不同劑量氟比洛芬酯超前鎮(zhèn)痛在宮頸癌根治術(shù)中的鎮(zhèn)痛效果及對(duì)血清CXCL13、IL-6、肺保護(hù)效應(yīng)的影響

馮美嶺 田小娜

威海市中心醫(yī)院麻醉科，威海 264400

宮頸癌為婦科常見腫瘤之一，發(fā)病率僅次于乳腺癌，位居?jì)D科腫瘤第2位，嚴(yán)重危及全球女性生命安全［1-2］。目前臨床治療宮頸癌主要以手術(shù)切除、放化療為主［3］，臨床實(shí)踐過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，手術(shù)損傷會(huì)敏化和增強(qiáng)術(shù)后疼痛程度，進(jìn)而降低疼痛閾值，影響疾病預(yù)后，因此選擇恰當(dāng)?shù)逆?zhèn)痛方式或麻醉劑量具有重要意義。隨著麻醉醫(yī)學(xué)不斷發(fā)展，有學(xué)者提出超前鎮(zhèn)痛理論，即在傷害性刺激對(duì)機(jī)體產(chǎn)生損傷前實(shí)施預(yù)防性措施，進(jìn)而防止中樞神經(jīng)及外周神經(jīng)的敏感化［4-5］。氟比洛芬酯為新型非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥，采用獨(dú)特的脂微球包裹技術(shù)，可促使該藥在手術(shù)切口、炎癥局部聚集，有效實(shí)現(xiàn)靶向性鎮(zhèn)痛，已有研究將其用于手術(shù)患者超前鎮(zhèn)痛，并取得良好干預(yù)效果，但最佳應(yīng)用劑量尚存在一定爭(zhēng)議［6-7］?；诖?，本研究嘗試分析不同劑量氟比洛芬酯超前鎮(zhèn)痛在宮頸癌根治術(shù)中的鎮(zhèn)痛效果及對(duì)血清趨化因子CXC配體13（CXCL13）、白介素-6（IL-6）、肺保護(hù)效應(yīng)的影響，具體分析如下。

資料與方法

1、一般資料

選取2018年2月至2020年8月威海市中心醫(yī)院收治的136例宮頸癌患者作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分4組，各34例。對(duì)照組年齡為30～63（44.08±5.02）歲，體質(zhì)量為47～75（59.37±5.11）kg，手術(shù)時(shí)間為84～160（124.05±15.03）min，術(shù)中出血量為103～185（140.28±16.03）ml，臨床分期：0期11例、Ⅰ期8例、Ⅱ期6例、Ⅲ期5例、Ⅳ期4例，癌變類型：腺癌15例、鱗癌19例，美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)（ASA）分級(jí)：Ⅰ級(jí)13例、Ⅱ級(jí)21例。觀察1組年齡為34～60（45.26±4.95）歲，體質(zhì)量為43～78（60.57±6.02）kg，手術(shù)時(shí)間為80～155（118.79±13.75）min，術(shù)中出血量為100～182（138.02±15.06）ml，臨床分期：0期9例、Ⅰ期10例、Ⅱ期8例、Ⅲ期5例、Ⅳ期2例，癌變類型：腺癌20例、鱗癌14例，ASA分級(jí)：Ⅰ級(jí)14例、Ⅱ級(jí)20例。觀察2組年齡為31～61（44.89±5.33）歲，體質(zhì)量為46～76（61.12±5.74）kg，手術(shù)時(shí)間為86～157（122.59±14.19）min，術(shù)中出血量為105～168（135.79±14.02）ml，臨床分期：0期10例、Ⅰ期11例、Ⅱ期6例、Ⅲ期4例、Ⅳ期3例，癌變類型：腺癌17例、鱗癌17例，ASA分級(jí)：Ⅰ級(jí)19例、Ⅱ級(jí)15例。觀察3組年齡為32～62（43.25±5.12）歲，體質(zhì)量為45～74（59.68±5.20）kg，手術(shù)時(shí)間為89～152（120.05±13.02）min，術(shù)中出血量為102～174（137.25±15.69）ml，臨床分期：0期10例、Ⅰ期8例、Ⅱ期7例、Ⅲ期5例、Ⅳ期4例，癌變類型：腺癌11例、鱗癌23例，ASA分級(jí)：Ⅰ級(jí)16例、Ⅱ級(jí)18例。4組患者年齡、體質(zhì)量、性別、手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、臨床分期、癌變類型及ASA分級(jí)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)威海市中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

2、納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《宮頸癌診斷與治療指南（第四版）》［8］診斷標(biāo)準(zhǔn)；組織病理學(xué)確診；均接受宮頸癌根治術(shù)治療；無(wú)手術(shù)禁忌者；預(yù)計(jì)生存期＞6個(gè)月；患者及家屬知情本研究并簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：患有哮喘、慢性支氣管炎、肺癌、肺氣腫等肺部疾??；既往有酒精、藥物或毒品濫用史；罹患精神系統(tǒng)疾病者；伴有血液性疾病或自身免疫疾病；既往自發(fā)性出血病史；伴有凝血功能障礙、消化道潰瘍者；慢性疼痛史；非甾體類藥物過(guò)敏史；阿片類藥物成癮者或長(zhǎng)期服用鎮(zhèn)痛藥物者；心、肝、腎等重大臟器病變者。

3、方法

兩組均于腹腔鏡下行宮頸癌根治術(shù)治療。采用氣管插管全身麻醉，對(duì)照組術(shù)前30 min給予生理鹽水，觀察1組、2組、3組分別于術(shù)前30 min給予氟比洛芬酯（上海中西三維藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20153041）0.5 mg/kg、1.0 mg/kg、1.5 mg/kg；患者入手術(shù)室后常規(guī)建立外周靜脈通路，予以面罩吸氧；麻醉誘導(dǎo)：芬太尼4μg/kg、咪達(dá)唑侖0.05 mg/kg、依托咪酯0.2 mg/kg、順式阿曲庫(kù)銨0.15 mg/kg；麻醉維持：瑞芬太尼0.1～0.2μg/（kg·min）、丙泊酚4～8 mg/（kg·h）。根據(jù)手術(shù)要求調(diào)節(jié)麻醉深度、肌松藥用量，氣腹結(jié)束后停用丙泊酚，手術(shù)結(jié)束停用瑞芬太尼，待患者自主呼吸、吞咽反射恢復(fù)，且可完成指令性反應(yīng)后，拔出氣管導(dǎo)管。術(shù)后均未行自控鎮(zhèn)痛，若患者感疼痛難忍、要求使用鎮(zhèn)痛藥時(shí)，予以哌替啶50 mg肌內(nèi)注射。

4、觀察指標(biāo)

（1）比較4組入室時(shí)（T1）、插管即刻（T2）、拔管即刻（T3）、拔管后5 min（T4）各時(shí)點(diǎn)血流動(dòng)力學(xué)水平［心率（HR）、平均動(dòng)脈壓（MAP）］。（2）比較4組T1、T2、T3、T4各時(shí)點(diǎn)麻醉機(jī)顯示的肺保護(hù)效應(yīng)指標(biāo)［肺動(dòng)態(tài)順應(yīng)性（Cdyn）、氣道峰壓（Ppk）］變化情況。（3）比較4組術(shù)前、術(shù)后2 h、12 h、48 h血清CXCL13、IL-6水平。抽取患者外周靜脈血2 ml，室溫下靜置30 min，以半徑8 cm、轉(zhuǎn)速3 500 r/min離心10 min，取上清液，保存于-20℃冰箱，待檢。采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法檢測(cè)血清IL-6、CXCL13水平，檢測(cè)采用試劑盒均由上海研生實(shí)業(yè)有限公司提供。（4）比較4組術(shù)前、術(shù)后2 h、4 h、8 h、12 h、48 h鎮(zhèn)痛效果［視覺模擬評(píng)分（VAS）、舒適度評(píng)分（BCS）］。采用VAS、BCS量表評(píng)估患者鎮(zhèn)痛效果，其中VAS評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：0分為無(wú)痛，10分為疼痛劇烈，＜3分為鎮(zhèn)痛良好，≥5分鎮(zhèn)痛效果差［9］。BCS評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：0級(jí)為持續(xù)疼痛；1級(jí)為安靜平臥時(shí)無(wú)痛，深呼吸或咳嗽時(shí)疼痛加重；2級(jí)為平臥安靜時(shí)無(wú)痛，深呼吸或咳嗽時(shí)輕微疼痛；3級(jí)為深呼吸時(shí)也無(wú)疼痛；4級(jí)為咳嗽時(shí)也無(wú)疼痛［10］。（5）統(tǒng)計(jì)比較4組術(shù)后追加鎮(zhèn)痛藥物發(fā)生率。（6）統(tǒng)計(jì)比較4組不良反應(yīng)發(fā)生率。包括：皮膚瘙癢、惡心嘔吐、消化道出血。

5、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS22.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，進(jìn)一步兩組間比較采用LSD-q檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用例（%）表示，行χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1、血流動(dòng)力學(xué)

觀察3組、觀察2組T3～T4時(shí)點(diǎn)HR、MAP波動(dòng)幅度小于觀察1組、對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；觀察3組、觀察2組T1～T4時(shí)點(diǎn)HR、MAP波動(dòng)幅度比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；觀察1組、對(duì)照組T1～T4時(shí)點(diǎn)HR、MAP波動(dòng)幅度比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。見表1。

表1 4組宮頸癌患者血流動(dòng)力學(xué)比較（±s）

表1 4組宮頸癌患者血流動(dòng)力學(xué)比較（±s）

注：患者均行腹腔鏡根治術(shù)治療，對(duì)照組術(shù)前30min給予生理鹽水，觀察1組術(shù)前30min給予0.5mg/kg氟比洛芬酯，觀察2組術(shù)前30min給予1.0mg/kg氟比洛芬酯，觀察3組術(shù)前30min給予1.5mg/kg氟比洛芬酯；T1為入室時(shí)，T2為插管即刻，T3為拔管即刻，T4為拔管后5min；HR為心率、MAP為平均動(dòng)脈壓；1mmHg=0.133kPa；與觀察3組比較，aP＜0.05；與觀察2組比較，bP＜0.05

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2、肺保護(hù)效應(yīng)指標(biāo)

4組T1時(shí)點(diǎn)Cdyn、Ppk指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；觀察3組、觀察2組T2、T3、T4時(shí)點(diǎn)Cdyn高于觀察1組、對(duì)照組，Ppk低于觀察1組、對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；觀察3組、觀察2組T2、T3、T4時(shí)點(diǎn)Cdyn、Ppk指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；觀察1組、對(duì)照組T2、T3、T4時(shí)點(diǎn)Cdyn、Ppk指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。見表2。

表2 4組宮頸癌患者肺保護(hù)效應(yīng)指標(biāo)比較（±s）

表2 4組宮頸癌患者肺保護(hù)效應(yīng)指標(biāo)比較（±s）

注：患者均行腹腔鏡根治術(shù)治療，對(duì)照組術(shù)前30min給予生理鹽水，觀察1組術(shù)前30min給予0.5mg/kg氟比洛芬酯，觀察2組術(shù)前30min給予1.0mg/kg氟比洛芬酯，觀察3組術(shù)前30min給予1.5mg/kg氟比洛芬酯；T1為入室時(shí)，T2為插管即刻，T3為拔管即刻，T4為拔管后5min；Cdyn為肺動(dòng)態(tài)順應(yīng)性，Ppk為氣道峰壓；1cmH2O=0.098kPa，1mmHg=0.133kPa；與觀察3組比較，aP＜0.05；與觀察2組比較，bP＜0.05

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3、血清CXCL13、IL-6水平

4組術(shù)前血清CXCL13、IL-6水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；觀察3組、觀察2組術(shù)后2 h、12 h、48 h血清CXCL13、IL-6水平均低于觀察1組、對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；觀察3組、觀察2組術(shù)后2 h、12 h、48 h血清CXCL13、IL-6水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；觀察1組、對(duì) 照 組 術(shù) 后2 h、12 h、48 h血 清CXCL13、IL-6水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。見表3。

表3 4組宮頸癌患者血清CXCL13、IL-6水平比較（pg/L，±s）

表3 4組宮頸癌患者血清CXCL13、IL-6水平比較（pg/L，±s）

注：患者均行腹腔鏡根治術(shù)治療，對(duì)照組術(shù)前30 min給予生理鹽水，觀察1組術(shù)前30 min給予0.5 mg/kg氟比洛芬酯，觀察2組術(shù)前30 min給予1.0 mg/kg氟比洛芬酯，觀察3組術(shù)前30 min給予1.5 mg/kg氟比洛芬酯；CXCL13為血清趨化因子CXC配體13，IL-6為白介素-6；與觀察3組比較，a P＜0.05；與觀察2組比較，b P＜0.05

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4、術(shù)后鎮(zhèn)痛效果

VAS：術(shù)后2 h、4 h、8 h、12 h、48 h觀察3組＜觀察2組＜觀察1組＜對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；BCS：術(shù)后2 h、4 h、8 h、12 h、48 h觀察3組＞觀察2組＞觀察1組＞對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。見表4。

表4 4組宮頸癌患者術(shù)后鎮(zhèn)痛效果比較（分，±s）

表4 4組宮頸癌患者術(shù)后鎮(zhèn)痛效果比較（分，±s）

注：患者均行腹腔鏡根治術(shù)治療，對(duì)照組術(shù)前30 min給予生理鹽水，觀察1組術(shù)前30 min給予0.5 mg/kg氟比洛芬酯，觀察2組術(shù)前30 min給予1.0 mg/kg氟比洛芬酯，觀察3組術(shù)前30 min給予1.5 mg/kg氟比洛芬酯；VAS為視覺模擬評(píng)分，BCS為舒適度評(píng)分

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5、術(shù)后追加鎮(zhèn)痛藥物發(fā)生率

觀察3組術(shù)后追加鎮(zhèn)痛藥物發(fā)生率11.76%（4/34），低于觀察2組32.35%（11/34）、觀察1組47.06%（16/34）、對(duì)照組52.94%（18/34），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；觀察2組、觀察1組、對(duì)照組術(shù)后追加鎮(zhèn)痛藥物發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

6、不良反應(yīng)發(fā)生率

4組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=2.833，P＞0.05），見表5。

表5 4組宮頸癌患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較[例（%）]

討 論

據(jù)統(tǒng)計(jì)，每年約50多萬(wàn)女性診出宮頸癌，導(dǎo)致全世界30多萬(wàn)人死亡，宮頸癌疾病已成為全球正在面臨的重大健康挑戰(zhàn)［11-12］。宮頸癌根治術(shù)可有效切除病變組織，延長(zhǎng)患者生存周期，但手術(shù)對(duì)機(jī)體造成的固有組織損傷，可引起患者劇烈疼痛不適，若疼痛管理不佳，勢(shì)必造成各類并發(fā)癥發(fā)生，不利于患者術(shù)后康復(fù)［13］。因此，如何做好宮頸癌根治術(shù)疼痛管理尤為重要。

隨著臨床對(duì)疼痛機(jī)制了解程度加深，對(duì)于鎮(zhèn)痛要求逐漸提高，目前手術(shù)鎮(zhèn)痛方式種類較多，如傳統(tǒng)的多種途徑注射或口服鎮(zhèn)痛藥物等，上述方法藥物用量較高，部分患者臨床鎮(zhèn)痛效果并不明顯［14-15］。超前鎮(zhèn)痛最初是在20世紀(jì)初由Crile提出，意味著抑制傷害性刺激傳導(dǎo)至中樞神經(jīng)，進(jìn)而預(yù)防外周或中樞神經(jīng)的敏感化，雖早期臨床對(duì)預(yù)防性使用非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥物的作用存在爭(zhēng)議，但經(jīng)過(guò)后期發(fā)展，大量研究驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)其具有較好鎮(zhèn)痛效果［16-17］。傳統(tǒng)應(yīng)用的阿片類藥物無(wú)封頂效應(yīng)，隨著血液中阿片類藥物濃度升高，可能增加不良反應(yīng)發(fā)生率，影響正常血流動(dòng)力學(xué)平衡，對(duì)于惡性腫瘤患者鎮(zhèn)痛藥物選擇受到臨床醫(yī)師重視［18］。本研究選用非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥氟比洛芬酯進(jìn)行超前鎮(zhèn)痛，發(fā)現(xiàn)觀察3組、觀察2組T3～T4時(shí)點(diǎn)HR、MAP波動(dòng)幅度小于觀察1組、對(duì)照組，這說(shuō)明氟比洛芬酯應(yīng)用劑量為1.0mg/kg、1.5mg/kg時(shí)對(duì)宮頸癌根治術(shù)患者術(shù)中血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定效果較好，同王懿等［19］研究結(jié)果相似。Cdyn受氣道阻力、肺組織彈性雙重影響，Ppk為通氣過(guò)程中氣道內(nèi)的最高壓力值，是反映肺保護(hù)效應(yīng)重要指標(biāo)［20］。本研究數(shù)據(jù)顯示，觀察3組、觀察2組T2、T3、T4時(shí)點(diǎn)Cdyn高于觀察1組、對(duì)照組，Ppk低于觀察1組、對(duì)照組，這表示氟比洛芬酯應(yīng)用劑量為1.0 mg/kg、1.5 mg/kg時(shí)能夠減少肺泡過(guò)度膨脹導(dǎo)致的損害，減輕肺組織損傷，具有良好肺保護(hù)效應(yīng)，但具體機(jī)制還需進(jìn)一步深入探究。

IL-6是與中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥有關(guān)的細(xì)胞因子，血清IL-6高表達(dá)表示機(jī)體存在炎性反應(yīng)［21］；CXCL13在局部大量表達(dá)，可造成炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)及局部組織器官損傷［22］。以往研究表明，氟比洛芬酯可抑制炎性反應(yīng)，但氟比洛芬酯用藥劑量存在差異［23-24］。本研究中氟比洛芬酯從0 mg/kg增加到1.5 mg/kg，結(jié)果顯示，各組術(shù)后不同時(shí)點(diǎn)IL-6、CXCL13濃度均較術(shù)前明顯升高，這表明手術(shù)或麻醉因素造成炎性因子釋放增加。同術(shù)前30 min給予生理鹽水或0.5 mg/kg氟比洛芬酯相比，給予1.0 mg/kg、1.5 mg/kg氟比洛芬酯可顯著降低血清IL-6、CXCL13水平，這說(shuō)明減輕炎性反應(yīng)與氟比洛芬酯用藥劑量相關(guān)。且術(shù)后VAS、BCS顯示，隨著氟比洛芬酯用藥劑量增加，術(shù)后2 h、4 h、8 h、12 h、48 h宮頸癌根治術(shù)患者VAS呈現(xiàn)明顯降低趨勢(shì)，BCS呈升高趨勢(shì)，顯示1.5 mg/kg氟比洛芬酯可提供較好的術(shù)后鎮(zhèn)痛效果，改善患者舒適度。氟比洛芬酯作為環(huán)氧酶的非選擇性抑制劑，具有靶向性，所釋放的氟比洛芬可抑制花生四烯酸合成，進(jìn)而減少前列腺素含量，可抑制致痛因子前列腺素的合成和聚集，以膜融合的獨(dú)特方式進(jìn)入細(xì)胞，并經(jīng)體內(nèi)血液循環(huán)靶向到達(dá)疼痛部位聚集，最終發(fā)揮良好鎮(zhèn)痛作用，減輕機(jī)體疼痛不適［25-26］。本研究亦存在不足之處，未對(duì)氟比洛芬酯1.5 mg/kg以上劑量進(jìn)行對(duì)照研究，是因?yàn)楸驹囼?yàn)數(shù)據(jù)顯示，1.5 mg/kg氟比洛芬酯已明顯降低術(shù)后追加鎮(zhèn)痛藥物發(fā)生率，且無(wú)顯著不良反應(yīng)，考慮到繼續(xù)增加劑量可能導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高，故未對(duì)1.5 mg/kg以上劑量進(jìn)行探究，仍需在今后研究中進(jìn)一步完善，以便于更好指導(dǎo)氟比洛芬酯在其他手術(shù)中的合理應(yīng)用。

綜上，本研究通過(guò)探討不同劑量氟比洛芬酯超前鎮(zhèn)痛在宮頸癌根治術(shù)中的鎮(zhèn)痛效果，證實(shí)了1.0 mg/kg、1.5 mg/kg氟比洛芬酯可降低術(shù)中血流動(dòng)力學(xué)波動(dòng)，有效緩解炎性狀態(tài)，且具有良好肺保護(hù)效應(yīng)，其鎮(zhèn)痛效果與氟比洛芬酯劑量有關(guān)，1.5 mg/kg氟比洛芬酯鎮(zhèn)痛效果較理想，可降低術(shù)后追加鎮(zhèn)痛藥物發(fā)生率，提高患者舒適度，且未增加不良反應(yīng)發(fā)生率，值得臨床推廣應(yīng)用。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突