3 種進口藥物洗脫支架臨床使用中影響患者安全的因素分析

張曉燕，朱丹丹，朱永麗，張 虹，王學(xué)軍

（內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)工程處，呼和浩特 010017）

0 引言

藥物洗脫支架（drug eluting stent，DES）廣泛應(yīng)用于治療缺血性冠狀動脈疾病，并被作為經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）的較優(yōu)選擇[1]。隨著冠狀動脈DES 輸送系統(tǒng)、涂層材料、藥物涂層的不斷完善，其在心肌梗死、支架內(nèi)血栓（in-stent thrombosis，IST）等方面的不良事件明顯減少，但DES 植入后，患者仍會發(fā)生支架內(nèi)再狹窄（in-stent restenosis，ISR）等問題，因此，患者安全問題仍然值得關(guān)注。DES 與藥物涂層球囊或其他同類產(chǎn)品間在臨床療效的對比研究較多[2-3]，但DES 的臨床使用中影響患者安全潛在風(fēng)險因素相關(guān)探討較少。

當前市場上主要的DES 國內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)為賽諾醫(yī)療科學(xué)技術(shù)股份有限公司、萬瑞飛鴻（北京）醫(yī)療器械有限公司，國外生產(chǎn)企業(yè)以Medtronic Inc.、Abbott Vascular、Boston Scientific Corporation 為主，且均在國內(nèi)完成產(chǎn)品注冊。由于我國的醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測信息系統(tǒng)不對外開放，無法對國產(chǎn)DES 不良事件進行分析。本文通過分析美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）制造商與用戶器械使用體驗（Manufacturer and User Facility Device Experience，MAUDE）數(shù)據(jù)庫中已完成國家集中帶量采購且我院使用較多的3 種進口DES 的上市后監(jiān)測數(shù)據(jù)，得出DES 臨床使用中影響患者安全的潛在風(fēng)險因素，并結(jié)合實踐提出風(fēng)險防范策略，為完善DES 臨床使用中患者安全保障體系提供參考。

1 資料與方法

檢索MAUDE 數(shù)據(jù)庫，以“Coronary DrugEluting Stent”作為Product Class（產(chǎn)品種類）的檢索條件，檢索時間（FDA 接收報告時間）范圍為2021 年1 月1日至2022 年2 月28 日的相關(guān)報告。在MAUDE 數(shù)據(jù)庫中查詢了3 種在我院使用的DES，以“Endeavor Resolute”“Promus Premier”及“Promus Element Plus”分別作為Brand Name（品牌名稱）的檢索條件（產(chǎn)品信息詳見表1），搜索的“Event Type”包括“Death”“Injury”“Malfunction”。將從MAUDE 數(shù)據(jù)庫中導(dǎo)出的CSV 文件（共計621 份）進行匯總分析。排除不完整報告、重復(fù)報告、從已發(fā)表的期刊文章中獲得的數(shù)據(jù)等，僅包括制造商或用戶提交的原始病歷，最終分析報告共計408 份（如圖1 所示）。盡管MAUDE 數(shù)據(jù)庫中的信息并不代表發(fā)生率，但仍可作為研究患者及醫(yī)療器械相關(guān)問題的依據(jù)，故基于此數(shù)據(jù)庫匯總DES 在術(shù)中或術(shù)后發(fā)生的器械問題及患者問題等。

表1 我院在用進口DES 產(chǎn)品信息

圖1 數(shù)據(jù)檢索流程圖

2 結(jié)果

2.1 病變部位情況

408 份有效DES 報告中，203 份報告涉及冠狀動脈左前降支（left anterior descending coronary，LAD），占49.75%；125 份報告涉及右冠狀動脈（right coronary artery，RCA），占30.64%；61 份報告涉及冠狀動脈左回旋支（left circumflex artery，LCX），占14.95%；6 份報告涉及冠狀動脈左主干（left main coronary artery，LM），占1.47%（如圖2 所示）；余13 份報告中相關(guān)事件均涉及支架拆封過程或手術(shù)準備階段，均未提及病變部位及病變血管情況，占3.19%。

圖2 病變部位情況

2.2 病變血管情況

408 份有效DES 報告中，241 份報告涉及狹窄病變，且狹窄程度均＞70%，占59.07%；259 份報告涉及鈣化病變，鈣化程度為輕度至重度，占63.48%；218 份報告涉及迂曲病變且程度為輕至重度不等，占53.43%；169 份報告包括70%及以上狹窄、鈣化及迂曲病變3 種病變情況，占41.42%；彌漫性病變（11 份）、慢性完全閉塞（9 份）及非完全閉塞病變（4 份）占比較小，僅為5.88%（如圖3 所示）。

圖3 病變血管情況

2.3 DES 及患者安全相關(guān)事件

通過對408 份報告中DES 及患者安全相關(guān)事件進行數(shù)據(jù)分析（如圖4、5 所示），得出最常見的DES 事件為DES 未能通過病變（共149 份，占36.52%）及支架變形（共133 份，占32.60%），兩者占比之和為69.12%。最常見的患者安全事件是發(fā)生心絞痛及支架內(nèi)再狹窄，兩者占比之和為10.78%。DES 術(shù)后發(fā)生心絞痛給予藥物治療或PCI 治療者占40.71%，其中心絞痛PCI治療者中由于ISR 而接受靶血管血運重建治療的占36.34%。通過數(shù)據(jù)分析可見，DES 植入術(shù)后患者還存在心臟驟停、心力衰竭及心源性休克等風(fēng)險。

圖4 報告中DES 相關(guān)事件數(shù)據(jù)結(jié)果

3 討論

DES 被推薦為接受PCI 治療患者的默認選擇[1]，且其具有長期安全性和有效性[4]。盡管與裸金屬支架相比，DES 抗ISR 性能顯著提高，但在復(fù)雜的病變環(huán)境中仍存在較多影響患者安全的危險因素。

3.1 主要危險因素

3.1.1 DES 產(chǎn)品相關(guān)

DES 斷裂率隨支架和病變長度的增大而增加，導(dǎo)致材料斷裂的可能因素包括但不限于多個支架重疊、材料損傷、與其他器械的相互作用或與病變鈣化和彎曲的相互作用、較高的球囊擴張壓力等[5]。病變血管成角、迂曲、鈣化、閉塞嚴重，會增加DES 通過的難度，增加DES 不能通過病變部位、支架脫落/移位、斷裂、球囊難以充分擴張、球囊破裂等風(fēng)險。

圖5 報告中患者安全相關(guān)事件數(shù)據(jù)結(jié)果

3.1.2 手術(shù)操作及患者相關(guān)

球囊未進行預(yù)擴張、病變部位使用不正確規(guī)格的器械、DES 植入后未用球囊充分擴張、患者解剖形態(tài)和疾病狀態(tài)等容易出現(xiàn)DES 膨脹不完全、與血管壁貼壁不良等情況，進而還可能導(dǎo)致IST、ISR 發(fā)生，影響患者安全[2，6]（詳見表2）。DES 失效的主要原因是IST和ISR，而病變復(fù)雜、支架重疊、支架長度長、分叉病變、急性心肌梗死支架植入術(shù)、支架擴張不足、抗血小板藥物過早停用等是DES內(nèi)血栓形成的重要危險因素[7]，即包含患者因素、程序因素、設(shè)備因素。有研究證實[8]，病變血管干預(yù)后發(fā)生再狹窄的原因包括：破裂斑塊的急性或亞急性脫垂，血管的彈性回縮和收縮性重塑，新內(nèi)膜增生及新動脈粥樣硬化等。

表2 DES 相關(guān)事件具體表現(xiàn)及原因分析

3.1.3 手術(shù)并發(fā)癥

在DES 說明書中明確列出血栓形成、穿孔、過敏反應(yīng)、狹窄和心肌梗死等作為已知的并發(fā)癥，其發(fā)生還與手術(shù)的操作程序有關(guān)。10.78%的患者傷害為心絞痛或ISR，發(fā)生ISR 的危險因素包括與患者相關(guān)的危險因素（血管成角病變、血管迂曲及鈣化病變、抗血小板藥物過早停用等）。歐洲心臟病學(xué)會/歐洲心胸外科協(xié)會（European Society of Cardiology/European Association for Cardio-Thoracic Surgery，ESC/EACTS）的現(xiàn)行指南建議對發(fā)生ISR 并伴有心絞痛癥狀或冠狀動脈缺血的患者進行心肌血運重建手術(shù)[9]，且研究報告中處理方式與其一致。3.19%的報告記錄了患者死亡，其中1 例為術(shù)中球囊未完全膨脹、支架未打開，球囊和支架都取出后患者立即出現(xiàn)心動過緩、血壓突然下降、心臟停搏；7 例疑因急性IST 致心臟驟停；1 例在DES 擴張后主動脈破裂，術(shù)中予以持續(xù)胸部按壓、應(yīng)用氣囊輔助呼吸并更換支架完成手術(shù)，但患者出院后不久去世；4 例因心源性休克、急性心肌梗死、心力衰竭死亡?；颊咚劳鲈蚩赡芘c非靶病變的冠狀動脈疾病進展或PCI 后更多患者需要重復(fù)血運重建，從而增加了圍手術(shù)期事件等有關(guān)[10]。

3.2 防范措施

3.2.1 DES 產(chǎn)品相關(guān)

DES 產(chǎn)品相關(guān)危險因素可以通過改進DES 設(shè)計、加強其臨床使用管理進而減少患者安全事件的發(fā)生。對于DES 設(shè)計的改進包括不規(guī)則的單元設(shè)計、支柱的不均勻分布、聚合物涂層設(shè)計、材料的多孔性等，不僅提高其在冠狀動脈內(nèi)均勻分布藥物的能力，同時也提供了更好的結(jié)構(gòu)支撐，需要生產(chǎn)廠家不斷提升研發(fā)能力及設(shè)計水平[11]。而DES 的臨床使用安全管理包括準入、驗收、存儲、使用及監(jiān)督評價等[12]，其具有規(guī)格型號多、使用量大、缺乏有效使用評價、管控難度大等特點，需要不斷優(yōu)化管理模式[13]。盡管已采用條碼化管理，但其信息系統(tǒng)的建設(shè)仍有待提升，既要實現(xiàn)對其全流程閉環(huán)管理，又要將相關(guān)數(shù)據(jù)與醫(yī)保系統(tǒng)、財務(wù)系統(tǒng)等相關(guān)聯(lián)[14]。DES 臨床使用的安全性還依賴于手術(shù)醫(yī)生、導(dǎo)引導(dǎo)管等其他器械等。生產(chǎn)廠家需加強對DES 植入術(shù)者的培訓(xùn)與指導(dǎo)，臨床醫(yī)生需要掌握DES 植入術(shù)的手術(shù)適應(yīng)證、禁忌證及產(chǎn)品說明書中的注意事項、操作規(guī)范等。通過提升醫(yī)院對DES 的管理水平，才能確保臨床醫(yī)生的合理使用，多維度提升DES 臨床使用安全管理水平，保障患者安全。

3.2.2 手術(shù)操作及患者相關(guān)

由于程序因素、設(shè)備因素導(dǎo)致的患者安全事件可以通過完善病變部位術(shù)中影像學(xué)評估手段，明確病變具體情況，使術(shù)者做出較優(yōu)選擇。比如，冠狀動脈內(nèi)成像技術(shù)可以優(yōu)化DES 放置位置，以實現(xiàn)更顯著的DES 擴張和更少的支架邊緣問題等。血管內(nèi)超聲（intravascular ultrasound，IVUS）是評估介入前病變特征和優(yōu)化支架植入的有用工具，可以在PCI 任何步驟中反復(fù)使用[15]。光學(xué)相干斷層成像（optical coherence tomography，OCT）具有分辨力高、指導(dǎo)DES規(guī)格選擇、評估鈣化病變厚度等優(yōu)點，可優(yōu)化PCI 手術(shù)[16]。針對復(fù)雜病變者，建議術(shù)中行IVUS、OCT 等檢查進行病變識別與評估，以選擇并掌握不同病變的預(yù)處理方法，如冠狀動脈斑塊旋磨術(shù)、棘突球囊、切割球囊等[6]。

由于患者因素導(dǎo)致的患者安全事件可以通過強化患者風(fēng)險意識，對患者進行健康宣教等減少其發(fā)生。DES 植入術(shù)后患者仍然需要使用阿司匹林及替格瑞洛/氯吡格雷的雙聯(lián)抗血小板治療以減少IST 和出血等并發(fā)癥[8]?；颊叨虝r間用藥中斷或自行停藥會誘發(fā)IST、ISR，而未定期造影復(fù)查會延誤對靶血管的觀察。因此，患者需遵照醫(yī)囑按時服藥、定期復(fù)查等，有消化道出血、胸痛等癥狀時及時就診?；颊咧苤中g(shù)風(fēng)險、出院后長期風(fēng)險，才能更好地保障其安全。

3.2.3 手術(shù)并發(fā)癥

對于植入DES 的手術(shù)操作，手術(shù)并發(fā)癥包括血管夾層、穿孔、閉塞、血流緩慢或無血流等，術(shù)后事件包括心肌梗死、充血性心力衰竭、出血、血栓形成等[17]。同時，IST 和ISR 是支架植入失敗需要再次血運重建的關(guān)鍵，需結(jié)合《血管重建失敗后治療管理歐洲專家共識》，全面了解并發(fā)癥處理策略及心肌血運重建失敗后臨床治療策略，對患者安全至關(guān)重要[18]。

4 結(jié)語

DES 是將一些具有抗凝血和/或抗組織細胞增殖的藥物結(jié)合載藥聚合物涂覆在金屬支架上，以期得到對抗支架內(nèi)再狹窄的產(chǎn)品，在臨床使用中存在較多安全風(fēng)險，各方應(yīng)不斷完善不良事件監(jiān)測工作，及時調(diào)整產(chǎn)品設(shè)計，加大培訓(xùn)力度，規(guī)范臨床醫(yī)生的合理使用，完善影像學(xué)評估手段，并且加強對患者的健康宣教，以更好地保障用械安全。