非糖尿病腹膜透析患者血清鳶尾素水平變化及其影響因素

劉雙，張麗潔，趙占正

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 腎臟內(nèi)科，河南 鄭州 450052)

鳶尾素是2012年由Bostr?m等[1]發(fā)現(xiàn)并命名的多肽分子，在促進(jìn)白色脂肪褐色化、調(diào)節(jié)能量代謝、改善胰島素抵抗等方面具有重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，鳶尾素在多種疾病中表達(dá)水平異常[2]。Ebert等[3]發(fā)現(xiàn)慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)患者血清鳶尾素水平下降，且隨著CKD的進(jìn)展，血清鳶尾素水平逐漸降低，在CKD-5期患者中水平最低。而透析患者，尤其是腹膜透析患者血清鳶尾素水平高于CKD-5期患者[4]。腹膜透析對(duì)終末期腎病(end stage renal disease，ESRD)患者血清鳶尾素水平的影響尚不清楚，鳶尾素在透析患者中的作用需要進(jìn)一步明確。本研究納入46例ESRD患者，隨訪觀察規(guī)律腹膜透析治療 3個(gè)月后血清鳶尾素水平的變化，尋找影響血清鳶尾素水平的可能因素，探討鳶尾素對(duì)腹膜透析患者的潛在作用。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象本研究為前瞻性、自身對(duì)照研究。選取2018年6月至2019年12月于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎內(nèi)科住院治療并接受腹膜透析術(shù)的ESRD患者，共納入46例。(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲；②規(guī)律腹膜透析；③術(shù)后規(guī)律隨訪3個(gè)月及以上。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡<18歲；②合并糖尿病、妊娠、活動(dòng)性肝病、腫瘤、炎癥、急性心腦血管事件；③正在接受激素和(或)免疫抑制劑治療；④有腎移植和(或)血液透析病史；⑤隨訪期間出現(xiàn)腹膜炎；⑥預(yù)計(jì)生存期短于6個(gè)月。所有患者均于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院接受腹膜透析導(dǎo)管置入術(shù)(Tenckhoff管)，均使用百特公司乳酸鹽透析液進(jìn)行持續(xù)不臥床腹膜透析。本研究經(jīng)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(審批編號(hào)：2018-KY-39)，所有入選患者均簽署知情同意書。

1.2 資料收集(1)收集研究對(duì)象在接受腹膜透析置管術(shù)前的基線資料及規(guī)律腹膜透析3個(gè)月或以上的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，包括年齡、性別、身高、體質(zhì)量、收縮壓、舒張壓、透析齡、原發(fā)腎臟病、血紅蛋白、血白蛋白、空腹血糖、血尿素氮、血肌酐、血尿酸、血碳酸氫鹽、血總膽固醇、血甘油三酯、血高密度脂蛋白、血低密度脂蛋白、血鈣、血磷、全段甲狀旁腺激素(intact parathyroid hormone，iPTH)、血堿性磷酸酶、C反應(yīng)蛋白。(2)收集初始腹膜透析充分性相關(guān)指標(biāo)，即開始腹膜透析3個(gè)月的測(cè)量數(shù)據(jù)：總尿素清除指數(shù)(urea clearance index，Kt/V)、腹膜Kt/V、殘腎Kt/V、總內(nèi)生肌酐清除率(creatinine clearance，Ccr)、腹膜Ccr、殘腎Ccr。(3)計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)、甘油三酯葡萄糖乘積指數(shù)(triglyceride-glucose index，TyG)[5]與老年?duì)I養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)(geriatric nutritional risk index，GNRI)[6]。計(jì)算公式如下：

I1=ln(1/2ρ1ρ2)，I2=1.489ρ3+41.7(m1/m2)。

式中I1為TyG，ρ1為甘油三酯(mg·dL-1)，ρ2為空腹血糖(mg·dL-1)，I2為GNRI，ρ3為白蛋白(g·L-1)，m1為實(shí)際體質(zhì)量(kg)，m2為理想體質(zhì)量(kg)，理想體質(zhì)量根據(jù)Lorentz公式計(jì)算，當(dāng)實(shí)際體質(zhì)量超過理想體質(zhì)量時(shí)，實(shí)際體質(zhì)量/理想體質(zhì)量為1。

(4)計(jì)算受試者腹膜透析治療前、后各指標(biāo)的變化值。

1.3 血清鳶尾素檢測(cè)分別在研究對(duì)象腹膜透析置管術(shù)前及規(guī)律腹膜透析3個(gè)月后，隔夜禁食12 h，清晨空腹?fàn)顟B(tài)下抽取外周靜脈血3 mL，在4 ℃ 3 000 r·min-1條件下離心15 min分離血清，于-80 ℃保存。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清鳶尾素水平，試劑盒(EK-067-29，Phoenix Pharmaceuticals)檢測(cè)范圍0.1～1 000 μg·L-1，線性檢測(cè)范圍2.03～31.6 μg·L-1，批內(nèi)和批間變異系數(shù)分別小于10%和15%。對(duì)血清樣品進(jìn)行編碼，由同一研究人員進(jìn)行測(cè)定，該人員不知道受試者的身份。

2 結(jié)果

2.1 基本資料本研究共納入患者46例，其中男27例(58.70%)，女19例(41.30%)，年齡(45.52±10.13)歲，中位透析齡3.90(3.33，5.29)個(gè)月。原發(fā)病為：慢性腎小球腎炎21例(45.65%)，高血壓腎損害11例(23.91%)，多囊腎4例(8.70%)，遺傳性腎病1例(2.17%)，不明原因9例(19.57%)。

2.2 腹膜透析治療前后血清鳶尾素水平變化腹膜透析前血清鳶尾素水平為19.13(16.44，22.83)μg·L-1，規(guī)律腹膜透析后血清鳶尾素水平為20.27(17.79，22.86)μg·L-1，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。其中25例患者規(guī)律腹膜透析后血清鳶尾素水平較腹膜透析前升高[21.21(20.06，23.83)μg·L-1比17.25(15.64，19.05)μg·L-1，P<0.001]，21例患者規(guī)律腹膜透析后血清鳶尾素水平較腹膜透析前下降[(18.58±2.93)μg·L-1比(22.76±3.77)μg·L-1，P<0.001]。

2.3 分組及組間資料比較根據(jù)腹膜透析前后血清鳶尾素水平將患者分為鳶尾素升高組和鳶尾素降低組。與鳶尾素降低組相比，鳶尾素升高組患者腹膜透析后血尿素氮和血肌酐較低，總Kt/V和殘腎Kt/V較高(P<0.05)。見表1。

表1 鳶尾素升高組和鳶尾素降低組患者透析后臨床資料及鳶尾素水平比較

2.4 血清鳶尾素水平變化值與臨床指標(biāo)水平變化值及透析充分性的相關(guān)性分析規(guī)律腹膜透析后血清鳶尾素變化值與血肌酐變化值、血鈣變化值呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)，與iPTH變化值、堿性磷酸酶變化值無關(guān)(P>0.05)。血清鳶尾素水平變化值與透析充分性(總Kt/V、殘腎Kt/V、殘腎Ccr)呈正相關(guān)(P<0.05)，與腹膜Ccr呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)。血清鳶尾素水平變化值與空腹血糖變化值、TyG變化值、GNRI變化值無關(guān)(P>0.05)。見表2。

表2 血清鳶尾素變化值與臨床指標(biāo)變化值及透析充分性的 相關(guān)性分析

2.5 血清鳶尾素水平變化的影響因素分析采用多重線性逐步回歸分析，以血清鳶尾素變化值為因變量，校正性別、年齡，將上述相關(guān)分析有意義的指標(biāo)作為自變量納入分析，結(jié)果顯示血鈣變化值和殘腎Kt/V是患者血清鳶尾素水平變化的獨(dú)立影響因素。見表3。

表3 血清鳶尾素水平的多重線性逐步回歸分析

3 討論

既往橫斷面研究顯示，腹膜透析患者血清鳶尾素水平高于非透析CKD-5期患者[4]。然而通過研究發(fā)現(xiàn)，規(guī)律腹膜透析治療后，血清鳶尾素水平變化具有雙向性。46例患者中，25例(54.35%)受試者血清鳶尾素水平升高，21例(45.65%)受試者血清鳶尾素水平降低。影響血清鳶尾素變化的因素值得探究。

規(guī)律腹膜透析后鳶尾素升高組隨訪時(shí)的血尿素氮和血肌酐水平較鳶尾素降低組低，且腹膜透析后的血清鳶尾素變化值與血肌酐變化值呈負(fù)相關(guān)，表明血清鳶尾素水平受到CKD患者體內(nèi)毒素的影響，毒素的清除有利于提高血清鳶尾素水平，這與先前研究結(jié)果[3,7]類似。Wen等[7]已經(jīng)證實(shí)尿毒癥毒素可以通過抑制鳶尾素前體膜蛋白Ⅲ型纖連蛋白結(jié)構(gòu)域5(fibronectin type Ⅲ domain-containing protein 5，F(xiàn)NDC5)的表達(dá)而降低鳶尾素的水平，并具有劑量依賴性。本研究結(jié)果還顯示，規(guī)律腹膜透析后鳶尾素升高組患者隨訪時(shí)的總Kt/V和殘腎Kt/V更高，且腹膜透析后血清鳶尾素變化值與總Kt/V、殘腎Kt/V、殘腎Ccr呈正相關(guān)，多重線性逐步回歸分析顯示殘腎Kt/V是影響血清鳶尾素變化的獨(dú)立影響因素。這表明血清鳶尾素變化受透析充分性影響，主要與殘余腎功能有關(guān)。原因可能為：充分的腹膜透析，尤其是保留較好的殘余腎功能更有助于患者尿毒癥毒素的清除[8]，減輕了對(duì)FNDC5表達(dá)的抑制，從而使腹膜透析患者血清鳶尾素水平增加。本研究雖然發(fā)現(xiàn)血清鳶尾素水平變化值與腹膜Ccr呈負(fù)相關(guān)，但腹膜Ccr并不是血清鳶尾素水平變化的獨(dú)立影響因素。本研究結(jié)果與Tan等[9]不同，Tan等[9]發(fā)現(xiàn)血清鳶尾素水平與腹膜Kt/V和腹膜Ccr呈正相關(guān)，這種差異可能是研究方法和研究人群差異造成的，他們采用的是橫斷面研究，而本研究采用的是自身對(duì)照的前瞻性研究。此外，本研究對(duì)象透析時(shí)間偏短，殘腎功能保留較好，而Tan等[9]研究中腹膜透析對(duì)毒素清除的貢獻(xiàn)較大。

鳶尾素與腹膜透析患者蛋白能量消耗(protein energy wasting，PEW)相關(guān)[10]。但是，本研究并未發(fā)現(xiàn)血清鳶尾素水平變化與營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)GNRI之間的相關(guān)性，可能是由于GNRI雖然在血液透析中被證實(shí)是識(shí)別營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)的一種簡(jiǎn)單可靠的指標(biāo)[11]，但是對(duì)腹膜透析患者營(yíng)養(yǎng)不良篩查并不敏感，GNRI的連續(xù)測(cè)量在檢測(cè)營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的變化方面也不敏感[12]。今后可以通過營(yíng)養(yǎng)不良-炎癥綜合評(píng)分和主觀總體評(píng)估評(píng)分，以及雙能X射線吸收法和生物電阻抗法測(cè)定人身體成分，從而有效地評(píng)估CKD患者的營(yíng)養(yǎng)狀況，進(jìn)一步分析鳶尾素和PEW的關(guān)系。

胰島素抵抗在ESRD患者中普遍存在。腹膜透析患者由于含糖透析液的使用，更易發(fā)生胰島素抵抗[13]。有研究證實(shí)，F(xiàn)NDC5過表達(dá)和鳶尾素持續(xù)皮下注射可以改善糖脂代謝，減輕胰島素抵抗[14]。Ebert等[3]發(fā)現(xiàn)CKD患者中鳶尾素水平與空腹血糖和胰島素抵抗指數(shù)呈正相關(guān)，可能存在鳶尾素代償性升高或者鳶尾素抵抗?fàn)顟B(tài)。TyG作為評(píng)估胰島素抵抗的簡(jiǎn)易指標(biāo)，敏感性和特異性已得到證實(shí)[15]。然而，本研究中并未發(fā)現(xiàn)血清鳶尾素水平與TyG和空腹血糖之間的相關(guān)性，可能是因?yàn)樵谘芯窟^程中，嚴(yán)格排除了糖尿病患者，且受試者接受透析的時(shí)間相對(duì)較短，透析液濃度低，故對(duì)血糖的影響較小，使得鳶尾素對(duì)胰島素抵抗的影響并不明顯。

本研究觀察到，透析后血清鳶尾素的水平變化與血鈣變化呈負(fù)相關(guān)，且血鈣是影響血清鳶尾素水平的獨(dú)立因素，與iPTH變化無關(guān)。He等[16]研究顯示，血液透析患者血鳶尾素與PTH水平呈負(fù)相關(guān)。Palermo等[17]體外研究證實(shí)，鳶尾素和PTH可以互相產(chǎn)生負(fù)調(diào)節(jié)作用。本研究結(jié)果與上述結(jié)果不同，可能原因是：(1)研究方法不一樣，本研究是采用的是自身對(duì)照的前瞻性研究，反映的是腹膜透析3個(gè)月后血清鳶尾素水平和PTH水平的動(dòng)態(tài)變化，與上述的橫斷面研究不同；(2)研究人群不同，腹膜透析患者在繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)時(shí)，可能受血鈣影響，血清鳶尾素水平可能出現(xiàn)了代償性升高，隨著繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的糾正，血清鳶尾素水平下降。近期多項(xiàng)研究證實(shí)鳶尾素參與骨代謝[18-20]，鳶尾素在不同人群中的骨代謝作用不一致。Kim等[21]研究顯示，鳶尾素與整聯(lián)蛋白αV類的蛋白質(zhì)結(jié)合促進(jìn)骨骼重塑，預(yù)防骨質(zhì)疏松，但在敲除FNDC5/irisin基因的小鼠中發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)DNC5的缺失可以通過阻止破骨細(xì)胞數(shù)量的增加和表面腐蝕來抑制骨吸收，從而防止了卵巢切除術(shù)后引起的骨丟失。故Palermo等[17]推測(cè)，鳶尾素似乎既可以靶向骨吸收，又可以有利的間歇脈沖方式作用于骨重塑。但本研究并未發(fā)現(xiàn)鳶尾素與其他骨轉(zhuǎn)化標(biāo)志物，如血磷、堿性磷酸酶的相關(guān)性，且回歸分析顯示，iPTH并不是影響血清鳶尾素水平的獨(dú)立影響因素。因此，鳶尾素在PD患者慢性腎臟病-礦物質(zhì)與骨異常中的作用有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

本研究是一項(xiàng)自身對(duì)照的前瞻性研究，比橫斷面研究更能反映出腹膜透析對(duì)血清鳶尾素水平的影響，但存在一定的局限性。首先，本研究為單中心、小樣本研究，可能存在一定的混雜因素。其次，觀察時(shí)間相對(duì)較短，未能顯示腹膜透析后血清鳶尾素水平的持續(xù)動(dòng)態(tài)變化，未能觀察其對(duì)遠(yuǎn)期預(yù)后的影響。最后，未能測(cè)定人身體成分及分析骨組織形態(tài)，評(píng)估鳶尾素與營(yíng)養(yǎng)狀況和骨骼形態(tài)的相關(guān)性。需要繼續(xù)對(duì)患者進(jìn)行隨訪并擴(kuò)大樣本量，延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，觀察腹膜透析后血清鳶尾素的遠(yuǎn)期變化及其對(duì)患者長(zhǎng)期預(yù)后的影響，進(jìn)一步探討血清鳶尾素對(duì)腹膜透析患者的潛在作用。

綜上所述，非糖尿病ESRD患者腹膜透析后血清鳶尾素水平變化不一，受透析充分性尤其是殘余腎功能的影響，同時(shí)還受到血鈣的影響，保護(hù)患者殘余腎功能有利于提高血清鳶尾素水平。