人工智能在肺癌篩查中的研究進(jìn)展

劉甜 范麗

惡性腫瘤一直以來嚴(yán)重危害人類的生命健康，其中，肺癌的發(fā)病率、死亡率均位居首位，并且呈持續(xù)上升趨勢［1］。GLOBO-CAN2020 數(shù)據(jù)中，中國的肺癌發(fā)病數(shù)量占全球的37.0%、死亡數(shù)量占39.8%［2］，因此，我國惡性腫瘤防治中，肺癌防治成為首要問題。早期肺癌常常無典型的臨床癥狀，大多數(shù)情況下僅表現(xiàn)為CT圖像中的肺結(jié)節(jié)；而中晚期肺癌患者預(yù)后常常較差，5年生存率僅有19.7%［3-5］。所以，開展肺癌篩查能夠使肺癌早發(fā)現(xiàn)、早診斷以及早期及時(shí)治療，從而有效提高5年生存率。近年來，人工智能在醫(yī)學(xué)影像領(lǐng)域快速發(fā)展，在肺癌篩查中的效能逐步提升，本文通過回顧肺癌篩查的現(xiàn)狀，旨在介紹人工智能技術(shù)在肺結(jié)節(jié)檢出、診斷中的輔助價(jià)值及未來潛在的發(fā)展方向。CT的密度分辨率較高，可清晰顯示解剖細(xì)節(jié)，是肺癌影像檢查的主要方法。1990年代初期，Naidich等［6］第一次提出低劑量螺旋計(jì)算機(jī)體層成像（low-dose computed tomography，LDCT）的概念，而后眾多研究顯示，LDCT相比于常規(guī)劑量CT，可以在滿足早期肺癌的診斷需求、保證圖像質(zhì)量的情況下顯著減少輻射劑量［7］。LDCT成為早期肺癌篩查的重要技術(shù)方法。

國內(nèi)外肺癌LDCT篩查概況

世界上最著名的篩查項(xiàng)目有美國國家癌癥研究所（National Cancer Institute， NCI）開展的國家肺癌篩查試驗(yàn)（National Lung Screening Trial， NLST）［8-9］、國際早期肺癌行動(dòng)項(xiàng)目（International Early Lung Cancer Action Project， I-ELCAP）、荷蘭-比利時(shí)隨機(jī)肺癌篩查試驗(yàn)（Nederlands-Leuvens Longkanker Screenings Onderzoek， NELSON）［10］、意大利的肺癌篩查的研究項(xiàng)目（Multicentric Italian Lung Detection，MILD）［11］和德國肺癌篩查干預(yù)試驗(yàn)（German Lung Cancer Screening Intervention，LUSI）［12］。在2011年，NLST的研究顯示，相對于胸部X線片［8］而言，使用LDCT進(jìn)行肺癌篩查能降低20%的死亡率。I-ELCAP顯示，每年至少80%的Ⅰ期肺癌通過LDCT篩查發(fā)現(xiàn)，通過及時(shí)治療，治愈率可達(dá)到80%～90%［13］。NELSON也證實(shí)，進(jìn)行CT肺癌篩查人群的肺癌死亡率明顯低于未進(jìn)行肺癌篩查的人群［10］。我國在20世紀(jì)初，將肺癌納入了國家醫(yī)改重大專項(xiàng)——“農(nóng)村癌癥早診早治項(xiàng)目”，開啟了我國肺癌高危人群篩查工作［14］；2012年啟動(dòng)的“城市癌癥早診早治項(xiàng)目”也將肺癌納入篩查項(xiàng)目［15］。此外，上海地區(qū)也開展了多中心的LDCT肺癌篩查項(xiàng)目，結(jié)果顯示LDCT篩查的陽性檢出率（肺結(jié)節(jié)）為29.89%，肺癌檢出率為1.23%，Ⅰ期肺癌的檢出率為0.97%［16］。

肺癌人工智能篩查技術(shù)概述

計(jì)算機(jī)輔助檢測與診斷技術(shù)（computer-aided detection diagnosis，CAD）是最早輔助于肺癌篩查的方法。CAD包含計(jì)算機(jī)輔助檢測（CADe）和計(jì)算機(jī)輔助診斷（CADx）這兩個(gè)不同的系統(tǒng)。CADe主要通過圖像分析進(jìn)行肺結(jié)節(jié)的檢出，而CADx主要是通過智能化的方式深層次測定、分析與其相關(guān)的特征數(shù)據(jù)，二者相互協(xié)作診斷肺小結(jié)節(jié)［17］。代表性的CADx包括ISICAD、LargeCAD及ETROCAD等，以上CAD均以傳統(tǒng)的機(jī)械視覺算法為基礎(chǔ)檢測肺結(jié)節(jié)，是肺結(jié)節(jié)篩查常用方法，但其篩查特異度、靈敏度普遍較低。

人工智能（artificial intelligence，AI）是模擬、延伸與擴(kuò)展人類智能的理論、方式、技術(shù)及應(yīng)用的一門信息科學(xué)［18］，它能夠靈活應(yīng)用龐大數(shù)據(jù)、具有出色的計(jì)算能力，以及深度學(xué)習(xí)算法的推動(dòng)，在醫(yī)學(xué)影像領(lǐng)域迅速發(fā)展。AI能夠提取圖像中易被肉眼忽視的信息，從而使圖像的診斷價(jià)值顯著提高［19］。機(jī)器學(xué)習(xí)（machining learning，ML）是AI的一個(gè)重要組成部分，ML又包括深度學(xué)習(xí)（deep learning，DL）。DL的實(shí)質(zhì)是構(gòu)建機(jī)器學(xué)習(xí)模型、海量的訓(xùn)練集，學(xué)習(xí)有意義、相關(guān)的特征，從而有效提高診斷準(zhǔn)確性。基于DL的肺小結(jié)節(jié)檢出與診斷的準(zhǔn)確率也得到了顯著的提升［20］。DL模型中又有許多分支，包括深度信念 網(wǎng) 絡(luò)（deep belief network，DBN）、自 編 碼（auto-encoder，AE）和卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（convolutional neural network，CNN）等。其中DBN較多用于數(shù)據(jù)分類、特征識別；CNN則使用得最為廣泛［21］。AI在輔助影像技術(shù)方面也有重要的價(jià)值，比如患者掃描擺位、按照要求掃描患者、預(yù)處理圖像等［22］。所以，AI可以應(yīng)用于肺癌篩查的全流程中。

噪聲是圖像質(zhì)量一個(gè)重要指標(biāo)，低劑量CT掃描圖像噪聲增加，影響小病灶的檢出。混合迭代重建（hybrid iterative reconstruction，Hybrid IR）和全模型迭 代 重 建（model-based iterative reconstruction，MBIR）等重建算法顯著降低LDCT的圖像噪聲、改善圖像質(zhì)量，但當(dāng)掃描劑量進(jìn)一步降低時(shí)，其降噪效果大幅度降低，臨床應(yīng)用相對受限。深度學(xué)習(xí)重建算法（deep learning-based reconstruction，DLR）主要是通過使用深度卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（deep convolutional neural networks，DCNN）技術(shù)，能夠在降低圖像噪聲的同時(shí)保持較高的空間分辨率，使得超低劑量CT掃描能夠應(yīng)用于臨床。宋偉等［23］研究發(fā)現(xiàn)，在對肺部主要解剖結(jié)構(gòu)和GGN的顯示上，標(biāo)準(zhǔn)級別和強(qiáng)級別DLR圖像評分明顯優(yōu)于Hybrid IR圖像。與Hybrid IR相比，DLR可以明顯降低LDCT圖像的噪聲，且對GGN的顯示良好，有助于在較低輻射劑量水平條件下依然保證圖像質(zhì)量，從而改善肺癌篩查及肺結(jié)節(jié)隨訪的安全性。Jiang等［24］研究證實(shí)使用深度學(xué)習(xí)圖像重建（DLIR）進(jìn)行超低劑量CT掃描可以獲得接近常規(guī)劑量胸部CT掃描的圖像質(zhì)量，較迭代重建算法顯著提高結(jié)節(jié)檢出率、結(jié)節(jié)測量準(zhǔn)確性和結(jié)節(jié)惡性相關(guān)征象顯示效果，為超低劑量CT肺癌篩查（接近胸片劑量）的廣泛普及和應(yīng)用提供了重要的參考價(jià)值。

肺結(jié)節(jié)的檢出研究

基于AI的肺結(jié)節(jié)篩查可以自動(dòng)識別CT中肺結(jié)節(jié)，達(dá)到臨床輔助診斷目的。臨床研究表明［25］：AI肺結(jié)節(jié)篩查用于高危肺癌篩查患者中每10 s即可完成一份閱片診斷，大大地提高了閱片準(zhǔn)確性、節(jié)省了時(shí)間，并解決人工閱片存在的不足及弊端。此外，AI肺結(jié)節(jié)篩查結(jié)果不因影像科醫(yī)生能力水平受影響，因此能夠增加早期肺癌早期識別的靈敏感度和特異度，進(jìn)而幫助醫(yī)生診斷，減輕醫(yī)生工作量。在王冠華等［26］的一項(xiàng)回顧性研究分析中，AI檢測實(shí)性結(jié)節(jié)、部分實(shí)性結(jié)節(jié)、磨玻璃結(jié)節(jié)的檢出真陽性率分別為66.67%（106/159）、66.00%（33/50）和75.71%（53/70），對比這3種結(jié)節(jié)檢出準(zhǔn)確率，三者間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，證明了AI系統(tǒng)在肺癌早期不同密度肺結(jié)節(jié)的檢出和良惡性鑒別中有相同的效果?；€篩查人群經(jīng)AI檢測后平均每人肺內(nèi)約存在6個(gè)結(jié)節(jié)，并且約93%的人群能夠檢測出結(jié)節(jié)，其中6 mm以下的結(jié)節(jié)就占60%，并且，實(shí)性結(jié)節(jié)被發(fā)現(xiàn)的比例會(huì)隨著年齡的增加而增加，而亞實(shí)性結(jié)節(jié)則變化不大。目前AI產(chǎn)品檢出6 mm以下結(jié)節(jié)（尤其3 mm以下微小結(jié)節(jié)）的能力顯著優(yōu)于影像診斷醫(yī)師［27］。因此，影像醫(yī)師在肺結(jié)節(jié)診斷工作中參考AI的診斷結(jié)果，一方面既利用AI對于肺結(jié)節(jié)檢出和診斷的高靈敏度，避免結(jié)節(jié)漏診，另一方面影像醫(yī)師又可以利用多平面重建等觀察結(jié)節(jié)的形態(tài)特征、與支氣管和血管的關(guān)系、與周圍淋巴結(jié)情況等進(jìn)行綜合判斷。

盡管AI在診斷中展現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢，仍存在過度診斷、假陽性率高等問題。郭依楠等［28］在研究中指出，深度學(xué)習(xí)的AI軟件檢出的假陽性率為平均每例5.90個(gè)，而影像醫(yī)師獨(dú)立檢出肺結(jié)節(jié)假陽性率達(dá)到每例0.10個(gè)。那么影像醫(yī)師聯(lián)合AI輔助診斷之后，檢出的假陽性結(jié)節(jié)數(shù)則明顯減少，假陽性率達(dá)到0。劉娜等［29］在回顧性研究分析中發(fā)現(xiàn)AI檢測肺結(jié)節(jié)的靈敏度明顯高于影像醫(yī)師，但AI有著更高的假陽性率；AI聯(lián)合影像醫(yī)師診斷惡性肺結(jié)節(jié)效能高于AI或影像醫(yī)師單獨(dú)診斷。因此，AI與醫(yī)師診斷結(jié)合，共同參與，能夠明顯降低漏診、誤診率，提高肺結(jié)節(jié)檢出率、診斷正確率，給出有效的隨訪意見，從而有效提高肺癌診斷效能。

肺結(jié)節(jié)的定性及定量診斷研究

在定性診斷研究方面，AI可以在海量的圖像信息中快速準(zhǔn)確地定位肺結(jié)節(jié)，并通過ML得到的算法模型快速提取結(jié)節(jié)的形態(tài)特點(diǎn)，進(jìn)行良惡性判定。AI算法模型還能夠提取肉眼無法辨識的圖像信息特征，因此在肺結(jié)節(jié)良惡性診斷中有明顯的優(yōu)勢。Wang等［30］進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性研究，主要是運(yùn)用影像組學(xué)技術(shù)鑒別肺結(jié)節(jié)良惡性的預(yù)測能力，其靈敏度、特異度及準(zhǔn)確率均較高。Chae等［31］在一項(xiàng)回顧性研究分析中，利用影像組學(xué)特征，通過平均CT值、CT值標(biāo)準(zhǔn)差等相關(guān)參數(shù)建立了人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型，該模型能夠有效鑒別浸潤性與浸潤前病變，并且AUC達(dá)到0.981。Shaffie等［32］利用AI模型提取出467例患者的727枚結(jié)節(jié)，通過DBN、AE對肺結(jié)節(jié)良惡性進(jìn)行判定，最終結(jié)果準(zhǔn)確度達(dá)到91.2%。

在定量診斷研究方面，影像醫(yī)師對肺結(jié)節(jié)良惡性進(jìn)行判斷之際，通常會(huì)考慮其形態(tài)、密度、大小、位置、邊緣特征及倍增時(shí)間等信息。AI可以提取肺結(jié)節(jié)特征，對特征進(jìn)行選擇和分類，降低影像科醫(yī)師工作負(fù)擔(dān)，并提升鑒別肺結(jié)節(jié)良惡性的精確度。Revel等［33］在一項(xiàng)研究中仔細(xì)觀察了22個(gè)肺結(jié)節(jié)，其中有9個(gè)惡性結(jié)節(jié)具有37～216 d的倍增時(shí)間，而在良性結(jié)節(jié)中，則是4～188年。Awai等［34］提取了結(jié)節(jié)大小、形狀、密度、空腔和鈣化體積等信息，發(fā)展了新型CAD系統(tǒng)，以客觀準(zhǔn)確地評估結(jié)節(jié)惡性概率，并通過肺結(jié)節(jié)（直徑不超過3 cm，數(shù)量共計(jì)31個(gè)）來展開驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)該系統(tǒng)能明顯提高低年資影像醫(yī)師診斷的準(zhǔn)確率。Gao等［35］將肺結(jié)節(jié)中的三維紋理特征、臨床信息及CT圖像數(shù)據(jù)計(jì)入支持向量機(jī)模型進(jìn)行肺癌預(yù)測，能夠使放射科醫(yī)師診斷肺結(jié)節(jié)的靈敏度和特異度分別提高23%和28%。

目前臨床常用的肺結(jié)節(jié)AI智能軟件可以同步輸出肺結(jié)節(jié)的數(shù)量、位置、大小、密度等數(shù)據(jù)，部分具有動(dòng)態(tài)隨訪的分析功能，對于大小變化、密度變化和倍增時(shí)間等做出分析，基于以上信息輸出惡性概率，有助于為肺癌篩查工作提供快速、精準(zhǔn)、可重復(fù)的數(shù)據(jù)分析。

展 望

AI輔助肺癌LDCT篩查在結(jié)節(jié)檢出、定位、定性方面意義深遠(yuǎn)，并且在AI技術(shù)的輔助之下，影像科醫(yī)師的工作效率、診斷水平得到了極大提升。但AI檢測靈敏度高，導(dǎo)致在臨床中更多沒有臨床意義的微小結(jié)節(jié)被發(fā)現(xiàn)和過度診斷，這無疑增加了焦慮與恐懼，國際著名篩查計(jì)劃除NELSON以外，其他如NLST、I-ELCAP等都存在過度診斷的問題［36］。《歐盟肺癌篩查聲明》強(qiáng)調(diào)使用合理的篩查間隔以及準(zhǔn)確的結(jié)節(jié)測量方法來降低過度診斷給群眾帶來不必要的危害。

在臨床應(yīng)用方面，單純的肺癌篩查、診斷模型都無法滿足實(shí)際臨床診斷的需求。在影像科醫(yī)生平日工作中，需要全方位地評價(jià)和診斷一份CT圖像，包括是否有肺結(jié)節(jié)、肺氣腫、肺炎、氣道病變、縱隔淋巴結(jié)腫大和心臟大血管疾病等，同時(shí)將影像組學(xué)與其他組學(xué)密切結(jié)合，如臨床特征、免疫組織化學(xué)、基因組學(xué)等數(shù)據(jù)，全方面評價(jià)。因此，如何將這些臨床層面的信息全面融合到AI診斷模型中、實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)診療，也成為未來AI在肺癌篩查應(yīng)用中不斷探索的方向。