長(zhǎng)期的臨床影像隨訪更為重要。