抗炎藥物及抗菌藥物在放射性腸炎中應(yīng)用

李宏宇， 吳艷艷， 白朝輝， 王 樂， 羅 麗， 祁興順， 郭曉鐘

北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 消化內(nèi)科，遼寧 沈陽 110016

近年來，隨著放射技術(shù)的發(fā)展，放射治療已成為惡性腫瘤根治性治療和姑息性治療的重要組成部分，尤其是在盆腔、腹腔及腹膜后腫瘤中起著至關(guān)重要的治療作用，但輻射對(duì)腫瘤周圍健康組織的損傷是放射治療的主要并發(fā)癥之一。腹部放射治療會(huì)誘發(fā)腸黏膜的炎癥反應(yīng)，進(jìn)而對(duì)腸壁造成急性或慢性損傷[1]。盡管越來越多的癌癥患者接受放射治療后生存時(shí)間延長(zhǎng)，但放射性腸炎的發(fā)生率也越來越高[2]，嚴(yán)重影響了癌癥患者的生活質(zhì)量。放射性腸炎是由于腸道長(zhǎng)期暴露于大劑量輻射環(huán)境后誘發(fā)的腸黏膜炎癥反應(yīng)，可累及腸道任何節(jié)段[3]。臨床上根據(jù)起病的快慢和病程的長(zhǎng)短，可分為急性和慢性放射性腸炎[2]。急性放射性腸炎可發(fā)生在放射治療后的數(shù)小時(shí)至數(shù)月之間，常發(fā)生在放射治療后的第2周，多表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、便血和里急后重等，但這些癥狀通常是自限性的。慢性放射性腸炎多于放射治療后2個(gè)月出現(xiàn)，也可發(fā)生在放射治療后的數(shù)年，主要表現(xiàn)為慢性腹痛、腹瀉、便血、吸收不良和持續(xù)體質(zhì)量下降、腸梗阻及瘺管形成等。

放射性腸炎主要與放射劑量、放射方式、放射面積有關(guān)。Simpson等[4]研究發(fā)現(xiàn)，小腸接受≥45 Gy劑量照射的體積(V45)與增加≥2級(jí)急性胃腸道癥狀的發(fā)生率顯著相關(guān)；也發(fā)現(xiàn)，小腸V45每減少100 cm3，放射性腸道損傷的發(fā)生率可降低約50%。有研究表明，既往腹部手術(shù)史會(huì)增加放射性腸炎的風(fēng)險(xiǎn)，這可能是由于腹部手術(shù)導(dǎo)致部分腸管粘連而被固定于某個(gè)區(qū)域，在放射治療過程中粘連的腸管可能會(huì)接受更多的輻射[2]。急性放射性腸炎有一定的自限性，因此以對(duì)癥治療和營(yíng)養(yǎng)支持為主，主要包括調(diào)節(jié)腸道菌群、黏膜保護(hù)、抗炎類藥物、抗菌藥物、抗氧化劑、生長(zhǎng)抑素等[5-6]。當(dāng)進(jìn)展為慢性放射性腸炎或出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥經(jīng)內(nèi)科保守治療無效時(shí)，可考慮內(nèi)鏡治療和手術(shù)治療[7]。目前，抗炎類藥物、抗菌藥物在預(yù)防和治療放射性腸炎方面顯示出一定的療效，但缺乏高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，且不同研究結(jié)果存在異質(zhì)性。本文對(duì)國(guó)內(nèi)外有關(guān)抗炎類藥物和抗菌藥物防治放射性腸炎的研究作一綜述，為臨床醫(yī)師管理放射性腸炎患者提供參考。

1 抗炎類藥物與抗菌藥物在放射性腸炎中的潛在作用機(jī)制

近年來，抗炎類藥物和抗菌藥物已經(jīng)被國(guó)內(nèi)指南推薦用于放射性腸炎的治療[6，8]。而國(guó)外指南僅推薦應(yīng)用抗炎類藥物治療放射性腸炎，抗菌藥物尚未被推薦用于放射性腸炎的治療[9]。國(guó)內(nèi)外推薦意見差異的原因可能是因?yàn)榭寡最愃幬锘蚩咕幬镌谥委煼派湫阅c炎的機(jī)制尚不明確，且缺乏高質(zhì)量的研究證據(jù)。

1.1 抗炎類藥物在放射性腸炎中的潛在作用機(jī)制 臨床上，常用于治療放射性腸炎的抗炎類藥物包括氨基水楊酸類和類固醇類。放射治療對(duì)腸黏膜的損傷主要是通過電離輻射抑制細(xì)胞有絲分裂和誘導(dǎo)產(chǎn)生大量的自由基，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡或壞死[10]。腸上皮細(xì)胞，尤其是未分化的腸干細(xì)胞，對(duì)輻射尤為敏感，更易受輻射損害[11]。當(dāng)大量細(xì)胞周期停滯或凋亡時(shí)，細(xì)胞穩(wěn)態(tài)遭到破壞，促炎信號(hào)通路被激活，組織學(xué)上表現(xiàn)為腸上皮黏膜的急性或慢性炎癥。有研究報(bào)道，輻射刺激后腸道內(nèi)類花生酸(前列腺素E2、白三烯B4和血栓素B2)水平顯著增加，進(jìn)而引起腸黏膜內(nèi)的炎癥反應(yīng)[12]。美沙拉嗪是一種5-氨基水楊酸類抗炎藥，已被國(guó)內(nèi)外指南推薦用于炎癥性腸病的治療[13-14]。美沙拉嗪可以通過抑制前列腺素、血栓素等炎性因子的分泌與釋放，從而抑制腸道炎癥反應(yīng)；也可通過抑制中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞功能來減少炎癥反應(yīng)[12]。柳氮磺胺吡啶是由5-氨基水楊酸通過重氮鍵與磺胺吡啶連接而成，當(dāng)柳氮磺胺吡啶到達(dá)結(jié)腸時(shí)，在腸道微生物的作用下容易被分解為5-氨基水楊酸和磺胺吡啶，在結(jié)腸及其遠(yuǎn)端病變的腸道黏膜發(fā)揮抗炎和免疫抑制作用[15]。

有研究表明，輻射會(huì)誘導(dǎo)產(chǎn)生過多的白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子，進(jìn)而導(dǎo)致相應(yīng)的部位產(chǎn)生炎癥反應(yīng)；而類固醇類藥物可以減少白細(xì)胞浸潤(rùn)和腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素-6分泌，從而控制放射治療后的炎癥反應(yīng)[16]。此外，類固醇類藥物也能可通過影響磷脂酶A2的基因表達(dá)，進(jìn)而抑制花生四烯酸的合成，最終抑制炎癥介質(zhì)(前列腺素類、白三烯類、白介素類)的分泌而發(fā)揮抗炎作用[17]。

1.2 抗菌藥物在放射性腸炎中的潛在作用機(jī)制 目前，關(guān)于抗菌藥物治療放射性腸炎的證據(jù)相對(duì)較少，其治療機(jī)制也尚不明確[6]。有研究報(bào)道，輻射引起的腸黏膜屏障損傷可能會(huì)導(dǎo)致腸道細(xì)菌易位、腸道菌群比例失調(diào)及腸道細(xì)菌過度繁殖，進(jìn)而引起腹脹、腹瀉等不適癥狀。一項(xiàng)動(dòng)物模型研究表明，輻射誘導(dǎo)的腸道微生物失調(diào)會(huì)增加放射性腸道損傷的風(fēng)險(xiǎn)[18]。而抗菌藥物的“雞尾酒”療法能改善輻射后小鼠腸道微生物群的重建能力[19]。因此，在放射性腸炎的患者中，相應(yīng)的抗菌藥物可通過其抗菌作用而發(fā)揮治療作用。Zhao等[19]的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也表明，輻射治療前預(yù)防性給予抗菌藥物“雞尾酒”療法，有效降低了回腸中脂多糖的含量，并抑制了TLR4/MyD88/NF-κB信號(hào)通路；此外，抗菌藥物“雞尾酒”療法還能調(diào)節(jié)回腸巨噬細(xì)胞的極化，下調(diào)TGF-β1、Smad-3磷酸化和α-SMA蛋白水平，上調(diào)E-鈣粘蛋白表達(dá)；通過以上機(jī)制減輕腸道炎癥，預(yù)防腸纖維化，緩解輻射后的腸道損傷，并顯著提高了小鼠的存活率。此外，放射性腸炎可能合并厭氧菌感染，而厭氧菌能激發(fā)全身和局部免疫反應(yīng)，進(jìn)一步損傷腸道黏膜[20-21]。既往研究表明，抗菌藥物除具有抗菌特征外，也有一定的免疫調(diào)節(jié)作用，通過抑制促炎細(xì)胞因子和趨化因子的分泌，進(jìn)而促進(jìn)腸道黏膜潰瘍的愈合[21-22]。

2 抗炎類藥物與抗菌藥物在放射性腸炎中的治療價(jià)值

2.1 抗炎類藥物在放射性腸炎中的治療價(jià)值 有研究報(bào)道，約90%的患者在接受腹部或盆腔放射治療后會(huì)出現(xiàn)消化道不適癥狀，超過80%的患者表現(xiàn)為急性放射性腸炎，5%～20%的患者會(huì)發(fā)展為慢性放射性腸炎，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量及后續(xù)的抗腫瘤治療[23-24]。減少放射劑量和放射體積是減少輻射損傷的主要手段；然而，不能降低輻射劑量及體積時(shí)，藥物(抗炎藥、抗菌藥物、益生菌、抗氧化劑等)是一種有效的預(yù)防手段[12，25]。

Kilic等[26]進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、雙盲、對(duì)照試驗(yàn)，旨在探討柳氮磺胺吡啶在預(yù)防放射治療所致的急性腸道損傷的療效，結(jié)果顯示，柳氮磺胺吡啶組≥2級(jí)急性腸道損傷發(fā)生率顯著低于安慰劑組(20%比63%，P=0.017)。Jahraus等[27]進(jìn)行了一項(xiàng)觀察巴柳氮預(yù)防膀胱癌放射治療后的急性放射性腸炎的臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示，巴柳氮組放射性直腸炎發(fā)生率顯著低于安慰劑組(35.3%比74.1%，P=0.04)。值得注意的是，有研究發(fā)現(xiàn)，美沙拉嗪和奧沙拉嗪預(yù)防放射性腸炎的效果不佳，與對(duì)照組相比，美沙拉嗪并未顯著減少放射治療后放射性腸炎的發(fā)生率，奧沙拉嗪甚至增加了腹瀉的發(fā)生率[28-29]。此外，Sanguineti等[30]的研究也表明，美沙拉嗪在預(yù)防放射性直腸炎的療效欠佳。

臨床常用于治療放射性腸炎的類固醇類藥物主要包括曲安奈德、布地奈德，在治療放射性腸炎的臨床試驗(yàn)中均取得了良好的療效[23]，但高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)仍相對(duì)缺乏，且處于臨床探索階段。Fuccio等[31]研究表明，局部應(yīng)用丙酸倍氯米松預(yù)防性治療能顯著降低前列腺癌患者放射治療后腸道出血的風(fēng)險(xiǎn)，該研究將納入的120例前列腺癌患者隨機(jī)分為丙酸倍氯米松組(丙酸倍氯米松灌腸3 mg+丙酸倍氯米松栓劑6 mg，1次/d)和安慰劑組(同等劑量的安慰劑)，治療4周結(jié)果顯示，丙酸倍氯米松組直腸出血的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低(比值比=0.38，P=0.02)。Cetin等[16]進(jìn)行了一項(xiàng)關(guān)于曲安奈德治療盆腔放射治療所致放射性腸炎的研究，該研究將直腸腺癌或子宮內(nèi)膜腺癌患者分為曲安奈德組與對(duì)照組，結(jié)果顯示，曲安奈德組較對(duì)照組更能有效預(yù)防(P=0.022)和改善(P=0.023)放射治療誘發(fā)的急性腸炎。

此外，類固醇類藥物能改善放射性腸炎患者腸外營(yíng)養(yǎng)吸收狀況及整體療效[32]。在一項(xiàng)小樣本隨機(jī)臨床研究中，治療放射性腸炎伴有慢性不全腸梗阻或吸收不良的患者時(shí)，與單獨(dú)給予8周腸外營(yíng)養(yǎng)治療的患者相比，加用糖皮質(zhì)激素的患者臨床改善率(營(yíng)養(yǎng)狀況、影像學(xué)表現(xiàn)和臨床癥狀)顯著更高，2年內(nèi)放射性腸炎的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更低[33]。

2.2 抗菌藥物在放射性腸炎中的治療價(jià)值 腹腔或盆腔放射治療會(huì)破壞腸道黏膜屏障，進(jìn)而導(dǎo)致腸道細(xì)菌易位、菌群失調(diào)、細(xì)菌過度繁殖，這些改變可能會(huì)加重放射性腸炎患者腹脹和腹瀉的癥狀。臨床上，除非能明確具體的細(xì)菌感染，否則抗菌藥物的應(yīng)用通常是經(jīng)驗(yàn)性的。目前，尚缺乏有關(guān)抗菌藥物治療放射性腸炎的臨床研究。

有研究表明，甲硝唑在慢性放射性直腸炎患者中具有良好的療效，可明顯改善直腸出血、腹瀉、排便頻率異常及里急后重感等不良反應(yīng)[34-35]。Cavcic等[22]研究探討了甲硝唑聯(lián)合糖皮質(zhì)激素和美沙拉秦治療慢性放射性直腸炎的療效，結(jié)果顯示，甲硝唑組(口服甲硝唑+口服美沙拉嗪+倍他米松灌腸)便血、腹瀉、黏膜水腫及潰瘍的緩解率顯著高于非甲硝唑組(口服美沙拉嗪+倍他米松灌腸)，且治療過程中未發(fā)生抗菌藥物相關(guān)的不良反應(yīng)。Sahakitrungruang等[36]比較了自來水灌腸+口服抗菌藥物(灌腸聯(lián)合口服抗菌藥物組)與內(nèi)鏡下4%甲醛浸泡3 min后沖凈(內(nèi)鏡下甲醛組)治療出血性放射性直腸炎的療效，結(jié)果顯示，兩組患者便血和排便頻率異常均有顯著改善，且灌腸聯(lián)合口服抗菌藥物組在緩解便血、便急和腹瀉方面的療效顯著更佳。這項(xiàng)研究也證明了抗菌藥物的潛在療效。

3 總結(jié)與展望

隨著惡性腫瘤患病率的升高和放射治療的發(fā)展，放射性腸炎已成為越來越常見的并發(fā)癥，嚴(yán)重影響著患者的生活質(zhì)量?？寡最愃幬锖涂咕幬镌诠芾矸派湫阅c炎中取得了一定的療效，但目前仍缺乏統(tǒng)一的治療方案。未來仍需要進(jìn)行大樣本、前瞻性的臨床研究進(jìn)一步探討抗炎類藥物和抗菌藥物防治放射性腸炎的安全性和有效性。