彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的中西醫(yī)治療研究進(jìn)展※

朱逸東 甘欣錦

(1.上海市第十人民醫(yī)院中醫(yī)科，上海 200072；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院血液科，上海 200032)

彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL)是最常見(jiàn)的非霍奇金淋巴瘤，據(jù)統(tǒng)計(jì)每年全球約有15萬(wàn)例新發(fā)DLBCL，占所有非霍奇金淋巴瘤病例的30%[1]。由于DLBCL的高度異質(zhì)性與侵襲性，其腫塊生長(zhǎng)迅速，需要立即治療[2]。DLBCL的一線(xiàn)治療方案包括化療、免疫治療、放療、造血干細(xì)胞移植(hematopoietic stem cell transplantation,HSCT)、嵌合抗原受體T細(xì)胞(chimeric antigen receptor-T,CAR-T)療法等多種治療手段，但仍有大約30%～40%的DLBCL患者在接受一線(xiàn)治療后出現(xiàn)進(jìn)展或復(fù)發(fā)，預(yù)后不容樂(lè)觀[3-4]。近年來(lái)中醫(yī)藥治療DLBCL得到廣泛應(yīng)用，在調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫功能、對(duì)化療增效減毒、改善患者的生活質(zhì)量等方面體現(xiàn)出一定優(yōu)勢(shì)?？紤]到DLBCL容易復(fù)發(fā)、預(yù)后不佳的特點(diǎn)，故探索中醫(yī)藥治療DLBCL具有重要意義。現(xiàn)將中西醫(yī)治療DLBCL的研究進(jìn)展綜述如下。

1 DLBCL的西醫(yī)治療

目前，DLBCL的一線(xiàn)治療方案為R-CHOP方案(利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、阿霉素、長(zhǎng)春新堿、潑尼松)。此外，DLBCL的西醫(yī)治療方案還包括放療、HSCT、CAR-T療法等[5]。在臨床實(shí)踐中，根據(jù)患者的年齡、分期、國(guó)際預(yù)后指數(shù)以及是否具有巨大腫塊等決定DLBCL的具體治療策略。

1.1 免疫化學(xué)治療 利妥昔單抗是一種與CD20抗原特異性結(jié)合的單克隆抗體，盡管其治療DLBCL的具體作用機(jī)制尚未完全明確，但利妥昔單抗可通過(guò)抗體與補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)[6]。近年來(lái)臨床研究以R-CHOP方案為基礎(chǔ)，嘗試添加新藥單藥或聯(lián)合化療。在一項(xiàng)針對(duì)初治DLBCL的臨床試驗(yàn)中，491例患者分別接受標(biāo)準(zhǔn)R-CHOP方案與劑量增強(qiáng)的DA-EPOCH-R方案(依托泊苷、潑尼松、長(zhǎng)春新堿、環(huán)磷酰胺、多柔比星、利妥昔單抗)，結(jié)果顯示DA-EPOCH-R組的2年無(wú)進(jìn)展生存率(78.9%)、2年總生存率(86.5%)相較于R-CHOP組(75.5%和85.7%)有所提高，但比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但DA-EPOCH-R組的3～4級(jí)不良事件發(fā)生率更高(P<0.001)[7]。奧濱尤妥珠單抗是第二代CD20單克隆抗體，有研究者分別使用標(biāo)準(zhǔn)CHOP方案與G-CHOP方案(奧濱尤妥珠單抗和CHOP方案聯(lián)用)治療DLBCL患者，結(jié)果顯示G-CHOP方案患者的3年無(wú)進(jìn)展生存率(69.6%)優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)R-CHOP方案(66.9%)，但比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)[8]。來(lái)那度胺可通過(guò)調(diào)節(jié)機(jī)體免疫、抑制血管新生和直接殺傷腫瘤細(xì)胞以發(fā)揮其抗腫瘤活性[9]。在一項(xiàng)針對(duì)初治DLBCL患者的臨床試驗(yàn)中，患者接受來(lái)那度胺聯(lián)合R-CHOP方案即R2-CHOP方案治療，結(jié)果顯示R2-CHOP方案的總緩解率和完全緩解率分別為98%和80%，而2年總生存率和無(wú)進(jìn)展生存率分別為78%和59%[10]。相關(guān)試驗(yàn)的長(zhǎng)期隨訪發(fā)現(xiàn)，患者的5年總生存率和無(wú)進(jìn)展生存率分別為75.4%和63.5%[11]。沙利度胺可通過(guò)調(diào)控機(jī)體的細(xì)胞因子、抑制血管生成、阻止免疫逃逸等途徑遏制腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移[12]。在一項(xiàng)有關(guān)沙利度胺治療DLBCL的研究中，65例DLBCL患者隨機(jī)接受沙利度胺聯(lián)合CHOP方案和單純CHOP方案，結(jié)果顯示聯(lián)用組的客觀緩解率(96.7%)和完全緩解率(80.6%)均高于單純CHOP組(78.9%和57.8%)，比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，沙利度胺聯(lián)合CHOP方案雖然具有改善DLBCL患者生存期的趨勢(shì)，但中位生存期比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)[13]。在國(guó)內(nèi)的相關(guān)臨床試驗(yàn)中，在R-CHOP方案中加入沙利度胺不僅可提高DLBCL患者的完全緩解率、總有效率、生存率，也能調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫功能，在DLBCL的治療中具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值[14-18]。

1.2 放射治療 考慮到放射治療能更好地控制局部腫瘤，局限期DLBCL患者往往在化療方案的基礎(chǔ)上聯(lián)用放療以進(jìn)一步提高療效。在一項(xiàng)針對(duì)局限期DLBCL的研究中，患者單純接受8個(gè)療程CHOP方案化療或在3個(gè)療程CHOP方案化療的基礎(chǔ)上予以放療，結(jié)果顯示化療組的中位總生存期和無(wú)進(jìn)展生存期分別為13.0年和12.0年，放化療組的中位總生存期和無(wú)進(jìn)展生存期分別為13.7年和11.1年，但比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，提示局限期患者在短程化療后加用放療可獲得與長(zhǎng)期化療相似的生存期[19]。國(guó)內(nèi)的相關(guān)臨床研究也表明，局限期DLBCL患者采取R-CHOP方案聯(lián)合放療能有效提高生存率[20]。然而，也有研究證明放化療模式治療DLBCL患者并未獲得生存優(yōu)勢(shì)。334例局限期DLBCL患者均接受R-CHOP方案，根據(jù)治療后進(jìn)行或不進(jìn)行放療將患者分為單純化療組與聯(lián)用組，結(jié)果顯示聯(lián)用組的5年無(wú)病生存率與5年總生存率分別為92%和96%，單純化療組分別為89%和92%，但比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)[21]。國(guó)內(nèi)外指南推薦應(yīng)根據(jù)患者的具體情況如分期、是否具有巨大腫塊等綜合判定是否運(yùn)用放療。

1.3 HSCT HSCT包括自體造血干細(xì)胞移植(autologous stem cell transplantation,ASCT)和異基因造血干細(xì)胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation,allo-HSCT)。ASCT較allo-HSCT具有移植后毒副反應(yīng)小、移植相關(guān)死亡率低、不需要尋求匹配供者等優(yōu)點(diǎn)。在一項(xiàng)有關(guān)ASCT治療DLBCL的研究中，免疫化療序貫ASCT組的5年無(wú)進(jìn)展生存率(65.8%)和5年總生存率(78.6%)優(yōu)于單純免疫化療組(55.3%和61.6%)，其中5年無(wú)進(jìn)展生存率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)[22]。考慮到在化療后加用ASCT的風(fēng)險(xiǎn)，故目前ASCT治療初治DLBCL患者尚存在爭(zhēng)議。目前研究證明，將HSCT用于治療復(fù)發(fā)難治性DLBCL可進(jìn)一步改善患者的預(yù)后，取得一定療效[23-24]。

1.4 CAR-T療法 CAR-T細(xì)胞是指被高親和性的嵌合抗原受體修飾的T細(xì)胞。被基因修飾后的T細(xì)胞能夠特異性地識(shí)別腫瘤抗原，通過(guò)激活T細(xì)胞使其大量增殖，并通過(guò)免疫反應(yīng)殺傷腫瘤細(xì)胞[25]。在一項(xiàng)CAR-T細(xì)胞治療DLBCL的臨床試驗(yàn)中，93例復(fù)發(fā)難治性DLBCL患者接受CAR-T細(xì)胞治療，客觀緩解率和完全緩解率分別為52%和40%，無(wú)復(fù)發(fā)生存率預(yù)計(jì)為65%，最常見(jiàn)的3級(jí)以上不良反應(yīng)事件包括細(xì)胞因子釋放綜合征(22%)、感染(20%)、神經(jīng)系統(tǒng)事件(12%)等[26]。雖然CAR-T細(xì)胞在DLBCL的治療上取得一定成效，但存在著制備過(guò)程繁瑣、生產(chǎn)不穩(wěn)定等技術(shù)原因，期待CAR-T療法能在未來(lái)獲得更大的突破。

此外，還有如PD-1抗體[27]、組蛋白去乙?；嚓P(guān)藥物[28]在最新的臨床研究中展現(xiàn)出對(duì)DLBCL的治療潛力，但仍需要進(jìn)一步研究以確定這些新型療法對(duì)DLBCL的治療能力與用藥安全。

2 DLBCL的中醫(yī)治療

每例DLBCL患者的年齡、性別、分期、國(guó)際預(yù)后指數(shù)、對(duì)藥物的反應(yīng)效果等均有所不同，西醫(yī)指南推薦在臨床診療中應(yīng)根據(jù)患者的具體情況采取不同的治療方案以獲得最優(yōu)的療效，不能一概而論。這一點(diǎn)與中醫(yī)學(xué)的“辨證論治”思想不謀而合。近年來(lái)越來(lái)越多的研究證實(shí)中醫(yī)藥可通過(guò)中藥湯劑、中成藥、中藥注射液聯(lián)合西醫(yī)方案提高治療效果，改善患者的預(yù)后，多機(jī)制、多層次的治療作用也受到廣泛的關(guān)注與重視，因而中醫(yī)藥治療DLBCL有了新的切入點(diǎn)。中醫(yī)藥可結(jié)合指南為DLBCL患者提供新的治療手段。

2.1 中藥湯劑治療 湯劑是中醫(yī)學(xué)獨(dú)特的疾病治療手段，注重個(gè)體間差異，通過(guò)辨證論治有針對(duì)性地用藥。DLBCL患者具有局部或多發(fā)淋巴結(jié)腫大及全身消瘦衰弱的臨床特點(diǎn)，在中醫(yī)學(xué)中可歸屬于“痰毒”“痰核”“惡核”等病證范疇，是一個(gè)虛實(shí)夾雜的疾病，故研究者根據(jù)各自不同的側(cè)重點(diǎn)進(jìn)行遣方用藥。

根據(jù)《內(nèi)經(jīng)》中“正氣存內(nèi)，邪不可干”“邪之所湊，其氣必虛”理論，如若人的正氣不足，機(jī)體的防御功能則會(huì)減弱，邪氣乘虛而入，進(jìn)而導(dǎo)致疾病的出現(xiàn)。故有研究者遵從“扶正培本”的理論，扶助正氣以提高機(jī)體的免疫力。肖匯穎等[29]將80例DLBCL患者隨機(jī)分為2組，對(duì)照組40例僅接受化療，觀察組40例在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用石龍解毒方，藥物組成：熟地黃、菟絲子、黃芪、山茱萸、黃精、女貞子等，具有益腎健脾、化痰散結(jié)之功。結(jié)果：觀察組治療后T淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD19+細(xì)胞比例均高于對(duì)照組(P<0.05)，血清β2微球蛋白、乳酸脫氫酶水平均低于對(duì)照組(P<0.05)，2組總有效率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。另一項(xiàng)有關(guān)石龍解毒方的臨床研究顯示，石龍解毒方可促進(jìn)DLBCL患者R-CHOP方案治療后的體力恢復(fù)，抑制血紅蛋白、血小板的下降[30]。王鵬[31]將60例DLBCL患者隨機(jī)分為2組，對(duì)照組30例均實(shí)施常規(guī)化療方案，試驗(yàn)組30例在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上聯(lián)用益氣養(yǎng)陰方，藥物組成：女貞子、墨旱蓮、枸杞子、人參、黨參等。結(jié)果：試驗(yàn)組臨床總有效率76.7%，對(duì)照組總有效率66.7%，試驗(yàn)組療效優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。董旭輝[32]將74例高危DLBCL患者隨機(jī)分為2組，對(duì)照組38例予基礎(chǔ)化療，觀察組36例在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用益髓補(bǔ)腎方，藥物組成：黃精、熟地黃、女貞子、制何首烏、墨旱蓮、補(bǔ)骨脂等。結(jié)果：觀察組治療后T淋巴細(xì)胞亞群、白細(xì)胞介素2(IL-2)、IL-6、IL-8、IL-10、卡氏功能狀態(tài)(KPS)評(píng)分改善情況均優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，且觀察組不良情況發(fā)生率低于對(duì)照組(P<0.05)，但2組近期臨床療效比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

《外科證治全生集·治法》中記載“大者，名惡核；小者，名痰核。與石疽初起相同。然其寒凝甚結(jié)，毒根最深，卻不易潰”，故有醫(yī)家著重于從毒邪闡述惡性淋巴瘤的病因病機(jī)。周仲瑛提出“癌毒”學(xué)說(shuō)，認(rèn)為癌毒是一種由臟腑功能失調(diào)所產(chǎn)生的特異性病理產(chǎn)物和致病因子，在惡性淋巴瘤的病因病機(jī)中起關(guān)鍵性的作用，往往與痰、瘀、濕等合而為病，誘生痰毒、瘀毒、濕毒等各種毒邪，傷津耗血，消損正氣[33]?？紫閳D等[34]基于“癌毒”學(xué)說(shuō)，將40例DLBCL患者隨機(jī)分為2組，對(duì)照組20例單純運(yùn)用R-CHOP方案化療，治療組20例在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用消癌解毒方，藥物組成：炙鱉甲、太子參、白花蛇舌草、土鱉蟲(chóng)、三棱、莪術(shù)等。結(jié)果：治療組治療后KPS評(píng)分高于對(duì)照組(P<0.05)，中醫(yī)證候評(píng)分低于對(duì)照組(P<0.05)。王丹等[35]認(rèn)為DLBCL發(fā)病與“痰毒凝結(jié)”相關(guān)，將52例DLBCL患者隨機(jī)分為2組，對(duì)照組26例予R-CHOP方案化療，觀察組26例在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上予祛濕化痰法治療，自擬方藥物組成：黃芪、太子參、茯苓、炙甘草、夏枯草、黃芩、姜黃。結(jié)果：觀察組T淋巴細(xì)胞亞群(CD4+、CD3+、CD4+/CD8+)和自然殺傷(NK)細(xì)胞水平均高于對(duì)照組(P<0.05)，治療后觀察組的總有效率(80.8%)高于對(duì)照組(76.9%)，但比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.2 中藥注射劑治療 中藥注射劑是以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，采用現(xiàn)代技術(shù)從中藥的單方或復(fù)方中提取有效成分制成的無(wú)菌制劑，與傳統(tǒng)中藥劑型相比，具有生物利用度高、作用迅速等特點(diǎn)。余娜莎等[36]等將80例DLBCL患者隨機(jī)分為2組，對(duì)照組40例予標(biāo)準(zhǔn)方案化療，試驗(yàn)組40例在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用參芪扶正注射液。結(jié)果：試驗(yàn)組治療后白細(xì)胞計(jì)數(shù)、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)及免疫球蛋白改善均優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，T淋巴細(xì)胞亞群(CD3+、CD4+、CD4+/CD8+)均高于對(duì)照組(P<0.05)。胡姍姍等[37]將54例DLBCL患者隨機(jī)分為2組，對(duì)照組27例予常規(guī)化療，觀察組27例在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上聯(lián)合參麥注射液。結(jié)果：觀察組治療后T淋巴細(xì)胞亞群(CD3+、CD4+、CD4+/CD8+)、自然殺傷性T細(xì)胞、血小板計(jì)數(shù)及血紅蛋白水平改善均優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，觀察組的客觀緩解率(70.37%)高于對(duì)照組(51.85%，P<0.05)，3～4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組(P<0.05)。朱利峰[38]將80例CD20陽(yáng)性的DLBCL患者隨機(jī)分為2組，對(duì)照組40例予R-CHOP方案治療，治療組40例在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用參麥注射液。結(jié)果：治療組總緩解率85.0%，對(duì)照組總緩解率80.0%，2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療組的毒副反應(yīng)率明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。石岳堅(jiān)等[39]將76例DLBCL患者隨機(jī)分為2組，對(duì)照組36例予常規(guī)化療，治療組40例在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上予注射用黃芪多糖。結(jié)果:治療組治療后免疫功能和生活質(zhì)量改善均優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。

2.3 中成藥治療 中成藥是以中藥材為原料制成的各種片劑、膠囊等，在中醫(yī)理論指導(dǎo)下用于治療疾病的中藥制品，具有性質(zhì)穩(wěn)定、療效確切、服用攜帶方便等特點(diǎn)。董旭輝[40]將66例B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤患者隨機(jī)分為2組，對(duì)照組33例使用常規(guī)化療方案，試驗(yàn)組33例在化療的基礎(chǔ)上加用西黃丸治療。結(jié)果：試驗(yàn)組的4年總生存率(42.4%)高于對(duì)照組(15.2%，P<0.05)。

3 小結(jié)

DLBCL的西醫(yī)治療方案有化療、免疫治療、放療、HSCT、CAR-T療法等多種治療手段。目前越來(lái)越多的研究證實(shí)，中醫(yī)藥具有抗腫瘤能力，其主要手段包括湯劑、中成藥、中藥注射劑等，各種中醫(yī)方案與西醫(yī)治療結(jié)合可發(fā)揮協(xié)同作用。但目前無(wú)論是湯劑、中藥注射劑還是中成藥治療DLBCL仍處于初級(jí)的小樣本階段，且療效標(biāo)準(zhǔn)不規(guī)范。今后可進(jìn)行中醫(yī)藥治療DLBCL的大樣本、多中心試驗(yàn)研究，并制定相對(duì)統(tǒng)一的療效標(biāo)準(zhǔn)，更好地展現(xiàn)中醫(yī)臨床價(jià)值。相信隨著中醫(yī)學(xué)研究的深入，在未來(lái)中醫(yī)藥可結(jié)合國(guó)內(nèi)外指南，為DLBCL患者提供更多有效的治療手段。