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    植物多酚緩解運動疲勞作用機(jī)制研究進(jìn)展

    2022-02-11 11:33:00余金橙付夢凡劉素穩(wěn)周君一史東林
    食品工業(yè)科技 2022年3期
    關(guān)鍵詞:抗疲勞酚類氧化應(yīng)激

    余金橙,付夢凡,崔 楠,劉素穩(wěn), ,周君一,張 棟,史東林

    (1.河北科技師范學(xué)院食品科技學(xué)院,河北秦皇島 066600;2.河北省體育科學(xué)研究所,河北石家莊 050000;3.清華大學(xué)體育部,北京 100000;4.河北體育學(xué)院,河北石家莊 050000)

    運動疲勞,是能量輸入與輸出不對等的條件下,失去原來的工作能力而產(chǎn)生的一種生理現(xiàn)象[1]。長時間疲勞會引起人體免疫力下降,甚至引發(fā)相關(guān)疾病,給人體健康指標(biāo)帶來嚴(yán)重壓力[2]。疲勞的來源及產(chǎn)生機(jī)制均與能量水平的降低[3]、氧化應(yīng)激[4]、底物消耗或代謝累積[5]有關(guān),信號調(diào)控通路且都與腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase,AMPK)途徑相關(guān),因此,以AMPK信號通路為前提闡述抗運動疲勞機(jī)制是有效的方式。多酚是許多植物產(chǎn)生的次生代謝物,具有顯著的生物活性,尤其是抗氧化性,屬于天然抗氧化劑[6-7]。多酚可降低活細(xì)胞和組織中蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、碳水化合物的氧化損傷程度,預(yù)防癌癥、神經(jīng)性疾病、糖尿病、高血壓等慢性疾病。多酚類物質(zhì)主要包括黃酮類、單寧類、酚酸類等[8-10],果蔬及果蔬制品等植物性食品是多酚類物質(zhì)來源的重要渠道。

    近年來,研究人員對多酚類物質(zhì)抗疲勞作用的研究熱度不斷升高,研究表明多酚類物質(zhì)具有延緩疲勞的功效[11],如酚酸、黃酮、葛根素、茶多酚、蘆丁、姜黃素、槲皮素、大豆異黃酮等多酚類物質(zhì)均具有顯著延緩疲勞的作用[12],為以多酚為活性成分研發(fā)抗疲勞保健食品奠定了基礎(chǔ)。因此,深入研究多酚類物質(zhì)緩解疲勞的作用及機(jī)制,對于開發(fā)具有快速恢復(fù)活力,增強免疫力的功能食品有重要意義。本文對多酚類物質(zhì)緩解運動疲勞的作用機(jī)制進(jìn)行了綜述,分析了潛在的抗疲勞調(diào)控機(jī)制通路,可為發(fā)掘多酚類物質(zhì)作為功能性食品組分在疲勞緩解中的潛在價值提供理論依據(jù)。

    1 運動疲勞產(chǎn)生的過程及機(jī)制

    根據(jù)外環(huán)境或機(jī)體內(nèi)代謝物、信號分子作用通路、神經(jīng)信號傳遞等形式將運動疲勞分為外周疲勞和神經(jīng)疲勞,外周疲勞通常是指運動使肌肉拉傷導(dǎo)致肌功能喪失的現(xiàn)象,中樞疲勞是指運動動力超過大腦驅(qū)動力承受范圍而產(chǎn)生的現(xiàn)象,是大腦內(nèi)部運動神經(jīng)元與中樞神經(jīng)系統(tǒng)相互作用的結(jié)果[13]。神經(jīng)疲勞是指工作學(xué)習(xí)壓力使人的神經(jīng)處于緊張狀態(tài),大腦神經(jīng)系統(tǒng)紊亂、腦區(qū)活動受限、腦內(nèi)物質(zhì)代謝水平不足等現(xiàn)象,長時間壓力產(chǎn)生的疲勞會使人處于亞健康的狀態(tài),最終升級為慢性病?;钚匝酰≧OS)、內(nèi)分泌失調(diào)、炎癥因子以及代謝物如乳酸、血清尿素氮等都會引起疲勞。疲勞產(chǎn)生的過程見圖1。

    圖1 疲勞產(chǎn)生過程Fig.1 Fatigue generation process

    運動疲勞是指機(jī)體氧氣供應(yīng)不足,產(chǎn)生乳酸、自由基、血清尿素氮等物質(zhì),從而引發(fā)機(jī)體疲勞。機(jī)體疲勞是目前研究范圍廣泛、效果顯著、技術(shù)成熟的研究,抗疲勞物質(zhì)也呈現(xiàn)出多樣化模式,進(jìn)一步分析抗疲勞物質(zhì)對機(jī)體的保護(hù)作用及其潛在的分子機(jī)制對運動能力上的提升具有重要作用。

    運動疲勞產(chǎn)生機(jī)制主要包括氧化應(yīng)激、能量水平的降低、骨骼肌中的底物消耗或代謝累積、炎癥因子水平上升等,它們與肌肉和中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)各種物質(zhì)之間的作用導(dǎo)致機(jī)體疲勞[14]。氧代謝產(chǎn)物(d-ROM)及自由基的增加導(dǎo)致氧化應(yīng)激致使骨骼肌中代謝積累,導(dǎo)致抗氧化防御系統(tǒng)失衡,使具有抗氧化應(yīng)激能力的蛋白質(zhì)和核酸功能喪失,致使細(xì)胞凋亡和肌肉等組織器官功能遭到破壞;其次,運動打破原有的能量供應(yīng)系統(tǒng),ATP、糖原等能量物質(zhì)被消耗導(dǎo)致機(jī)體能量水平的降低;機(jī)體內(nèi)抗氧化酶的消耗和代謝物的積累也是導(dǎo)致運動疲勞的關(guān)鍵因素;炎癥因子的過度釋放也會加強機(jī)體疲勞[15]。提高機(jī)體抗氧化應(yīng)激能力、抗炎能力、及時補充能量、清除自由基及代謝物等是恢復(fù)運動能力的有效方法。運動疲勞機(jī)制如圖2所示。

    圖2 運動疲勞機(jī)制Fig.2 Exercise fatigue mechanism

    2 具有抗疲勞作用的植物多酚類物質(zhì)

    目前研究證實具有抗運動疲勞的多酚類物質(zhì)較多,如茶葉中的茶多酚、芡實種皮多酚、木瓜提取物、青稞籽皮提取物等都具有抗疲勞功效[16],大多植物多酚抗疲勞能力還處于發(fā)掘階段。多項研究表明(表1),多種多酚物質(zhì)對運動疲勞具有延緩作用,如黃酮、葛根素、姜黃素等。評價模式主要以小鼠負(fù)重游泳運動為主,評價結(jié)果均體現(xiàn)相關(guān)物質(zhì)的抗疲勞能力。當(dāng)然,從大多數(shù)研究實驗來看,模型主要分布于動物實驗,缺乏臨床試驗。目前,多酚類物質(zhì)針對不同類型(如常溫運動與低溫運動、專業(yè)運動與業(yè)余運動)、不同損傷程度的抗運動疲勞的研究還未見報道。

    表1 具有抗運動疲勞作用的主要多酚類物質(zhì)Table 1 Main polyphenols with anti fatigue effect

    3 多酚抗疲勞的作用機(jī)制

    抗運動疲勞最終為快速消除疲勞、延緩疲勞或增加運動能力的體現(xiàn)[29],同時機(jī)體也表現(xiàn)出適應(yīng)能量水平降低和氧化應(yīng)激等的一種狀態(tài)。機(jī)體內(nèi)調(diào)節(jié)能量代謝和氧化應(yīng)激都離不開酶的參與,AMPK是AMP依賴的蛋白激酶,以異源三聚體復(fù)合物形式存在,由一種催化亞基α(α1或α2)、兩種調(diào)節(jié)亞基β(β1或β2)和γ(γ1、γ2或γ3)組成,這些亞基有著獨立的基因編碼,能形成12種復(fù)合物[30],是調(diào)節(jié)機(jī)體抗疲勞的重要作用位點。AMPK是一個獨特的代謝控制節(jié)點,在運動疲勞的調(diào)節(jié)中,AMPK主要參與氧化應(yīng)激、能量水平、底物代謝和炎癥因子的調(diào)控[31]。根據(jù)文獻(xiàn)總結(jié)多酚抗疲勞機(jī)制圖如圖3所示。

    圖3 多酚抗疲勞機(jī)制圖Fig.3 Antifatigue mechanism of polyphenols

    由于抗疲勞機(jī)制研究的性質(zhì),各個研究都只是以僅有的實驗條件和材料進(jìn)行研究,導(dǎo)致樣本數(shù)量較少,限制了使用更全面的方法來分析不同物質(zhì)之間的差異性,可能會使結(jié)果有一定的偏差,因此還需要對多酚類物質(zhì)的抗疲勞作用機(jī)制進(jìn)行大規(guī)模的信號通路干預(yù)研究,以檢查驗證運動疲勞和多酚物質(zhì)在運動人群機(jī)體內(nèi)的相關(guān)機(jī)制。對抗疲勞信號通路的干預(yù)雖能夠減少疲勞,但在不同多酚結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上,如何高效的尋找并判斷出各類多酚作用機(jī)制靶點已經(jīng)成為新的研究方向。對小鼠腦內(nèi)復(fù)雜神經(jīng)通路與疲勞的關(guān)系研究還有待提升,抗疲勞模型和功能性研究目前還沒有統(tǒng)一的評價標(biāo)準(zhǔn),缺乏對比性,限制了相關(guān)機(jī)制的進(jìn)一步研究。

    3.1 多酚調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激

    氧化應(yīng)激是由機(jī)體內(nèi)活性氧(ROS)的產(chǎn)生與內(nèi)源性抗氧化防御系統(tǒng)的活性之間的失衡導(dǎo)致,活性氧能夠引起脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和核酸的氧化,從而造成機(jī)體細(xì)胞膜損壞[32]。在運動過程中,機(jī)體代謝增強導(dǎo)致耗氧量增加,大量的自由基會使機(jī)體內(nèi)脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、DNA 等細(xì)胞大分子遭到攻擊[33],破壞體內(nèi)氧化還原系統(tǒng)的穩(wěn)定性,從而使具有抗氧化應(yīng)激能力的蛋白質(zhì)和核酸功能喪失,致使細(xì)胞凋亡和肌肉等組織器官功能遭到破壞,最終引發(fā)機(jī)體的疲勞感[34]。

    研究顯示多酚具有緩解疲勞的功效,在運動疲勞的調(diào)節(jié)中,酚類化合物可以通過直接作用于ROS或刺激內(nèi)源性防御系統(tǒng)來幫助限制ROS引起的氧化損傷,也可通過AMPK信號通路調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激[35],AMPK可以顯著降低自由基的產(chǎn)生量。核轉(zhuǎn)錄因子(nuclear factor-erythroid 2 p45-related factor 2, Nrf2)是一種激活因子,具有調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激的功能,在氧化應(yīng)激反應(yīng)中驅(qū)動適應(yīng)性細(xì)胞防御[36]。葡萄籽多酚通過刺激AMPK激活Nrf2信號通路,促進(jìn)下游HO-1和醌氧化還原酶1(NAD(P)H)的表達(dá),增強抗氧化防御系統(tǒng)抗氧化水平[37]。環(huán)氧氯丙烷相關(guān)蛋白-1(kelch-like ECH-associated protein 1,Keap1)是Nrf2信號通路的核心分子,是Nrf2和泛素連接酶 Cullin 3之間的橋梁,通常情況下在胞內(nèi)結(jié)合后被降解,當(dāng)誘導(dǎo)劑被引入機(jī)體時,Nrf2在細(xì)胞核內(nèi)的積累量增加,抗氧化反應(yīng)元件(ARE)被激活啟動抗氧化反應(yīng)[38],ARE與Nrf2結(jié)合后加快Nrf2轉(zhuǎn)錄和翻譯速率,產(chǎn)生抗氧化酶或蛋白[39],利于清除由于運動產(chǎn)生的自由基。范小曼[40]研究了白花敗醬單寧清除自由基的水平,發(fā)現(xiàn)單寧濃度與超氧陰離子自由基(O2-·)、羥基自由基(·OH)的清除能力呈量效關(guān)系。以上的研究對于運動疲勞自由基以及具有抗氧化應(yīng)激能力的蛋白質(zhì)和核酸的量化沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn),這可能與運動能力有很大的關(guān)系,也是導(dǎo)致實驗樣本量少的原因。目前通過營養(yǎng)基因組學(xué)探索生物活性化合物對個體基因表達(dá)譜的影響是研究Nrf2信號通路的新方法,活性物質(zhì)作為誘導(dǎo)劑在信號通路中誘導(dǎo)酶蛋白的表達(dá)以達(dá)到清除有害物質(zhì)的目的。

    3.2 多酚調(diào)節(jié)能量水平

    供機(jī)體攝取能量的物質(zhì)主要包括ATP、磷酸肌酸、糖原、血糖以及脂肪等幾類[41],疲勞的產(chǎn)生主要是由于能量不足導(dǎo)致,若未及時補充能量,加上有氧代謝不足以供給能量,此時無氧呼吸成為補充能量的重要途徑。AMPK是細(xì)胞能量穩(wěn)態(tài)的主要調(diào)節(jié)因子,AMPK一旦被激活,就會刺激營養(yǎng)吸收和產(chǎn)生ATP的分解代謝途徑,同時抑制消耗ATP的合成代謝途徑,從而在能量缺乏的條件下幫助維持細(xì)胞能量平衡。由于運動會打破人體組織內(nèi)環(huán)境平衡系統(tǒng),使AMPK 的活性降低、線粒體損傷、ATP的消耗量增加、肝肌糖原的分解、體內(nèi)Ca2+的釋放受阻和肌肉收縮水平降低等導(dǎo)致機(jī)體疲勞效應(yīng)[42]。研究表明,茶多酚能夠為機(jī)體提供所需能量,及時補充運動消耗的能量,減少代謝物的積累,降低疲勞感[43]。

    線粒體在抗運動疲勞中起著很大的作用,是細(xì)胞供能的主要場所,線粒體合成能力決定著運動水平,過氧化物酶體增殖物活化受體γ協(xié)同刺激因子1α(PGC-1α)是線粒體合成能量的主要調(diào)控因子,PGC-1α參與線粒體氧化代謝、肝糖原異生等過程[44]。AMPK 和沉默信息調(diào)節(jié)因子2相關(guān)酶1(Sirt1)參與線粒體能量調(diào)節(jié),改善PGC-1α的活性,間接調(diào)控核呼吸因子1(Nrf1)的轉(zhuǎn)錄,上調(diào)線粒體轉(zhuǎn)錄因子A(TFAM)的表達(dá),提高線粒體DNA和相關(guān)蛋白的表達(dá)能力。白藜蘆醇能夠刺激Sirt1和PGC-1α的蛋白表達(dá),最終改善炎癥因子的積累量,產(chǎn)生抗氧化酶[45-46],白藜蘆醇二聚體可逆轉(zhuǎn)AMPK通路抑制引起的線粒體損傷,減少成肌細(xì)胞凋亡[47]。葡萄籽花青素可以通過刺激AMPK信號通路,致使上下游因子肝臟激酶B1(LKB1)和鈣調(diào)素依賴蛋白激酶β(CaMKKβ)被激活,Sirt1和PGC-1α被AMPK激活,促進(jìn)Sirt1和PGC-1α的蛋白表達(dá),Nrf1是一種能夠促進(jìn)CaMKKβ轉(zhuǎn)錄,激活A(yù)MPK的轉(zhuǎn)錄因子,葡萄籽花青素上調(diào)p-LKB1、Nrf1和CaMKKβ的蛋白水平,通過AMPK信號通路促進(jìn)骨骼肌由快肌纖維型向慢肌纖維型轉(zhuǎn)變,有助于增強疲勞抵抗力[48]。分析蘆丁對小鼠體內(nèi)PGC-1α和Sirt1的mRNA表達(dá)情況,結(jié)果表明蘆丁處理能夠增加PGC-1αmRNA和Sirt1 mRNA和蛋白的表達(dá),進(jìn)而增加線粒體的產(chǎn)能能力,增加疲勞耐受力[49]。

    目前也有在大鼠穴位埋線以緩解疲勞的研究,此法可以減少代謝物的產(chǎn)生,增加能量供應(yīng),更好的調(diào)節(jié)機(jī)體的能量代謝水平,延緩疲勞的產(chǎn)生[50],但報道的文獻(xiàn)較少。在能量代謝的研究中,利用網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫分析多酚作用靶點這一新型研究還沒有被運用到,檢測方法比較老舊、模型單一,建立定向能量代謝靶點延緩疲勞可能會成為研究多酚抗疲勞機(jī)制的新方法。

    3.3 多酚調(diào)節(jié)底物消耗或代謝積累

    能量底物的耗竭和代謝副產(chǎn)物的積累會導(dǎo)致肌肉收縮期間的骨骼肌疲勞,機(jī)體內(nèi)乳酸(BLA)、血清尿素氮(BUN)、丙二醛(MDA)、肌酸激酶(CK)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)的積累和糖原的消耗都會影響疲勞和運動表現(xiàn)力的下降[51]。BLA的積累會使H+濃度上升,降低肌肉的pH值,干擾ATP產(chǎn)能,阻礙磷酸化酶與磷酸果糖激酶的活性通路,因此降低糖原分解與糖酵解反應(yīng)能力;BUN是機(jī)體內(nèi)的蛋白質(zhì)代謝生成氨導(dǎo)致;產(chǎn)生的CK若進(jìn)入血液中,則表明肌肉拉傷已經(jīng)發(fā)生;MDA、 ALT、AST等代謝物會損傷肌肉組織,導(dǎo)致機(jī)體能量供給不足[52]。

    茶多酚能降低糖原合成酶激酶(GSK-3β)mRNA表達(dá),增加糖原合成酶1(Gys1)的表達(dá)水平,茶多酚還能通過提高磷酸肌醇-3-激酶(PI3K)和蛋白質(zhì)激酶B(Akt)活性來抑制GSK-3β的mRNA表達(dá),從而促進(jìn)糖原的合成[53]。還能降低乳酸(BLA)和血清尿素氮(BUN)的含量[54],降低腎功能損傷,使機(jī)體內(nèi)超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽過氧化物酶(GSHPX)的活性增強,MDA減少,以及減少肌纖維和線粒體膜損傷。短梗五加多酚能降低丙二醛(MDA)、血清尿素氮(BUN)含量,降低谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)活性,還可以提高機(jī)體內(nèi)SOD、過氧化氫酶(CAT)和GSH-Px的活性,增加血糖和肝糖原的含量,加快清除或延緩體內(nèi)乳酸和血清尿素氮的積累,到達(dá)緩解疲勞的作用[55]。因此,及時清理機(jī)體內(nèi)過剩的代謝產(chǎn)物對于恢復(fù)運動能力具有重要的作用,如何快速地清除以及控制體內(nèi)多酚含量的適宜濃度,使實時監(jiān)測的效果發(fā)揮作用,目前還沒有最新的研究方法。

    3.4 多酚抑制炎癥

    疲勞與炎癥因子過度激活有關(guān),促炎因子白細(xì)胞介素1β(IL-1β)、白細(xì)胞介素6(IL-6)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)的過度產(chǎn)生是引起疲勞的特征,核因子κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB) 調(diào)控著許多基因的表達(dá),在細(xì)胞的炎癥反應(yīng)中起著關(guān)鍵性的作用,NF-κB途徑會促進(jìn)炎癥因子的釋放,加速疲勞的產(chǎn)生[56]。

    多酚類物質(zhì)刺激AMPK抑制NF-κB,阻斷先天基因的轉(zhuǎn)錄免疫和炎癥相關(guān)因素,進(jìn)而下調(diào)IL-6和單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1),上調(diào)基因MiR-125b和MiR-122抑制炎癥因子C反應(yīng)蛋白(CRP)、IL-6和MCP-1的產(chǎn)生[57]。在大鼠力竭游泳實驗中,茶多酚干預(yù)組能夠降低促炎因子IL-1β和TNF-α的釋放量[58],降低IL-1βmRNA的表達(dá)[59]。目前多酚通過抗炎緩解疲勞的研究較少,同時驗證體內(nèi)體外促炎因子的基因、蛋白的表達(dá)方面的研究還很少;再者,驗證實驗局限大,臨床方面的多酚抗疲勞試驗還不夠成熟。

    4 結(jié)論與展望

    多酚類物質(zhì)通過AMPK信號通路調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激、能量水平、底物代謝及炎癥反應(yīng)產(chǎn)生抗疲勞效應(yīng)。以上闡述表明,酚類化合物在抗運動疲勞技術(shù)領(lǐng)域具有巨大的應(yīng)用潛力。對于刺激食品工業(yè)新產(chǎn)品如抗疲勞咀嚼片、抗疲勞餐粉及抗疲勞飲料等的發(fā)展,建立其可能的應(yīng)用是有利的。

    目前,在多酚抗疲勞機(jī)制的研究上雖有一定的進(jìn)展,但仍有很多方面需要改進(jìn)。a. 驗證實驗?zāi)P洼^單一,大多以動物為研究對象展開,如小鼠負(fù)重游泳、跑T臺實驗,存在實驗的連續(xù)性不強等缺點,缺乏有效的細(xì)胞評價方法,可以利用新興的細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)進(jìn)行操作,檢測相應(yīng)的指標(biāo)。b. 實驗方法較陳舊,實驗周期較長、實操性強,可以通過構(gòu)建多酚緩解疲勞調(diào)控網(wǎng)絡(luò),篩選并分析核心基因,建立抗疲勞基因數(shù)據(jù)庫,通過檢索系統(tǒng)即可查閱相應(yīng)多酚的抗疲勞基因;也可利用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的方法,利用相關(guān)藥理數(shù)據(jù)庫和分析平臺得到多酚類物質(zhì)的抗疲勞的相關(guān)作用靶點,由基因數(shù)據(jù)庫中查詢多酚類物質(zhì)緩解疲勞相關(guān)靶點,再通過虛擬平臺建立成分-疲勞-靶點網(wǎng)絡(luò),再利用相關(guān)數(shù)據(jù)庫對靶點進(jìn)行分析,也可得到多酚類物質(zhì)抗疲勞的相關(guān)機(jī)制。c. 多酚類物質(zhì)成分分布廣泛,各成分之間的分子質(zhì)量、結(jié)構(gòu)及空間構(gòu)型有較大差異,目前的研究多是量效關(guān)系,在構(gòu)效關(guān)系方面的研究還未見報道,在研究多酚抗疲勞機(jī)制時,需結(jié)合不同成分之間的分子量及結(jié)構(gòu)進(jìn)行分析。

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