腎移植發(fā)展史的回顧與思考

謝振華，張曙偉，唐莉，魏軍軍，陳亮亮，陳偉峰，翁國斌，姚許平

自1954年世界第一例臨床腎移植成功實(shí)施以來，經(jīng)過半個多世紀(jì)的發(fā)展，腎移植已成為目前治療終末期腎臟疾病最有效的手段。本文就國內(nèi)外腎移植的發(fā)展沿革進(jìn)行回顧與思考，分析當(dāng)前腎移植技術(shù)發(fā)展過程中需關(guān)注的重點(diǎn)與解決辦法，展望未來腎移植的發(fā)展趨勢。

1 國際腎移植概述

1.1 前期研究 歐美學(xué)者在20世紀(jì)初就開始對臨床腎移植工作進(jìn)行一系列艱苦卓絕的嘗試。1902年，奧地利Ullmann和Decastello醫(yī)生將狗的一個腎臟移植到患者頸部，狗的腎臟成功的排出少許尿液，但存活時間很短。1905年，Carrel創(chuàng)立了改進(jìn)的血管吻合技術(shù)，奠定了腎移植外科手術(shù)技術(shù)。1906年，法國Jaboulay在2名慢性腎功能衰竭患者中首次移植了來自不治之癥患者的健康腎臟，術(shù)后僅保存短暫的功能。1933年，蘇聯(lián)（烏克蘭）Voronoy醫(yī)生首次為1例急性腎功能衰竭患者移植尸體腎，患者僅存活2 d，失敗的原因主要是ABO血型不合和腎臟熱缺血時間過長。截止1949年，Voronoy醫(yī)生共實(shí)施了6例尸腎移植，腎臟均無功能，但是他提出了應(yīng)用尸體器官優(yōu)勢，為今后腎移植的替代治療帶來了一絲曙光。1942年，英國醫(yī)生Peter Brian Medawar等通過研究燒傷患者異體植皮發(fā)現(xiàn)，器官移植排斥反應(yīng)是受體的免疫系統(tǒng)對供體組織器官的免疫應(yīng)答，從而奠定了排異反應(yīng)的免疫學(xué)基礎(chǔ)，開創(chuàng)了移植免疫學(xué)。1947年，美國醫(yī)生Hume將腎臟移植于患者手臂上獲得了短期有功能的存活。后來經(jīng)丹麥的Simon及英國Dempster改進(jìn)，認(rèn)為將腎臟移植到盆腔是最為理想的部位，推動了腎移植的外科技術(shù)的進(jìn)步。1951年法國進(jìn)行了一系列同種腎移植術(shù)，由于當(dāng)時缺乏對免疫排異的認(rèn)識未采取免疫抑制措施，導(dǎo)致移植受者均未獲得長期存活。

1.2 同種移植 1953年，22歲理查德·赫里克（Richard Herrick）得了慢性腎炎，當(dāng)時尚無治愈辦法，向哈佛大學(xué)Murray醫(yī)生尋求幫助。1954年，以Merril和Murray為首的移植小組成功為理查德·赫里克移植了一個同卵孿生兄弟的腎臟，沒有出現(xiàn)術(shù)后并發(fā)癥，存活8年后因心肌梗死去世，這是移植醫(yī)學(xué)史上首次器官移植后獲得長期有功能存活的受者，也為其他器官移植（如肝臟、胰腺和心臟等）鋪平了道路。1959年，美國Murray和法國Hamburger各自第一次為異卵雙生同胞胎施行了腎移植，當(dāng)時并沒有使用免疫抑制藥物，受者在術(shù)前接受了X射線的全身照射作為免疫抑制措施，移植腎獲得了長期有效的存活。3種不同類型的腎移植相繼獲得成功，標(biāo)志著現(xiàn)代器官移植時期的開始。

1962年，波士頓彼得·本特·布萊根醫(yī)院的Roy Calne博士和他的團(tuán)隊(duì)發(fā)表了一項(xiàng)研究結(jié)果，即6-巰基嘌呤延長了104只狗腎移植后的存活率。Murray團(tuán)隊(duì)將Roy Calne的實(shí)驗(yàn)從實(shí)驗(yàn)室轉(zhuǎn)移到了醫(yī)院的患者身上，他們發(fā)現(xiàn)單獨(dú)使用X射線照射幾乎沒有什么作用，而運(yùn)用化學(xué)抑制劑硫唑嘌呤、放線菌素C和潑尼松至少短期改善了結(jié)果。1962年，Murray完成了第一例使用硫唑嘌呤用于非基因相關(guān)患者之間的腎移植手術(shù)。20世紀(jì)60年代中期，Hamburger和Dausset開展了供受者間的組織配型，結(jié)合當(dāng)時硫唑嘌呤臨床運(yùn)用，顯著降低了超急性排異反應(yīng)的發(fā)生率，推動了腎移植手術(shù)在臨床中的應(yīng)用。1967年，Belzer研發(fā)了持續(xù)低溫脈沖式機(jī)械灌注方法來保存供腎，器官保存時間可達(dá)72 h。1969年，Collins研發(fā)了一種仿細(xì)胞內(nèi)夜，可簡單低溫保存供腎24 h，這種短期低溫保存器官的應(yīng)用，成為了現(xiàn)代器官移植的第三次突破。1978年瑞士諾華公司的前身“瑞士山德士公司”的科研人員在一種真菌代謝產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)了一種具有強(qiáng)烈免疫抑制作用的物質(zhì)—環(huán)孢素，環(huán)孢素的出現(xiàn)使臨床腎移植的療效明顯提高，開創(chuàng)了所謂的“環(huán)孢素時代”。1984年FK-506問世，美國匹茲堡大學(xué)器官移植中心在1990年報(bào)道了FK-506對人體器官移植的免疫移植作用及臨床評價(jià)。目前，F(xiàn)K-506已經(jīng)是臨床器官移植的重要免疫抑制劑之一。

1.3 異種移植 由于供腎資源短缺，越來越多的移植團(tuán)隊(duì)開始研究非人類來源的供腎移植。最早在1905年就有報(bào)道把兔子腎臟移植到兒童身上的研究，1906年報(bào)道把豬和山羊的腎臟移植到患者肘前窩部位，1923年報(bào)道把羊的腎臟移植腎到人類身上。由于患者死亡或移植物血栓形成，所有這些異種移植的病例均在數(shù)日內(nèi)失敗了。1963年11月5日至1964年2月4日，6名患者接受了黑猩猩的腎臟移植，即異種腎移植。黑猩猩的物種分類與人類關(guān)系密切，體型大小相似，腎功能具有可比性，以及他們也具有A和O血型，這使得黑猩猩具有普遍的供體潛力。接受黑猩猩腎臟的患者在移植后活了11 d至9個月，這一結(jié)果被移植界視為成功的案例。其中2名患者出現(xiàn)了疑似早期排斥反應(yīng)的跡象，但隨著免疫抑制的增加而逆轉(zhuǎn)。盡管來自世界各地移植中心的進(jìn)一步嘗試，黑猩猩和狒狒對人的腎臟和心臟移植從未實(shí)現(xiàn)患者的長期存活。近年來隨著轉(zhuǎn)基因技術(shù)的發(fā)展，異種腎臟移植又迎來了研究熱潮。2021年Robert Montgomery博士將轉(zhuǎn)基因豬的腎臟移植在腦死亡的人體內(nèi)仍能存活并發(fā)揮54 h的功能，同時沒有出現(xiàn)超急性排斥反應(yīng)的表現(xiàn)。2022年Jayme Locke團(tuán)隊(duì)將轉(zhuǎn)基因豬的雙腎移植至腦死亡患者雙側(cè)髂窩內(nèi)，豬腎維持了74 h活性。

1.4 腦死亡的立法 直到1960年，尸體器官都是從死于心源性死亡的患者身上取出的，這是當(dāng)時唯一公認(rèn)的死亡類型。1959年，比利時外科醫(yī)生蓋伊·亞歷山大（Guy Alexandre）博士，曾是Murray在哈佛大學(xué)的研究員之一，他提出了昏迷的想法，這是一種超越最深昏迷類型的狀態(tài)。人工通氣使這種昏迷狀態(tài)的供體成為可能，它可以給沒有大腦功能的患者保留器官的氧氣，否則他們會因呼吸停止而死亡。1963年一位頭部嚴(yán)重受傷的患者被送到了比利時布魯塞爾的圣皮埃爾醫(yī)院，盡管做了各種搶救工作，但患者仍處于昏迷狀態(tài)。亞歷山大利用這個“心臟跳動的捐贈者”的腎臟進(jìn)行腎臟移植，這就是現(xiàn)在所知的腦死亡后的第一例供體器官捐獻(xiàn)。1968年，美國通過了腦死亡的哈佛標(biāo)準(zhǔn)，在法律上保證了腦死亡后的器官捐獻(xiàn)的合法性，有效擴(kuò)大器官供者的來源，促進(jìn)了臨床外科器官移植的穩(wěn)步發(fā)展。

1.5 新型冠狀病毒肺炎疫情的影響 在2020年之前，全球器官移植數(shù)據(jù)顯示（包括活體器官移植），移植數(shù)量呈逐年上升的趨勢，由2015年的12.66萬例增長至2019年的15.38萬例，增幅超過21.4%。2019年，全球共完成40608例公民逝世后器官捐獻(xiàn)，全球器官捐獻(xiàn)與數(shù)量排名前4的國家分別為美國[11870例，每百萬人口器官捐獻(xiàn)人數(shù)（PMP）為36.0]、中國（5818例，PMP為4.0）、巴西（3768例，PMP為17.0）及西班牙（2302例，PMP為50.0），4國器官捐獻(xiàn)總量占全球60%以上。

2020年新型冠狀病毒肺炎疫情對全人類的生活造成了重大的影響，同時也對全球器官捐獻(xiàn)和移植體系運(yùn)作效率帶來了重大考驗(yàn)。美國器官獲取和移植網(wǎng)絡(luò)（OPTN）發(fā)布數(shù)據(jù)顯示2020活體器官捐獻(xiàn)移植受疫情影響較大，例數(shù)同比下降22.47%，總體移植例數(shù)下降1.72%；西班牙國家移植中心（ONT）發(fā)布的數(shù)據(jù)，西班牙2020年死亡器官捐獻(xiàn)（1 777例，PMP為37.4）及活體器官捐獻(xiàn)（268例）同比均有下降，下降幅度分別為22.81%與24.72%，全年移植總例數(shù)同比下降18.79%；我國腎移植科學(xué)登記系統(tǒng)數(shù)據(jù)顯示，2020年腎移植手術(shù)例數(shù)（包括活體器官移植）超過11 030例，但與2019年相比，同比下降5.6%左右。

2 國內(nèi)腎移植概述

在國際器官移植的大環(huán)境影響下，我國于20世紀(jì)50年代開始了一系列腎移植試驗(yàn)研究工作。1960年，吳階平院士實(shí)施了2例尸體腎移植，這是我國首次臨床腎移植，由于當(dāng)時對免疫抑制反應(yīng)尚無清楚的認(rèn)識，受者術(shù)后未給予免疫抑制治療，導(dǎo)致術(shù)后3～4周切除了移植腎。1972年廣州中山醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院梅驊教授開展了我國首例活體腎移植，受者1年后死于急性黃色肝萎縮，但是尸體解剖顯示移植腎功能良好。20世紀(jì)70年代末及80年代初，異體腎移植在全國得到了逐步推廣，截止1981年12月全國腎移植總數(shù)達(dá)869例次，1年人/腎存活率均50%左右，這是我國臨床腎移植的第一個高潮。1980年，第二軍醫(yī)大學(xué)長征醫(yī)院與上海市中心血站聯(lián)合研制的高滲枸櫞酸鹽腺嘌呤（HCA），可使尸體供腎保存50 h以上。隨后武漢同濟(jì)醫(yī)科大學(xué)器官移植研究所也報(bào)道了WMO腎保存液，均獲得臨床廣泛運(yùn)用。截止1997年，北京友誼醫(yī)院、上海長征醫(yī)院、廣州南方醫(yī)院、廣州中山醫(yī)院以及武漢同濟(jì)醫(yī)院等5家單位腎移植數(shù)已超過1 000例次。至1998年底，全國擁有腎移植開展單位80多家，總腎移植數(shù)量近2萬余例。2002年3月解放軍廣州軍區(qū)武漢總醫(yī)院成功開展我國首例自體腎移植手術(shù)。2002年，全國腎移植總數(shù)超過5 000例，且主要還是尸體供腎。至2009年底，我國160家醫(yī)療單位總共完成腎移植例數(shù)近10萬余例次，人/腎1年存活率分別為95.6%/93.0%，5年為87.5%/82.0%。2010年，我國開始心臟死亡器官捐獻(xiàn)工作試點(diǎn)，在取得一定成績和經(jīng)驗(yàn)后，于2013年在全國推行公民逝世后器官捐獻(xiàn)（DCD），并于2015年1月1日起，全面停止傳統(tǒng)來源的尸體器官捐獻(xiàn)，除了活體親屬器官捐獻(xiàn)外，DCD器官捐獻(xiàn)是我國唯一合法的器官來源。與此同時，2010年中國人體器官分配與共享計(jì)算機(jī)系統(tǒng)（COTRS）上線試行，隨后腎移植后科學(xué)登記系統(tǒng)（CSRKT）的應(yīng)用，標(biāo)志著我國器官移植事業(yè)進(jìn)入了大數(shù)據(jù)時代。近日，《中國器官移植發(fā)展報(bào)告（2020）》發(fā)布顯示，2015～2020年，我國公民逝世后器官捐獻(xiàn)累計(jì)完成29 334例，每百萬人口器官捐獻(xiàn)率從2015年的2.01%升至2020年的3.70%，其中2018年最高，達(dá)到4.53%；器官捐獻(xiàn)與移植數(shù)量均居世界第2位。

3 展望

經(jīng)過全球眾多臨床專家和科研工作者百余年的艱辛探索與實(shí)踐，如今腎移植手術(shù)的臨床技術(shù)已經(jīng)相當(dāng)成熟，術(shù)后免疫抑制方案能夠有效減少腎移植排斥反應(yīng)，為越來越多終末期腎病患者帶來了生存的希望。2007年5月我國頒布了《人體器官捐獻(xiàn)與移植條例》，進(jìn)一步規(guī)范器官捐獻(xiàn)移植系統(tǒng)的各部門職能，建立了一個更加高效透明公平的器官捐獻(xiàn)移植體系。與此同時，隨著DCD理念在社會上不斷推廣，越來越多的人愿意主動成為一名器官捐獻(xiàn)者，在極大程度上推動了腎移植事業(yè)的發(fā)展。盡管目前我國腎移植事業(yè)的發(fā)展仍面臨著器官來源短缺、移植術(shù)后并發(fā)癥、移植后長期腎病合并慢性病、合并感染等一系列問題和挑戰(zhàn)，通過多部門的共同努力、臨床醫(yī)生的探索實(shí)踐、科研人員的不懈努力下，腎移植領(lǐng)域所面臨的挑戰(zhàn)終將會轉(zhuǎn)化為機(jī)遇，讓新技術(shù)與新理論的不斷創(chuàng)新與更迭，為更多患者帶來生存的希望。

(參考文獻(xiàn)略，讀者需要可向編輯部索取)