原發(fā)性縱隔精原細(xì)胞瘤1例報(bào)告及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

趙 儉， 毛 丹

聯(lián)勤保障部隊(duì)第九六八醫(yī)院1.呼吸消化腫瘤科；2.重癥醫(yī)學(xué)科，遼寧 錦州 121001

縱隔精原細(xì)胞瘤是一種見于前上縱隔的惡性生殖細(xì)胞腫瘤[1]，通常發(fā)生在20～40歲的男性人群，發(fā)病率低，較罕見?？v隔精原細(xì)胞瘤病死率高，化療是其一線治療，含順鉑的基礎(chǔ)化療方案為首選推薦。早期由腫瘤醫(yī)師、放射腫瘤醫(yī)師及胸外科醫(yī)師組成的多學(xué)科聯(lián)合治療可有效提高5年存活率[2]。聯(lián)勤保障部隊(duì)968醫(yī)院于2020年收治了1例原發(fā)性縱隔精原細(xì)胞瘤患者，現(xiàn)將該患者的診治過程報(bào)道如下，并結(jié)合歷年相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，以便在臨床醫(yī)療工作中引起重視，提高疾病診治水平。

1 典型病例

患者男性，18歲，未婚，因“咳嗽、乏力伴活動(dòng)后呼吸困難2周”于2020年6月5日入院。患者于2020年5月無明顯誘因出現(xiàn)陣發(fā)性咳嗽，持續(xù)性高熱，伴胸悶、氣短、乏力，體質(zhì)量下降，抗感染、止咳退熱等對(duì)癥治療后效果不佳就診。既往體健，無特殊個(gè)人史及家族史，無惡性腫瘤病史及家族惡性腫瘤病史。術(shù)前及術(shù)后檢查：(1)2020年6月4日胸部增強(qiáng)CT示，左胸腔可見巨大團(tuán)塊狀軟組織密度影，范圍約13 cm×11 cm，內(nèi)部密度不均，可見壞死區(qū)，實(shí)性病變平掃CT值32 Hu，動(dòng)脈期、靜脈期分別為60 Hu、60 Hu，病變與心臟、大血管關(guān)系密切，臨近肋骨未見骨質(zhì)破壞，左肺動(dòng)脈受壓變扁，縱隔結(jié)構(gòu)受壓向右側(cè)移位，左肺上葉支氣管截?cái)啵笙路慰梢娖瑺罡呙芏扔?，縱隔內(nèi)未見腫大淋巴結(jié)，考慮為左胸腔巨大占位性病變(圖1a)。(2)2020年6月8日全身骨骼顯像未見明確骨異常濃聚。(3)2020年6月18日行超聲引導(dǎo)下縱隔不均質(zhì)回聲病灶穿刺活檢術(shù)，取灰白色組織3條，大者1.5 cm×0.1 cm×0.1 cm，小者1.2 cm×0.1 cm×0.1 cm，質(zhì)軟。(4)2020年6月30日病理診斷，(縱隔)惡性腫瘤伴壞死，細(xì)胞異型性及多形性明顯，見大量瘤巨細(xì)胞。免疫組化，CK(+)，PLAP(+)，SALL4(+)，CD117(部分+)，D2-40(-)，CD30(-)，AFP(局灶+)，hCG(-)，hLH(灶狀弱+)，OCT-4(-)，CEA(-)，CD5(-)，p63(-)，CK5(-)，Ki-67(+65%)。結(jié)合免疫組化結(jié)果支持惡性生殖細(xì)胞來源腫瘤，縱隔精原細(xì)胞瘤可能性大。(5)2020年12月4日胸部CT，縱隔左前下方見混雜密度占位腫塊影，約7.4 cm×8.8 cm大小，形態(tài)不規(guī)則，與心包及左肺局部分界不清，臨近左肺肺組織內(nèi)見斑片影、條索影，胸膜牽拉、增厚，氣管及葉、段支氣管未見狹窄、閉塞及擴(kuò)大，肺門大小及位置未見異常(圖1b)。(6)2020年12月30日手術(shù)組織病理，腫物內(nèi)見壞死伴大量組織細(xì)胞聚集，瘤細(xì)胞較大，成團(tuán)巢狀，大小一致，細(xì)胞核大呈圓形，位于中央，核膜清楚，核仁突出，可見核分裂象，累及肺組織臟層胸膜。2020年7月1日至2020年10月21日進(jìn)行EP方案化療，具體為：依托泊苷100 mg d1～d5，順鉑40 mg d1～d3，21 d/周期，共完成6個(gè)周期。2020年12月22日全身麻醉下行“經(jīng)左胸縱隔腫瘤切除+部分心包切除+左肺上葉楔形切除術(shù)；胸膜粘連烙斷+肺修補(bǔ)術(shù)”(術(shù)后肺CT見圖1c)?；颊甙磿r(shí)門診隨訪至2021年6月30日，未見復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。

圖1 患者影像學(xué)表現(xiàn)(a.術(shù)前胸部增強(qiáng)CT；b.術(shù)前胸部CT；c.術(shù)后肺CT)

2 討論

2.1 流行病學(xué) 原發(fā)性縱隔精原細(xì)胞瘤是一種罕見的發(fā)生在縱隔的惡性生殖細(xì)胞腫瘤。通常，惡性生殖細(xì)胞腫瘤很少發(fā)生在生殖腺外，發(fā)生率僅為5%～7%[3-4]?？v隔是精原細(xì)胞瘤最常見的性腺外部位之一，原發(fā)性縱隔精原細(xì)胞瘤占縱隔腫瘤的1%～4%[5]。

2.2 病因?qū)W 目前，縱隔精原細(xì)胞瘤的病因及來源尚未明確，其形態(tài)學(xué)特點(diǎn)與睪丸精原細(xì)胞瘤相似，但兩者胚胎及遺傳學(xué)特點(diǎn)有些許不同[6-7]。關(guān)于縱隔精原細(xì)胞瘤發(fā)病病因的學(xué)說眾多，主要為以下兩種：(1)縱隔精原細(xì)胞瘤來自卵黃囊或泌尿生殖系統(tǒng)的原始生殖細(xì)胞的移位異常。原始生殖細(xì)胞在胚胎發(fā)育早期應(yīng)正常進(jìn)入陰囊，但當(dāng)發(fā)育過程出現(xiàn)異常時(shí)，原始生殖細(xì)胞可能會(huì)留在縱隔或腹膜后。(2)生殖細(xì)胞在胚胎發(fā)育中丟失部分多能干細(xì)胞，而丟失的多能干細(xì)胞殘留在縱隔或腹膜后而導(dǎo)致精原細(xì)胞瘤[2,8]。

2.3 臨床表現(xiàn) 精原細(xì)胞瘤生長緩慢，起病隱匿，早期癥狀多不典型，約25%的患者是在體檢時(shí)無意發(fā)現(xiàn)的，臨床診療過程中易出現(xiàn)漏診、誤診、誤治[3,9-12]。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，腫瘤早期多無癥狀，增長到20～30 cm大小時(shí)可出現(xiàn)臨床癥狀，早期主要為胸骨后壓迫感和鈍性胸痛等局部非特異性癥狀，病情進(jìn)展后可能會(huì)出現(xiàn)呼吸困難、咳嗽等呼吸系統(tǒng)癥狀及上腔靜脈綜合征等局部壓迫癥狀[12-13]。

2.4 病理學(xué) 縱隔精原細(xì)胞瘤與性腺精原細(xì)胞瘤在組織病理學(xué)方面難以區(qū)分，均為原始的生殖細(xì)胞腫瘤，由大致均勻的細(xì)胞組成，具有透明或嗜酸性、富含糖原的細(xì)胞質(zhì)。這些細(xì)胞有明顯的細(xì)胞邊界和一個(gè)類似于原始生殖細(xì)胞的圓形細(xì)胞核。兩者在染色體變化模式方面也非常相似，69%的惡性生殖細(xì)胞腫瘤有相同的染色體(12p)病變。但縱隔精原細(xì)胞瘤并非來自性腺組織的轉(zhuǎn)移，大多縱隔精原細(xì)胞瘤的DNA為非整倍體，很少有四倍體。縱隔精原細(xì)胞瘤組織的免疫組化結(jié)果中，約80%～90%可見CAM5.2及PLAP陽性，70%波形蛋白陽性，細(xì)胞膜上的CD-117也多呈陽性。PLAP是生殖細(xì)胞腫瘤的標(biāo)記物，在卵巢生殖細(xì)胞瘤、睪丸和性腺外生殖細(xì)胞瘤中均有表達(dá)，包括精原細(xì)胞瘤、胚胎性癌、絨毛膜癌等，而在精母細(xì)胞性精原細(xì)胞和未成熟畸胎瘤中不表達(dá)。SALL4是一種鋅指蛋白轉(zhuǎn)錄因子，在精原細(xì)胞瘤、卵黃囊瘤、子宮內(nèi)膜癌等腫瘤中陽性表達(dá)。CD117還被稱為肥大細(xì)胞生長因子，除應(yīng)用于胃腸道間質(zhì)瘤診斷外，也可作為部分睪丸生殖細(xì)胞瘤(如精原細(xì)胞瘤)的標(biāo)記物。本例患者手術(shù)組織病理學(xué)表現(xiàn)為瘤細(xì)胞較大，成團(tuán)巢狀，大小一致，細(xì)胞核大呈圓形，位于中央，核膜清楚，核仁突出；聯(lián)合核心針穿刺病理活檢免疫組化結(jié)果CK(+)，PLAP(+)，SALL4(+)，CD117(部分+)，符合精原細(xì)胞瘤病理學(xué)特點(diǎn)，診斷明確。

2.5 診斷 胸部影像學(xué)檢查為無癥狀縱隔腫瘤的早期診斷提供了可能。胸部X線檢查多用于縱隔腫瘤的早期和初步診斷，可以通過胸部增強(qiáng)CT掃描、磁共振或PET掃描進(jìn)一步評(píng)估確定腫瘤來源和位置。胸部CT掃描能夠區(qū)分實(shí)性和囊性腫塊，作為首先推薦的檢查方式；磁共振多用于顯示縱隔精原細(xì)胞瘤的精確位置及對(duì)胸膜等鄰近組織的侵襲情況；PET-CT掃描不僅為縱隔腫瘤良惡性判斷提供依據(jù)，還可以用來評(píng)估患者對(duì)治療，特別是化療的反應(yīng)情況[14-16]。病理組織學(xué)診斷是縱隔精原細(xì)胞瘤的“金標(biāo)準(zhǔn)”。核心針活檢是目前推薦首選的組織取樣技術(shù)，對(duì)于核心針活檢不能提供需要樣本的患者，可以通過前縱隔切開術(shù)進(jìn)行手術(shù)活檢；由于細(xì)針穿刺取樣技術(shù)獲得的樣本量少，不能滿足組織診斷需求，不作為常規(guī)推薦[16]。有研究報(bào)道，縱隔精原細(xì)胞瘤可能分泌甲胎蛋白、癌胚抗原、人絨毛膜促性腺激素，這3種腫瘤標(biāo)記物可用于縱隔精原細(xì)胞瘤的輔助診斷和患者對(duì)治療反應(yīng)的評(píng)估[15]。

2.6 鑒別診斷 在診斷縱隔精原細(xì)胞瘤時(shí)，必須通過影像學(xué)檢查來確定腫瘤是實(shí)性的還是囊性的，需與縱隔良性腫瘤(包括畸胎瘤或皮膚樣囊腫等)進(jìn)行鑒別?？v隔精原細(xì)胞瘤可能被誤認(rèn)為是性腺生殖細(xì)胞腫瘤，性腺生殖細(xì)胞腫瘤通?？赊D(zhuǎn)移到腹膜后淋巴結(jié)，而縱隔精原細(xì)胞瘤是一種原發(fā)性縱隔生殖細(xì)胞腫瘤，轉(zhuǎn)移多在肺、肝或骨骼?？v隔精原細(xì)胞瘤還需與胸腺瘤、胸腺癌、縱隔黑色素瘤、淋巴瘤、原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性透明細(xì)胞癌進(jìn)行鑒別[15]。

2.7 分期 Ⅰ期：腫瘤邊界完整，有或不與心包或胸膜粘連，顯微鏡下未侵犯鄰近組織。Ⅱ期：腫瘤局限于縱隔，有肉眼和/或顯微鏡下浸潤到鄰近組織，包括胸膜、心包或大血管。Ⅲ期：腫瘤伴有轉(zhuǎn)移。ⅢA期：胸內(nèi)轉(zhuǎn)移。ⅢB期：胸外轉(zhuǎn)移。

2.8 治療 在大多數(shù)情況下，化療和放療是縱隔精原細(xì)胞瘤的一線治療方案，手術(shù)治療多應(yīng)用于放療或化療不佳的腫瘤患者，近年來，手術(shù)治療也成為無癥狀、可切除腫瘤患者的一線治療方法[12]。順鉑、依托泊苷、博萊霉素聯(lián)合化療是縱隔精原細(xì)胞瘤的一線化療方案。如果患者患有肺部基礎(chǔ)疾病，應(yīng)避免使用博萊霉素，可將異環(huán)磷酰胺加入順鉑、依托泊苷的方案中，持續(xù)3～4個(gè)周期?；煏r(shí)應(yīng)監(jiān)測腫瘤標(biāo)記物的趨勢，以監(jiān)測化療的反應(yīng)效果。放療對(duì)縱隔精原細(xì)胞瘤的治療效果比較明確，但其在胸部放射時(shí)會(huì)引起一系列不良反應(yīng)，如心臟/肺事件增加，繼發(fā)性惡性腫瘤，以及由于縱隔放射引起的其他相關(guān)毒性[17]。對(duì)于巨大的縱隔精原細(xì)胞瘤，在早期化療的基礎(chǔ)上，對(duì)于影像學(xué)評(píng)估結(jié)果支持完整切除的瘤體，進(jìn)行手術(shù)切除治療；并在術(shù)后每6～12個(gè)月進(jìn)行連續(xù)CT掃描監(jiān)測。有研究報(bào)道，巨大縱隔精原細(xì)胞瘤無肺轉(zhuǎn)移跡象且接受化療一線治療患者的存活率>90%，若巨大縱隔精原細(xì)胞瘤患者有化療禁忌證，則給予縱隔和雙側(cè)鎖骨上窩放療劑量為35～50 Gy的放療[18]。治療后定期監(jiān)測時(shí)若發(fā)現(xiàn)殘留腫塊，應(yīng)再次進(jìn)行組織學(xué)確認(rèn)評(píng)估，以排除壞死腫塊可能。目前，對(duì)于殘留腫塊處理共識(shí)性的結(jié)論是，腫塊≥3 cm時(shí)，殘留的惡性疾病風(fēng)險(xiǎn)高，需積極處理，在密切監(jiān)測連續(xù)多次進(jìn)行胸部CT掃描的基礎(chǔ)上，可在化療8周后進(jìn)行胸部PET掃描，或通過開放活檢進(jìn)行實(shí)際的組織診斷；若確診為惡性腫塊殘留，需進(jìn)行挽救性化療、放療，甚至手術(shù)切除治療。手術(shù)治療方式多取決于腫瘤的位置。大多縱隔精原細(xì)胞瘤發(fā)生在前縱隔，因此，經(jīng)常使用正中胸骨切開術(shù)。胸骨切開術(shù)、開胸術(shù)、VATS或機(jī)器人手術(shù)等技術(shù)可用于切除前縱隔和后縱隔精原細(xì)胞瘤[19-22]。

2.9 預(yù)后 縱隔原發(fā)性精原細(xì)胞瘤比縱隔原發(fā)性非精原細(xì)胞瘤預(yù)后更好[23-24]，精原細(xì)胞瘤早期患者通過積極的放療和含鉑類藥物的化療可達(dá)到臨床治愈。臨床評(píng)估需聯(lián)合手術(shù)切除治療的縱隔精原細(xì)胞瘤患者的預(yù)后相對(duì)較差[17]。

綜上所述，縱隔精原細(xì)胞瘤是一種相對(duì)罕見的惡性疾病，起病隱匿，缺乏特異性的臨床表現(xiàn)，胸部影像學(xué)檢查在體檢篩查時(shí)的廣泛應(yīng)用，不僅為縱隔腫瘤的早期診斷提供可能，同時(shí)也為早期腫瘤的手術(shù)切除提供影像依據(jù)。通過積極的化療和放療，縱隔精原細(xì)胞瘤通?？芍斡K藥物的聯(lián)合化療方案多作為原發(fā)性縱隔精原細(xì)胞瘤的首選治療方案，當(dāng)腫瘤小且局限時(shí)，可使用根治性手術(shù)治療。然而，在任何一種情況下，腫瘤都存在復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，可能需要重復(fù)使用這些治療方式或聯(lián)合治療。為了提高治愈率，降低復(fù)發(fā)率，提高5年存活率，需要更多專業(yè)組建的醫(yī)療團(tuán)隊(duì)進(jìn)行有效溝通，制定良好的治療方案，使患者臨床獲益最大化。