解郁肅肺方治療痰氣瘀阻型支氣管哮喘慢性持續(xù)期患者22例

岳園 何沂 郝雅妮 梁艷霞 樊茂蓉

支氣管哮喘(asthma)是呼吸系統(tǒng)常見病，在中國發(fā)病率較高，病情易反復，根據(jù)其臨床表現(xiàn)可分為急性發(fā)作期、慢性持續(xù)期和臨床緩解期[1-2]。慢性持續(xù)期以每周均會出現(xiàn)不同頻度和(或)不同程度的喘息、氣促、胸悶、咳嗽為主要表現(xiàn)，是疾病轉(zhuǎn)歸預后的關(guān)鍵時期[3]。因此，在支氣管哮喘慢性持續(xù)期給予有效控制，減少其急性發(fā)作至關(guān)重要[4]。目前現(xiàn)代醫(yī)學治療支氣管哮喘慢性持續(xù)期患者以抗炎、解痙、平喘等為主，對臨床癥狀有一定改善作用，但仍有部分患者得不到有效控制，且長期用藥易出現(xiàn)耐藥性及藥物副作用，臨床療效不盡理想。中醫(yī)學將該病歸為“哮病”范疇，本課題組在臨床實踐中發(fā)現(xiàn)氣郁、痰凝、血瘀是導致支氣管哮喘慢性持續(xù)期遷延難愈的主要病機[5]，故治療當以疏肝解郁、活血化痰為基本原則。基于此，本研究對支氣管哮喘慢性持續(xù)期痰氣瘀阻證患者在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合解郁肅肺方治療，療效顯著，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 對象與方法

1.1 對象

選取2020年8月～2021年3月中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院收治的痰氣瘀阻型支氣管哮喘慢性持續(xù)期患者50例，按照SAS區(qū)組隨機法分為觀察組和對照組，每組25例。觀察組25例，脫落3例(2例受試者移居外地，1例受試者出差無法來院復診)，完成22例。對照組無脫落，完成25例；觀察組男9例，女13例；平均年齡(57.63±13.38)歲，平均病程為(8.65±12.04)年，治療前哮喘控制分級2級患者3例，3級患者19例，ACT評分(13.82±3.81)分，中醫(yī)證候總分(26.36±6.97)分，抑郁量表評分(9.86±4.40)分，焦慮量表評分(7.73±2.10)分，EOS計數(shù)為(0.41±0.45)分，IgE計數(shù)為(319.80±442.60)分。對照組男10例，女15例；平均年齡(53.60±16.34)歲，平均病程為(11.34±16.60)年，治療前哮喘控制分級為2級的患者13例、3級的患者9例，ACT評分為(14.04±2.89)分，中醫(yī)證候總分為(23.60±8.49)分，抑郁量表評分為(8.88±4.53)分，焦慮量表評分為(7.76±2.77)分，血EOS計數(shù)為(0.44±0.44)分，IgE計數(shù)為(271.10±343.80)分。納入研究的兩組患者治療前性別、年齡、病程、哮喘控制水平、中醫(yī)證候積分、ACT評分、焦慮抑郁量表評分及血EOS及血IgE水平情況比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。本臨床試驗方案通過中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院倫理委員會審批(批件號:2020XLA004-2)。

1.2 診斷標準

西醫(yī)診斷標準依照中華醫(yī)學會呼吸病學分會哮喘學組制定的《支氣管哮喘防治指南2020版》[6]中的支氣管哮喘診斷標準，即滿足：(1)反復發(fā)作喘息、氣急、胸悶或咳嗽，多與接觸變應原、冷空氣、 物理、化學性刺激、病毒性上呼吸道感染、運動等有關(guān)。(2)發(fā)作時在雙肺可聞及散在或彌漫性，以呼氣相為主的哮鳴音，呼氣相延長。(3)上述癥狀可經(jīng)治療緩解或自行緩解。(4)除外其他疾病所引起的喘息、氣急、胸悶和咳嗽。(5)臨床表現(xiàn)不典型者(如無明顯喘息或體征)應至少具備以下一項：支氣管激發(fā)試驗或運動試驗陽性；支氣管舒張試驗陽性[一秒鐘用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second,FEV1)≥12%以上，且FEV1增加絕對值≥200 mL]；呼氣峰流速(peak expiratory flow,PEF)日內(nèi)變異率或晝夜波動率≥20%。 符合(1)～(4)條或(4)+(5)條者，可以診斷為支氣管哮喘。

支氣管哮喘慢性持續(xù)期診斷標準[7]：每周均不同頻度和(或)不同程度地出現(xiàn)癥狀(喘息、氣急、胸悶、咳嗽等)，即可歸為哮喘慢性持續(xù)期。

中醫(yī)辨證標準參照中華人民共和國國家標準GB/16751.2-1997《中醫(yī)臨床診療術(shù)語證候部分·肺系證類》[8]、《支氣管哮喘中醫(yī)證候診斷標準》(2016年版)[9]、《中醫(yī)內(nèi)科學》[10]制定。主要癥狀：(1)喘促；(2)氣急；(3)胸悶、氣短。次要癥狀：(1)情緒焦慮；(2)情緒抑郁；(3)痰多，白粘或白?。?4)喉中痰鳴；(5)納呆食少；(6)胃脘痞滿；(7)肢體困倦；(8)面色紫暗；(9)唇甲青紫。舌脈：舌苔白膩，脈滑或弦滑；舌質(zhì)紫暗或有瘀斑瘀點，或舌下絡(luò)脈迂曲、粗亂，脈澀。具備一項主要癥狀，同時具備次要癥狀中(1)(2)中的一項，(3)～(7)中的一項，(8)(9)中的一項，結(jié)合舌脈即可診斷為痰氣瘀阻證。

1.3 納入標準

(1)符合支氣管哮喘慢性持續(xù)期診斷(2)符合中醫(yī)辨證痰氣瘀阻證(3)年齡在18～75歲之間；(4)患者知情同意，簽署知情同意書。獲得知情同意書過程應符合GCP規(guī)定。

1.4 排除標準

(1)處于哮喘急性發(fā)作期或緩解期，或間歇狀態(tài)的患者；(2)合并支氣管擴張、肺纖維化、慢性阻塞性肺疾病、肺結(jié)核等引起喘息、咳嗽的肺部疾病患者；(3)合并心、肝、腎、造血系統(tǒng)等重要臟器嚴重原發(fā)性疾病患者；(4)精神病史、依從性差或認知障礙無法配合研究者；(5)肝功能、腎功能異常；(6)妊娠、備孕或哺乳期婦女；(7)對已知試驗用藥成分過敏者或耐受者；(8)正在參加其他藥物試驗者。

1.5 脫落、剔除標準

(1)患者的依從性差，研究者勸其退出；(2)自行退出或失訪者；(3)試驗期間發(fā)生嚴重不良事件或不良反應者；(4)資料不全無法判定療效及安全性；(5)入選病例在治療期間未按時服藥，或使用影響療效藥物。

1.6 分組與治療

1.6.1 對照組 依照GINA2020方案進行分級治療，根據(jù)評估哮喘控制情況進行分級治療：第一級治療：按需使用短效β2受體激動劑；第二級治療：孟魯司特10 mg 1次/晚+按需短效β2受體激動劑；第三級治療：沙美特羅氟替卡松50/100 μg 2次/日+按需短效β2受體激動劑；第四級治療：沙美特羅氟替卡松50/250 μg 2次/日+按需短效β2受體激動劑。

1.6.2 觀察組 在對照組治療基礎(chǔ)上聯(lián)合解郁肅肺方內(nèi)服，處方: 柴胡12 g、當歸15 g、白芍15 g、炒白術(shù)15 g、茯苓15 g、炙甘草6 g、桑白皮10 g、地骨皮10 g、蘇子15 g、杏仁10 g、生黃芪15 g、防風10 g，上方由康仁堂公司制成顆粒劑，每日1劑，早晚2次溫服。

治療期間兩組患者均進行健康教育，保持良好生活行為，同時予宣教指導避免接觸過敏原。療程均為4周。

1.7 觀察指標

1.7.1 哮喘控制情況對比 (1)哮喘病情控制情況分級：治療前后記錄兩組患者哮喘病情控制分級，根據(jù)其日間癥狀、活動受限、夜間癥狀及憋醒、急救或緩解藥物的使用、急性發(fā)作次數(shù)及肺功能分為0、1、2、3級，級數(shù)越高程度越嚴重。 (2)哮喘控制測試量表：應用ACT表對患者的哮喘控制情況進行評估，每個項目有5級評分，總分25分。25分：完全控制；20～24分：良好控制；≤19分：未控制。分數(shù)越高哮喘癥狀控制越好。

1.7.2 中醫(yī)證候積分依據(jù)《中藥新藥臨床研究一般原則》對痰氣瘀阻證主要癥狀體征進行量化分級評分，根據(jù)其輕重程度(分無，輕，中，重4級)，分別于治療前后對兩組患者喘息、氣急、胸悶、咳嗽等主要癥狀按無(0分)、輕(1分)、中(2分)、重(3分)4級進行評分，各癥狀評分相加為痰氣瘀阻證積分，積分越高表示患者癥狀越嚴重。

1.7.3 焦慮抑郁量表 應用醫(yī)院焦慮抑郁量表(hospital anxiety and depression scale,HADS)[11]對患者焦慮、抑郁程度進行評估，該量表包括焦慮亞量表(HADS-A)和抑郁亞量表(HADS-D)，每個亞量表有7道題目，每題有4級評分，分值范圍0～21分。各亞量表分值各自相加，≥8分表示存在焦慮或抑郁情緒，分值越高則焦慮、抑郁程度越嚴重。

1.7.4 肺功能 治療前后，運用日本美能AS-507型肺功能測定儀進行檢測，包括第1秒用力呼氣容積占預計值百分比(forced expiratory volume in one second as percentage of predicted value,FEV1%pred)、呼氣流量峰值(peak expiratory flow,PEF)、用力肺活量(forced vital capacity，F(xiàn)VC)。

1.7.5 血清炎性指標 取患者治療前后空腹肘正中靜脈血3～6 mL，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測EOS、IgE的水平。

1.7.6 安全性評價 治療期間記錄兩組患者血常規(guī)、尿常規(guī)、腎功(尿素氮、血肌酐)、肝功(谷丙轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、總膽紅素、直接膽紅素)、心電圖；記錄與藥物不良反應發(fā)生情況。

1.8 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后哮喘控制水平對比

兩組患者治療后哮喘病情控制水平分級較治療前明顯降低(P<0.01)；治療后，觀察組的哮喘病情控制水平分級顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。見表1。

表1 兩組痰氣瘀阻型支氣管哮喘慢性持續(xù)期患者治療前后哮喘控制水平

2.2 兩組患者治療前后ACT、中醫(yī)證候評分、焦慮、抑郁評分對比

治療前，兩組的ACT、中醫(yī)證候、焦慮、抑郁評分無明顯差異(P>0.05)；兩組治療后，ACT評分明顯高(P<0.05)，且觀察組高于對照組(P<0.05)；中醫(yī)證候、焦慮、抑郁評分均較治療前降低(P<0.05)，且觀察組降低更明顯，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組痰氣瘀阻型支氣管哮喘慢性持續(xù)期患者治療前后ACT、中醫(yī)證候、焦慮、抑郁評分比較分)

2.3 兩組患者治療前后肺功能指標對比

兩組患者治療后FVC、FEV1%、PEF值較治療前無明顯變化，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表4。

表3 兩組痰氣瘀阻型支氣管哮喘慢性持續(xù)期患者治療前后肺功能(FEV1%、FVC、PEF)比較分)

2.4 兩組患者治療前后EOS、IgE水平比較

兩組患者治療前EOS、IgE無明顯差異(P>0.05)；治療后對照組患者EOS與治療前比較無差異(P>0.05)，觀察組EOS水平較治療前降低(P<0.05)，兩組治療前后EOS差值比較具有統(tǒng)計學意義，觀察組下降幅度明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)。對照組患者IgE水平與治療前比較無差異(P>0.05)；觀察組IgE水平較治療前升高(P<0.05)，兩組患者治療前后IgE差值比較不具有統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

表4 兩組痰氣瘀阻型支氣管哮喘慢性持續(xù)期患者治療前后EOS、IgE水平比較分)

3 討論

支氣管哮喘是一種由多種炎性細胞和細胞組分共同參與的慢性變態(tài)反應性氣道炎癥性疾病[12]。急性發(fā)作時病情危急，若患者喘息、氣促等癥狀有所緩解但不能有效控制，使病情處于慢性持續(xù)期，可出現(xiàn)肺功能損害，進而發(fā)展為慢性肺源性心臟病，甚至呼吸衰竭危及生命[13]。目前臨床治療支氣管哮喘主要藥物包括糖皮質(zhì)激素、β2受體激動劑、白三烯調(diào)節(jié)劑以及針對重癥患者的生物靶向藥物等[14]，雖可有效減輕患者的臨床癥狀，但長期大劑量使用可增加患者骨質(zhì)疏松、心律不齊、骨骼肌震顫、肝功能不全等風險[15-18]，嚴重影響患者的生活質(zhì)量。

支氣管哮喘屬于中醫(yī)學“哮病”范疇，本課題組成員經(jīng)過多年的臨床實踐認為，支氣管哮喘慢性持續(xù)期患者多見痰氣瘀阻證。氣郁則痰凝、血瘀，痰瘀阻于氣道，以致氣道攣急是支氣管哮喘慢性持續(xù)期主要的病因病機，臨床采用理氣解郁、活血化瘀、化痰平喘的治則治法每多獲良效。外邪侵襲、情緒不暢等多種原因?qū)е路沃畾鈾C郁滯，水液代謝失常，聚而生痰；郁之所處，氣機不暢無力推動血行，日久成瘀；另外痰濁、瘀血相合，阻于肺絡(luò)，反過來又可導致氣機不暢，氣郁、痰濁、瘀血三者常合而膠著，導致支氣管哮喘慢性持續(xù)期病情遷延不愈而引發(fā)諸癥。臨床癥狀可見發(fā)作性喉中哮鳴有聲，呼吸急促，甚則張口抬肩喘息不能平臥，常伴有胸悶、咳嗽，舌暗苔膩，脈滑或弦滑。臨床實踐中發(fā)現(xiàn)慢性持續(xù)期哮喘患者常伴有的焦慮抑郁情緒，是哮喘急性發(fā)作的一大誘因，同時也是哮喘防控的關(guān)鍵[5]，正如《丹溪心法》提出“人身諸病，多生于郁”?！疤怠笔侵夤芟猿掷m(xù)期的基本病理因素，且貫穿病程的始終。“血瘀”是影響哮喘發(fā)病的另一重要因素，前期已有流行病學調(diào)查顯示在支氣管哮喘持續(xù)期痰瘀占有一定比例，且在病程超過30年的哮喘患者中，病理因素瘀的比重開始增加[19-20]。故臨床治療以理氣解郁、化痰平喘為主的同時還應注意活血化瘀藥物的應用。

解郁肅肺方是本課題組基于“百病生于氣”“宿痰伏肺”及“久病必瘀”的基本病機，通過前期臨床實踐，結(jié)合古今文獻及名老中醫(yī)藥專家經(jīng)驗總結(jié)，在逍遙散及瀉白散的基礎(chǔ)上化裁而成。該方立法活血、理氣、化痰、平喘，功效解郁和營,健脾化痰，由當歸、白芍、柴胡、茯苓、白術(shù)、生黃芪、薄荷、生姜、炙甘草、桑白皮、地骨皮、蘇子、杏仁、防風組成。方中柴胡為君藥，功效疏肝理氣，清膽經(jīng)郁火，“化痰之法，調(diào)氣為要”，氣順則痰消，肝氣舒則肺氣降，咳喘自平。白芍養(yǎng)血柔肝，緩解痙攣，滋陰斂肺，尤善治咳喘，《本草詳節(jié)》記載：“主脾虛中滿……肺急脹逆，咳喘。當歸性溫，溫通血脈，為血中之氣藥?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》有言“當歸主咳逆上氣”，與白芍合用可養(yǎng)血活血，收斂肺氣，血活則氣順，肺宣肅有權(quán)，咳逆上氣自止?！胺螢橘A痰之器，脾為生痰之源”，患病日久，傷及正氣，故治療時應注意顧護脾胃之氣，恢復后天之本使痰濕無由生。黃芪甘溫，補肺脾氣，現(xiàn)代藥理研究表明黃芪多糖可抑制支氣管哮喘大鼠肺部炎癥反應[21]，對哮喘緩解期的治療具有一定的優(yōu)勢。白術(shù)、茯苓合用益氣健脾利濕，加強黃芪健脾益氣功效；防風性微溫味辛，可祛風解痙，驅(qū)邪而不傷正，能制黃芪補益太過，四藥合用補中寓散，散中寓補。桑白皮瀉肺平喘、利水消腫；地骨皮涼血除蒸，清肺降火，二藥合用取自治咳名方瀉白散，可瀉肺中伏火，共為臣藥?，F(xiàn)代藥理研究[22]表明瀉白散可明顯降低哮喘小鼠血肺泡灌洗液中EOS的含量，可顯著減輕哮喘癥狀，改善肺功能。杏仁性溫，歸肺經(jīng)，降氣化痰，潤肺止咳?！夺t(yī)學正傳》言：“痰者，降化痰氣為主”?，F(xiàn)代研究證實苦杏仁中苷類成分有鎮(zhèn)咳及抗炎功用[23]。與蘇子合用，同為佐藥，可增強止咳平喘之效，同為佐藥。炙甘草調(diào)和諸藥，為使藥，功效利咽清肺，祛痰止咳，有研究表明甘草水解為甘草次酸，有抑制炎癥、抗變態(tài)反應及中樞性鎮(zhèn)咳等作用[24]。諸藥配伍，標本兼顧，共奏理氣活血，化痰平喘之功。

EOS為氣道炎癥的標志物，是參與炎癥反應和免疫反應的重要細胞，哮喘發(fā)作時在內(nèi)皮信號調(diào)節(jié)因子作用下釋放大量嗜酸細胞神經(jīng)毒素和嗜酸細胞陽離子蛋白，導致氣道上皮損傷，其水平是評估支氣管哮喘患者病情及預后的重要指標[25]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組EOS水平較前降低(P<0.05)，提示解郁肅肺方可進一步降低支氣管哮喘痰氣瘀阻證患者血清炎癥因子的水平。IgE是介導支氣管哮喘發(fā)作的重要抗體，與哮喘的發(fā)生及病情進展密切相關(guān)，人體中IgE水平升高可提示支氣管哮喘患者存在非特異性炎癥[26]。本研究結(jié)果示，雖觀察組IgE水平較治療前升高(P<0.05)，但兩組治療前后差值比較不具有統(tǒng)計學意義(P>0.05)，可能與樣本量不足有關(guān)。本研究結(jié)果還提示安全性方面，兩組均未發(fā)生與試驗藥物相關(guān)的不良反應，說明其安全性良好。

綜上所述，解郁肅肺方聯(lián)合現(xiàn)代醫(yī)學治療可以明顯緩解支氣管哮喘慢性持續(xù)期痰氣瘀阻證患者臨床癥狀、改善其哮喘控制水平、焦慮抑郁狀態(tài)，其機理可能與降低血嗜酸性粒細胞及免疫球蛋白E水平有關(guān)，為支氣管哮喘慢性持續(xù)期痰氣瘀阻證患者的治療提供新的思路，后續(xù)將通過大樣本、多中心進一步驗證其療效。