HIV感染合并視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病一例報(bào)道并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

楊麗萍 賀紹月 許可 何洋 茍晨 李曉敏 王曉明

HIV感染合并視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorder，NMOSD)患者神經(jīng)功能損害較重且常遺留神經(jīng)功能缺陷[1]。糖皮質(zhì)激素(以下簡稱激素)是治療NMOSD的重要藥物[2]，NMOSD合并HIV感染時，尤其在CD4細(xì)胞數(shù)量低下的免疫缺陷狀態(tài)情況下大劑量激素沖擊是否安全尚未得到大樣本研究的驗(yàn)證。目前有關(guān)合并HIV感染的NMOSD報(bào)道較少，如何管理和治療此類疾病存在挑戰(zhàn)?，F(xiàn)報(bào)道1例以視神經(jīng)脊髓炎起病的男性艾滋病(AIDS)患者的臨床特點(diǎn)，并結(jié)合文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)，以提高臨床的認(rèn)識。

1 對象和方法

1.1 對象

1.1.1病例報(bào)告：患者男，55歲。以“進(jìn)行性四肢麻木無力12 d，大小便障礙6 d”于2019-11-06入院。入院前12 d患者右下肢一過性閃電樣劇烈疼痛后出現(xiàn)無力，尚可行走，未予重視。6 d前右上肢持物不穩(wěn)伴大小便困難，外院行頭顱MRI檢查提示右側(cè)額葉點(diǎn)狀缺血灶，按腦血管病治療后癥狀無緩解。4 d前出現(xiàn)背部疼痛，右側(cè)胸骨角以下麻木，右下肢無力加重，不能站立。2 d前左下肢抬起費(fèi)力，左上肢持物不穩(wěn)，遂轉(zhuǎn)診至作者醫(yī)院治療。病程中無發(fā)熱、咳嗽、咳痰。患者20年前及3年前有冶游史。否認(rèn)遺傳性家族病史。入院查體：身材消瘦，全身未見皮疹；意識清楚，語言流利，粗測高級皮層功能正常；左上肢肌力3級，右上肢肌力4級，雙下肢肌力2級，四肢腱反射活躍，第4胸椎平面以下痛溫覺減退，雙側(cè)病理征(+)，余查體(-)。血常規(guī)、凝血項(xiàng)、肝腎功、類風(fēng)濕因子、心磷脂抗體、中性粒細(xì)胞胞漿抗體、腎小球基底膜抗體、結(jié)締組織相關(guān)抗體檢測結(jié)果未見異常。血清水通道蛋白4(AQP4)抗體、髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白抗體、髓鞘堿性蛋白抗體陰性。EB病毒(EBV)早期抗原抗體IgG>150 U/mL(正常參考值：0～39.99 U/mL)，EBV核抗原抗體IgG>600 U/mL(正常參考值：0～20 U/mL)，EBV衣殼抗原抗體IgG>750 U/mL(正常參考值：0～20 U/mL)，EBV DNA<4×102拷貝/mL(低于異常下限，但有擴(kuò)增)。CD4+T細(xì)胞72個/μL(正常參考值：414～1123個/μL)，CD4/CD8比值0.14(正常參考值：0.7～2.8)。血清HIV-1抗體陽性。腦脊液(CSF)壓力122 mmH2O(1 mmH2O=9.8 Pa)，白細(xì)胞7個/μL，蛋白1.16 g/L。胸部CT未見異常。頸髓+胸髓MRI檢查示C3椎體下緣至C7椎體上緣髓內(nèi)高信號(圖1)。診斷：AIDS，NMOSD可能性大?？紤]患者血CD4+T細(xì)胞低下，暫未予激素沖擊治療，給予富馬酸替諾福韋二吡呋脂、依非韋倫及拉米夫定口服抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療?；颊呒顾柩装Y狀仍進(jìn)行性加重至下肢肌力0～1級。2019-11-12突發(fā)左眼視物模糊，右眼直接、間接對光反射正常，左眼相對性傳入性瞳孔障礙，雙側(cè)眼壓、眼底拍照及光學(xué)相干斷層掃描未見異常，考慮為左側(cè)視神經(jīng)炎，結(jié)合脊髓炎癥狀及相關(guān)檢查，NMOSD診斷明確。給予甲潑尼龍沖擊并逐漸減量(500 mg/d，×5 d；250 mg/d，×3 d；125 mg/d，×3 d)，后改口服醋酸潑尼松片60 mg/d維持。激素治療第1周患者肌力有所恢復(fù)，視力損害進(jìn)一步加重至失明。激素治療第10天視力開始恢復(fù)。2019-11-28患者出院，雙上肢肌力5級，下肢肌力2級，T12以下痛溫覺減退，視力3 m內(nèi)指數(shù)。出院后繼續(xù)口服潑尼松片50 mg/d，每周減10 mg，減至30 mg/d時門診復(fù)診。出院2周后復(fù)診CD4+T細(xì)胞52個/μL，囑潑尼松片每周減5 mg，減至10～15 mg/d時再次復(fù)診，但患者未如期復(fù)診。出院3個月后電話隨訪患者視力基本正常，癱瘓較前無好轉(zhuǎn)，改良Rankin評分5分。出院后4個月因壓瘡、低蛋白血癥及肺部感染去世。

注：A：矢狀位T2像可見C3水平下緣至C7水平上緣髓內(nèi)高信號；B：軸位T2像可見頸髓髓內(nèi)中央高信號

1.1.2文獻(xiàn)復(fù)習(xí) 以“neuromyelitis optica”“acquired immunodeficiency syndrome”“HIV”主題詞結(jié)合自由詞檢索PubMed、GeenMedical數(shù)據(jù)庫，以“視神經(jīng)脊髓炎”“免疫缺陷”為中文檢索詞檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫，檢索年限為建庫至2019年12月。文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)文獻(xiàn)類型為個案報(bào)道；(2)病例符合2015年國際NMO診斷小組修訂的NMOSD診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，且合并HIV感染明確；(3)病例資料完整，可獲取全文，并有完善的CSF及頭顱、頸椎和(或)胸椎MRI檢查結(jié)果，診治、隨訪資料；(4)剔除摘要、綜述、經(jīng)驗(yàn)總結(jié)文獻(xiàn)。

1.2 方法分析本文報(bào)道的1例患者及文獻(xiàn)報(bào)道的HIV感染合并NMOSD患者的臨床資料。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果共檢索相關(guān)文獻(xiàn)20篇，剔除與主題無關(guān)的文獻(xiàn)6篇，病例資料不齊全的文獻(xiàn)4篇，經(jīng)驗(yàn)總結(jié)2篇，不符合NMOSD診斷標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)1篇，無法獲取全文1篇，共納入6篇文獻(xiàn)共7例患者[1，4-8]，包括本文報(bào)道的1例共8例患者。

2.2 臨床特征8例患者中男5例、女3例，年齡8～55歲，平均(39.1±14.4)歲。其中4例表現(xiàn)為雙側(cè)下肢無力，2例為單側(cè)下肢無力，2例四肢無力伴小便障礙，5例單側(cè)視神經(jīng)損害，2例雙側(cè)視神經(jīng)損害，單相病程中神經(jīng)系統(tǒng)障礙常常較重。具體見表1。

表1 8例HIV感染合并NMOSD患者臨床特征

2.3 輔助檢查血CD4+T細(xì)胞降低3例(3/8)，血AQP4抗體陽性3例(3/7)。CSF檢查：寡克隆區(qū)帶(OB)陽性3例(3/5)；細(xì)胞學(xué)異常4例(4/8)，表現(xiàn)為白細(xì)胞輕度升高，以淋巴細(xì)胞炎性反應(yīng)為主；蛋白升高6例(6/8)。頭顱、頸髓和(或)胸髓MRI檢查：提示顱內(nèi)多發(fā)病灶2例，頸段或胸段脊髓病灶8例，其中4例頸髓至胸髓連續(xù)長節(jié)段病灶。具體見表2。

表2 8例HIV感染合并NMOSD患者實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查結(jié)果

2.4 治療及預(yù)后7例給予激素沖擊并序貫治療，耐受較好。5例給予免疫抑制劑治療，其中2例口服硫唑嘌呤因耐受不良而停藥或換藥。3例經(jīng)激素治療效果欠佳后聯(lián)用血漿置換和免疫抑制劑，無明顯獲益。8例脊髓炎及7例視神經(jīng)炎單相病程中神經(jīng)功能恢復(fù)呈兩極分化。隨訪中5例復(fù)發(fā)，其中1年內(nèi)復(fù)發(fā)4例，1例死亡。具體見表3。

表3 8例HIV感染合并NMOSD患者治療及預(yù)后

3 討論

HIV感染合并NMOSD臨床罕見，其可能發(fā)病機(jī)制如下：(1)HIV直接復(fù)制及病毒產(chǎn)物激活免疫細(xì)胞引起免疫紊亂[9]；(2)HIV直接感染星形膠質(zhì)細(xì)胞造成其損傷或壞死[10]，而NMOSD發(fā)病與星形膠質(zhì)細(xì)胞受損有關(guān)；(3)HIV感染者CD4細(xì)胞的消耗導(dǎo)致調(diào)節(jié)性T細(xì)胞功能喪失，進(jìn)而B細(xì)胞過度激活具有高自身反應(yīng)性，引起免疫損傷[11-12]；(4)HIV感染所致免疫功能缺陷可誘發(fā)其他病原體機(jī)會性感染，間接導(dǎo)致NMOSD的發(fā)生。Masuda等[13]研究發(fā)現(xiàn)，EBV的早期抗原抗體在NMOSD患者中明顯升高，且在臨床緩解及復(fù)發(fā)期均維持高水平，提示EBV可能在NMOSD的免疫失調(diào)中發(fā)揮重要作用。本文報(bào)道的1例患者EBV抗體升高，EBV核酸水平雖低于異常值下限，但有擴(kuò)增，提示HIV感染所致免疫功能低下可能增加了EBV感染的概率，可能與NMOSD的發(fā)生有關(guān)。

南非一項(xiàng)回顧性研究分析了10例HIV陽性合并可疑NMOSD的患者，表現(xiàn)為視神經(jīng)炎和(或)長節(jié)段脊髓炎，血清AQP4抗體陽性率為40%(4/10)[14]。本文報(bào)道的8例HIV感染合并NMOSD患者血清AQP4抗體陽性率為43%(3/7)，低于文獻(xiàn)所報(bào)道的未合并HIV感染NMOSD患者AQP4抗體的陽性率(70%～80%)。本組患者3例CSF OB陽性，2例腦實(shí)質(zhì)皮質(zhì)下白質(zhì)、腦干和(或)側(cè)腦室旁、小腦等多發(fā)病灶，提示部分HIV感染合并NMOSD患者具有多發(fā)性硬化和NMOSD重疊的特征。

關(guān)于HIV感染合并NMOSD的治療信息有限。本研究7例予以大劑量激素沖擊治療，其中包括3例CD4+T細(xì)胞數(shù)量低下者，治療過程中均無明顯不耐受者。利妥昔單抗由于其在選擇性耗竭B細(xì)胞中的優(yōu)勢可用于包括NMOSD在內(nèi)的多種自身免疫性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，因此有研究者推測利妥昔單抗將是在HIV感染情況下維持NMOSD治療值得關(guān)注的候選藥物[15]。但本研究中2例患者經(jīng)利妥昔單抗治療后并無明顯獲益。3例聯(lián)用激素、血漿置換和(或)免疫球蛋白、利妥昔單抗治療的患者仍遺留截癱，提示該病多重免疫治療不一定優(yōu)于單用激素治療。NMOSD維持期使用免疫抑制藥物如硫唑嘌呤、利妥昔單抗、嗎替麥考酚酯等治療是減少復(fù)發(fā)的主要手段[2]。對于HIV感染合并NMOSD的患者，免疫抑制劑亦不是絕對禁忌證。本研究中5例接受免疫抑制劑治療，除2例對硫唑嘌呤耐受不良外，另3例耐受良好。本研究8例患者經(jīng)治療半數(shù)遺留截癱和(或)失明，5例復(fù)發(fā)，提示該病神經(jīng)功能障礙往往較重，長期預(yù)后不良。

綜上所述，HIV感染可合并NMOSD，HIV患者出現(xiàn)視神經(jīng)炎或者脊髓炎時應(yīng)考慮合并NMOSD的可能。部分HIV感染合并NMOSD患者經(jīng)免疫治療有效，免疫功能低下并非激素及免疫抑制劑的絕對禁忌證。HIV感染合并NMOSD的患者神經(jīng)功能障礙常常較重，致殘率、復(fù)發(fā)率高，此類患者住院期間及出院后的免疫治療面臨著挑戰(zhàn)。