登上高處的生命：適應(yīng)高原低氧的生理機制與過程＊

黃大明 何牧 張宇明 Jay F.Storz

（1.中國清華大學(xué)生命學(xué)院生態(tài)學(xué)實驗室，北京 100084；2.美國內(nèi)布拉斯加大學(xué)生物學(xué)院，內(nèi)布拉斯加 68588）

0. 引言

在高海拔地區(qū)，脊椎動物由于O2分壓（PO2）降低限制有氧代謝速率，影響生存和繁殖等生理功能。為了更好地合成ATP（三磷酸腺苷）來維持足夠的能量轉(zhuǎn)化率，O2轉(zhuǎn)移系統(tǒng)需要將供給組織細胞線粒體的O2與代謝中電子傳遞鏈中氧化磷酸化的化學(xué)利用O2需求匹配起來。因此，調(diào)整呼吸和心血管減少對吸入的低氧空氣的氧需求，盡量減少組織細胞未利用O2的流失[43,62,88,111,106,108]和/或調(diào)整代謝以減少O2需求[84]。對生活在高海拔地區(qū)的恒溫動物，由于需要應(yīng)對慢性低氧條件下維持體溫、繁殖與生活的能量需求，包括雌性哺乳+覓食+挖洞+領(lǐng)域性+逃避捕食+其它日常的應(yīng)急等，通過抑制代謝減少系統(tǒng)O2需求并不是可行的長期對策。由于高海拔的環(huán)境特點是低溫，盡管O2的可利用率降低，但恒溫動物還要被迫增加代謝產(chǎn)熱。因此，代謝需氧量在高海拔地區(qū)不減反增。因此，提高O2利用率的生理調(diào)整，有助于保持循環(huán)系統(tǒng)O2流量。與低海拔地區(qū)相比，高海拔地區(qū)的哺乳動物和鳥類在呼吸、心血管和代謝方面表現(xiàn)出許多獨特差異[43,62,63,88,91,107,108,111]。

1. 表型彈性與遺傳適應(yīng)

一般耐低氧的生理調(diào)節(jié)可以表現(xiàn)為環(huán)境引起的可逆或不可逆的遺傳彈性變化或演變，如果對特定環(huán)境變化的表型與環(huán)境選擇壓力一致，就是適應(yīng)彈性，適應(yīng)彈性有時會掩蓋遺傳性狀的變異。物種遷移到新環(huán)境時，如果新環(huán)境條件在原生適應(yīng)范圍內(nèi)，那么會彈性適應(yīng)，如果超出適應(yīng)范圍，就會不適應(yīng)，一些低海拔生命在高海拔會對低氧表現(xiàn)出遺傳不適應(yīng)。

2. 高原適應(yīng)生理基礎(chǔ)

2.1 身體有氧運動與代謝

所有動物有氧運動的研究都集中在高海拔適應(yīng)[62,108]，恒溫動物的許多生理生態(tài)指標，如持續(xù)運動能力和在寒冷中的活動能力，都與氧代謝率直接相關(guān)，可以用耗氧量（VO2）來衡量。最大代謝率（MMR）（最大耗氧速率，VO2max）可通極限運動或極限低溫的耗氧量來獲得。對于低溫，恒溫動物會增加耗氧代謝產(chǎn)熱來維持恒溫，如果足夠冷，會產(chǎn)生最大產(chǎn)熱率，達到最大耗O2速率（也稱為頂峰代謝）[35,36,108]。

2.2 O2的運輸和利用途徑

有機體的有氧代謝主要是組織細胞中線粒體的氧化磷酸化過程中消耗O2，O2需要經(jīng)過肺、心臟、血管、血液循環(huán)送到線粒體（圖1）。包括5個步驟:（1）肺通氣，吸入空氣向肺表面運動；（2）肺氧擴散，氧在空氣-血液界面上的擴散；（3）循環(huán)氧運輸，動脈血液中氧向組織毛細血管運動[幾乎所有的氧都結(jié)合在紅細胞的血紅蛋白（Hb）上]；（4）組織氧的擴散，氧從毛細血管向組織細胞的線粒體擴散；（5）線粒體的氧利用，通過氧化磷酸化消耗氧產(chǎn)生ATP。O2分壓是氧擴散的動力。圖1b所示外部空氣的PO2和線粒體中的PO2的壓力梯度。而CO2沿同一途徑反向運動。原則上，以上所有因素都與低氧適應(yīng)彈性有關(guān)[43,62,111]。

圖1 O2和CO2的傳輸途徑。（a）哺乳動物心肺系統(tǒng)中氣體傳輸圖示。氧氣通過幾個擴散和對流步驟從大氣輸送到組織線粒體：肺通氣、肺氧擴散、循環(huán)氧輸送、組織氧擴散和線粒體氧利用。Hb被示意性地畫為四聚體（4個亞單位）蛋白質(zhì)，4個氧分子可逆地結(jié)合到Hb上。（b）擴散的氧氣流量由PO2的梯度驅(qū)動，導(dǎo)致PO2從一個階段下降到下一個階段。當Hb將O2釋放到組織時，血液PO2從組織毛細血管（動脈）入口下降到傳出（靜脈）出口。PO2也隨著離毛細血管的距離而下降，因此細胞PO2的梯度應(yīng)反映毛細血管PO2和擴散距離的變化。CO2的反向傳輸存在類似途徑?？s寫：ADP,二磷酸腺苷；ATP,三磷酸腺苷；Hb,血紅蛋白；PO2,O2的分壓。

3. 有氧運動和代謝彈性演化的生理基礎(chǔ)

研究脊椎動物有氧運動對低氧耐受性和其它氧運輸機制隨海拔變化的工作很多[62]。

3.1 VO2max隨海拔變化的模式

在低氧環(huán)境下，有幾個高原種類的有氧運動能力比其低海拔同類更強。在人類[6,10]，鹿鼠（Peromyscus maniculatus）[14,15,16,58,114]和葉耳鼠（Phyllotis xanthopygus）[85]中，高海拔類群的VO2max大于低海拔類群的VO2max，但在海平面上（常氧）PO2并不一定不同。在低PO2+低溫環(huán)境中，有更高的VO2max支持有氧生熱和/或運動是有益的。還無法確定這種高海拔表型是低氧適應(yīng)表型還是遺傳型（見圖 2）[6,14,15,16,58,114]。

圖2 高原小鼠（Peromyscus Mangulast）在低氧條件下比低海拔同類具有更高的有氧能力。低氧時的耗氧容量被計為在發(fā)熱或鍛煉期間O2消耗的最大速率（VO2max）。

隨海拔升高，O2運輸?shù)谋硇蛷椥院瓦m應(yīng)演化與VO2max的動態(tài)。在常氧條件下，影響人與脊椎動物VO2max的因素很多。有人認為：O2循環(huán)中，常氧水平?jīng)Q定VO2max，因為常氧水平?jīng)Q定O2運輸?shù)酱x組織的速率[1]。其它認為：在O2運輸中的所有步驟的容量有比例，使得每個步驟對VO2max有類似的調(diào)控[120]。增加O2運輸途徑中每個步驟的能力都可以增加VO2max，但強度不同。而從毛細血管到線粒體的O2擴散能力在常氧和低氧中的強度最大[92,94,117]。實驗顯示：大鼠跑步耐力增加的人工選擇顯示，7代后VO2max的增加完全可以解釋為運動肌氧擴散和線粒體氧利用能力的增加，而肺功能或通氣、循環(huán)氧運輸沒有任何變化[37,39]。在經(jīng)過15代選擇后，VO2max的繼續(xù)增加是由于骨骼肌的進一步變化，以及心臟泵出的血量增加（即心臟輸出量的增加），組織循環(huán)氧傳遞增加，肺通氣和肺氧擴散能力增加[30,39,50]?？傊跏计?，O2運輸途徑中單一步驟的改進，就能初步適度提高VO2max，但VO2max的持續(xù)增強需要其它步驟也有改進。

在高原類群中，VO2max的增加主要由于運動和/或產(chǎn)熱過程中活躍的組織中O2擴散和線粒體O2利用能力的增加（即骨骼肌和棕色脂肪組織），也可能與循環(huán)和肺氧傳輸能力增加有關(guān)。不同步驟的相對影響在低氧與常氧條件下可以改變，在低氧條件下肺氧傳輸有更大的影響[92,117]。因此，高原低氧增加VO2max的生理機制可能與常氧條件下VO2max不同。在高海拔地區(qū)，氧氣運輸途徑的每一個步驟的能力變化都可能導(dǎo)致O2運輸?shù)谋硇蛷椥院瓦m應(yīng)演化的變化。研究表明，環(huán)境誘導(dǎo)的變化和遺傳固有變化都會引起更顯著的變化，并在多個步驟中進一步變化。在高原適應(yīng)中似乎沒有單一限制因素，而是綜合的生理變化，共同提升O2運輸。

許多種類在高海拔進行強烈代謝活動時，其運動肌肉線粒體利用氧能力提高。例如，高海拔鹿鼠的腓腸肌線粒體進化出更大的呼吸能力[59]，還有用于運動和顫抖性產(chǎn)熱的后肢肌肉增大[33,76]，表現(xiàn)為氧化功能的肌纖維（富含線粒體）比例增加[58,90]并且其中的線粒體也增加[59]。同樣，斑頭雁（Anser indicus）和湍鴨（Merganetta armata）運動肌纖維中的線粒體呼吸能力更強[20,89,95]，鹿鼠腓腸肌線粒體呼吸強度在慢性低氧、成年期或早期發(fā)育過程中不發(fā)生變化[58,59,72]，表明肌纖維線粒體氧氣利用能力增強是遺傳性的。然而，生活在高海拔的人類（與其它高原哺乳動物和鳥類不同，他們在高海拔不能維持特別高的代謝率）運動肌纖維中的線粒體沒有進化出更大的氧利用能力[38,48,49]。相反，在O2運輸途徑的其它步驟的變化似乎有助于增加低氧下的VO2max[29]。

氧氣擴散到骨骼肌的能力在許多高原類群中也有增強。對哺乳動物和鳥類的研究表明：與本地環(huán)境相比，高海拔類群骨骼肌中的毛細血管往往比低海拔類群多[21,49,54,61,90]。在一些觀測中，在相同環(huán)境中飼養(yǎng)的高海拔類群和低海拔類群之間，肌肉毛細血管的這些差異持續(xù)存在[58,89]，表明這種差異有進化的遺傳基礎(chǔ)。一些高原人種也進化出較高的肌肉肌紅蛋白量[53]，其肌細胞中的線粒體位于靠近毛細血管的位置，從而減少了細胞內(nèi)的氧氣擴散距離[59,89]。鹿鼠腓腸肌毛細血管有增加（見圖3），并且O2運輸對慢性低氧不敏感[58,59,72]。這可能是另一個氧運輸途徑演化的方面，有助于增強有氧能力。骨骼肌中O2擴散能力和線粒體O2利用增強的機制尚不完全清楚，但在高海拔鹿鼠中，與其能量代謝、肌肉發(fā)育和血管發(fā)育相關(guān)基因表達差異有關(guān)[14,16,90]。

圖3 高海拔鹿鼠的腓腸肌毛細血管有顯著增加。（a）代表一個環(huán)境類群樣本數(shù)據(jù)的偏差。在野外捕獲的高原（b）和低地（c）鹿鼠的腓腸肌毛細血管。

高海拔類群的血液循環(huán)氧運輸能力有所增強，循環(huán)中的氧運輸強度取決于心臟輸出量（心臟泵血流速）和動脈血的含氧量。后者是由血紅蛋白數(shù)量（在血液中的濃度）和血紅蛋白質(zhì)量（氧合特性）決定。研究表明：高海拔類群在低氧環(huán)境下的心臟輸出比低海拔類群更高。例如，西藏人在低氧運動過程中獲得的最大心臟輸出量比高原漢族人更高，即使后者在高原長期生活后也如此[13,27]。在低氧VO2max條件下，高原鹿鼠也可能具有較高的心臟輸出量[114]。與此相反，長期生活在低氧環(huán)境后，高海拔類群血液中Hb含量往往低于低海拔類群，因此經(jīng)常出現(xiàn)血液Hb含量隨海拔升高而減少。

在高海拔地區(qū)，Hb-O2親和力的調(diào)節(jié)增加了動脈血氧飽和度，從而補償了動脈血氧飽和度的降低，提高了循環(huán)氧輸送能力。這種變化可以通過內(nèi)在Hb-O2親和力的變化、Hb對紅細胞內(nèi)的變構(gòu)輔助因子（如H+、CO2、Cl-離子和有機磷酸鹽）的影響或這些輔助因子的細胞濃度變化來介導(dǎo)[105,108]。對比研究已經(jīng)提供了強有力的證據(jù)，在哺乳動物和鳥類，增加的HB-O2親和力有助于低氧適應(yīng)[25,68,70,71,83,100,109,115,122]。例如，通過增加內(nèi)源性氧親和力和抑制對變構(gòu)輔因子的敏感性，高海拔鹿鼠進化出更高的HB-O2親和力[47,67,69]，缺氧時動脈血氧飽和度也高于低氧環(huán)境[114]?？傮w而言，高海拔人增加的循環(huán)O2運輸能力是由于最大心輸出量的適應(yīng)彈性和進化遺傳性的增加，以及向增加動脈血氧飽和度和Hb-O2親和力的進化。

在許多高海拔類群中，氧氣在肺的氣-血界面擴散的能力增強，通過增加攝取到血液中的O2，肺的O2擴散能力的增加也有助于提高低氧時動脈血氧飽和度。由于總肺體積和/或肺泡表面積的增加，高原哺乳動物和鳥類的肺擴散能力似乎增強[6,60,77]。這些差異可以通過彈性來解釋，因為在早期生活中低氧[11,40,41]和成年期[19]可以誘導(dǎo)肺的生長和/或重塑現(xiàn)有的肺結(jié)構(gòu)。肺結(jié)構(gòu)的進化變化是否也有助于提高高海拔類群的氧擴散能力尚不清楚，一些研究顯示：肺結(jié)構(gòu)的變化有遺傳因素[88,121]，也有環(huán)境因素的誘導(dǎo)[6,53]。因此，低氧誘導(dǎo)可以增加肺的O2擴散能力。

與O2運輸途徑中的其它步驟相反，在高海拔的人類或一些脊椎動物中，肺通氣增加的證據(jù)很少。例如，在高海拔的藏族和安第斯土著人中，即使低海拔居民很好地適應(yīng)了高海拔環(huán)境，運動期間的總通氣量也低于低海拔類群。由于高海拔人的肺具有高的O2擴散能力，抵消了低通氣率，因此他們的肺具有更高的氣體交換效率[118,123]。高原生理研究還顯示：高原人類的絕對肺通氣量較低，空氣對流需求較低（運動期間總通氣量和VO2max的比值）[6]，是高原人特有的發(fā)育彈性和遺傳性[8,9]。還有其它變化（如肺氧擴散能力的增加）會充分增強從空氣中向血液中攝取氧氣的能力，從而使高原人呼吸減少，將原本支持呼吸肌肉的代謝所需的部分氧氣轉(zhuǎn)移給其它組織。較低的肺通氣速率也可以減少呼吸失水，并將血液二氧化碳/酸堿平衡的擾動降至最低[80,123]。然而，除以上這些，人們對高原人的其它生理方面知道很少。

總之，垂直梯度上VO2max的顯著變化是由O2運輸途徑的各個步驟的彈性變化和進化遺傳引起。對高海拔鹿鼠的研究表明，在運動肌肉（在產(chǎn)熱和運動過程中氧氣需求的主要部位）中，氧擴散能力和氧氣利用能力的增強有助于增加VO2max，目前尚不清楚這些適應(yīng)彈性是否會導(dǎo)致這些肌肉表型的任何顯著變化。適應(yīng)彈性和進化遺傳增強的循環(huán)氧輸送能力和肺氧擴散能力有助于增加VO2max值[92,94,117]。但肺通氣量的增加等高原適應(yīng)并沒有保持高原人口繁育，因此這些高原適應(yīng)特征存在補償特征。

3.2 逆海拔梯度模式與不適應(yīng)彈性的衰減

前面討論的都是適應(yīng)低氧的生理彈性，有利于適應(yīng)高海拔環(huán)境[112]，然而，還有一些高原低氧反應(yīng)是遺傳性的不適應(yīng)。例如，有些常見的慢性低氧反應(yīng)明顯是病理性的，并加劇高原病，如人類的慢性高原病和牛的牛皮癬病[22,43,64,85,111]。高原原住民已經(jīng)進化出許多機制，減弱了許多高原低氧的不適應(yīng)反應(yīng)，使一些主要表型逆海拔變化有兩個研究。

低氧性肺動脈高壓（HPH）是特別嚴重的高原病[22,98,113]，當肺動脈在缺氧時收縮，然后重塑、變厚，隨著時間的推移變得不可擴張[98]。肺血管的收縮在低海拔情況下是有益的，目的是匹配通氣和血流的區(qū)域變化。整個肺的通氣和氧氣水平的適度變化是正常的，血管收縮或擴張與氧氣供應(yīng)（通氣-灌注匹配）有關(guān)，增強了空氣-血液界面氣體交換的效率。然而，這種收縮在高海拔是適得其反的，因為整個肺部缺氧，并且肺動脈血管的整體收縮引發(fā)血管變化，最終在HPH中達到頂峰[22,98,113]。HPH可通過損害氧攝取并導(dǎo)致肺水腫、右心室肥大和心力衰竭而危及生命[113]。然而，一些高海拔物種表現(xiàn)出很少甚至沒有HPH[26,32]。高原鹿鼠在慢性缺氧環(huán)境下不出現(xiàn)右心室增厚，與處于相同條件下的低海拔小鼠相比，它們表達了已知不同的參與心肌肥大的基因[116]。高海拔地區(qū)應(yīng)防止低氧誘發(fā)的肺動脈血壓升高，從而使HPH的發(fā)生率及其病理效應(yīng)降至最低。

在人類和其它低地哺乳動物中，對嚴重低氧的適應(yīng)反應(yīng)涉及血液Hb濃度的增加。這種增加最初是由血漿容量減少引起的，血液中紅細胞生成素增加刺激紅細胞數(shù)量增加[99]。血液Hb濃度的增加似乎是對缺氧的有益反應(yīng)，因為它增加了血液O2承載能力，然而，與此相關(guān)的血液黏稠度增加會產(chǎn)生更高的外周血管阻力，從而降低心臟輸出量。因此，在高原藏族中，運動引起的VO2max與血液Hb濃度呈負相關(guān)[102,119]。同樣，人類在高海拔地區(qū)懷孕期間，血液中Hb濃度的增加與死胎、早產(chǎn)和出生體重輕的發(fā)生率增加有關(guān)。以上這些似乎都源于子宮胎盤血液循環(huán)中的血流量減少[66]。低氧誘發(fā)的紅細胞增多癥在慢性高原病的發(fā)病機制中也起著重要作用，許多高海拔地區(qū)的本地人沒有表現(xiàn)出持續(xù)升高的血液Hb濃度[2,5,58,111]。由于慢性低氧的紅細胞生成反應(yīng)遲鈍或血漿體積的補償性增加，從而產(chǎn)生逆海拔梯度模式。例如，在慢性低氧條件下，與白足鼠（Peromyscus leucopus）相比，高原鹿鼠的血紅蛋白濃度顯著降低（見圖4）。同樣，在海拔約4000m的藏族人群中，血液中的血紅蛋白濃度出人意料的低，一般都在海平面人群的范圍內(nèi)。藏族人的Hb濃度的這種鈍化增加與低氧誘導(dǎo)（HIF）因子低有關(guān)[101]。改變HIF通路中基因表達的非編碼改變，如EPAS1和EGLN5可能重新校準低氧對紅細胞生成反應(yīng)的穩(wěn)態(tài)設(shè)定點?；蛘撸琀b濃度降低可能是HIF偶聯(lián)調(diào)節(jié)性變化引起的與通氣、心血管功能或肌肉擴張能力有關(guān)的其它性狀的遺傳變化的次要結(jié)果[104,111,119]。

圖4 在相同慢性低氧條件下，高原鹿鼠（Peromyscus maniculatus）的血液血紅蛋白（Hb）濃度增加很少，而低海拔白足鼠（Peromyscus leucopus）增加很多。

3.3 低氧化學(xué)反射彈性的演化：高原生理調(diào)控系統(tǒng)的變化

調(diào)節(jié)體內(nèi)穩(wěn)態(tài)的生理系統(tǒng)十分復(fù)雜，其中，化學(xué)反射是由化學(xué)感受器接受化學(xué)刺激的一類本能反射，而低氧化學(xué)反射是由于血液O2水平降低導(dǎo)致調(diào)節(jié)肺O2攝取和循環(huán)O2運輸（見圖5）[43,51,56]。這種反射是由頸動脈體感受到動脈血PO2降低引起，頸動脈體是位于頸動脈上的主要氧化學(xué)感受器[57,82]。頸動脈體是由神經(jīng)支配，當被刺激時，它們將信息傳送到腦部區(qū)域調(diào)節(jié)呼吸肌和增加肺活量稱為低氧通氣反應(yīng)（HVR）[43,81]。頸動脈體刺激還激活交感神經(jīng)系統(tǒng)（SNS），導(dǎo)致兒茶酚胺（腎上腺素、去甲腎上腺素等）從腎上腺髓質(zhì)釋放到血液循環(huán)中。這種缺氧的交感-腎上腺反應(yīng)通過增加心臟輸出量調(diào)節(jié)循環(huán)，包括引起許多組織中血管收縮和增加全身血管阻力，其凈效果是血流優(yōu)先向核心缺氧敏感器官（如腦和心臟）重新分配[34,43]。交感-腎上腺反應(yīng)是急性重度低氧存活的關(guān)鍵[97,103]，但在高原慢性低氧時，它會變得有害，因為會導(dǎo)致血壓升高，心臟負荷增加。阻礙血液流向一些組織器官（包括消化器官和生殖器官）[4,12,34]。事實上，慢性低氧可導(dǎo)致長期保持或增強低氧化學(xué)反射。低氧適應(yīng)（VAH）發(fā)生在低氧條件下幾天到幾周之后，導(dǎo)致頸動脈體低氧敏感性增加引起呼吸進一步增加[75,81]，以及大腦對來自頸動脈體傳入信號的敏感性增加[73,74]。慢性低氧時，交感神經(jīng)腎上腺激活也持續(xù)存在[4,12,34]。因此，慢性低氧對低氧化學(xué)反射的影響引起了一些有益于肺氧攝取和組織O2供應(yīng)（例如，通氣增加）的生理反應(yīng)，但其它反應(yīng)（例如，持續(xù)交感神經(jīng)腎上腺激活）會影響O2對某些組織的供應(yīng)。

圖5 低氧化學(xué)反射是調(diào)節(jié)低氧通氣和循環(huán)反應(yīng)的關(guān)鍵調(diào)控系統(tǒng)。頸動脈體檢測到動脈血中氧分壓（PO2）降低，從而增加傳入神經(jīng)元（黃色）向大腦發(fā)送的信息，進而改變支配呼吸?。跫『屠唛g?。┑膫鞒錾窠?jīng)元（綠色）的輸出，從而導(dǎo)致肺通氣增加，并激活交感神經(jīng)系統(tǒng)（SNS）的節(jié)前神經(jīng)元。后者增加神經(jīng)節(jié)后SNS神經(jīng)元的活性，導(dǎo)致兒茶酚胺（腎上腺素、去甲腎上腺素等）從腎上腺髓質(zhì)（腎上腺的內(nèi)部組織）釋放到循環(huán)中。這種對低氧的交感-腎上腺反應(yīng)會增加心臟輸出量，引起許多組織血管收縮，而一些重要的低敏感器官(如腦和心臟)會血管擴張。

保持或增加反射應(yīng)該有益于肺氧攝取，但是鈍化反射的影響會減弱慢性低氧對心血管系統(tǒng)和一些組織血流的供給。這種關(guān)系可以解釋為什么低氧化學(xué)反射控制呼吸會在不同海拔的類群中出現(xiàn)不同的高原反應(yīng)狀態(tài)。一些高海拔哺乳動物和鳥類的肺通氣和HVR的敏感性與低海拔同類相似或增強[3,7,42,65,78,93]，但其它方面卻顯得遲鈍[9,52]。關(guān)于低氧對交感神經(jīng)腎上腺反應(yīng)的影響尚不清楚，但慢性低氧時交感神經(jīng)腎上腺系統(tǒng)的激活在高原生命較弱[4,79,87]。高海拔鹿鼠的研究顯示：隨著呼吸調(diào)節(jié)的發(fā)展，高原低氧化學(xué)反射彈性顯著衰減，有助于穩(wěn)定肺氧攝取。

在慢性低氧條件下，低地鹿鼠明顯改變呼吸，而高原鹿鼠不會。低地鹿鼠表現(xiàn)出VAH，包括在慢性低氧條件下增加肺通氣，并使呼吸模式更有效（在總通氣量恒定下，更高的潮氣量和更低的呼吸頻率），與低氧條件下動脈O2飽和度的改善有關(guān)[44,45,46]。低海拔鹿鼠的VAH與頸動脈體的顯著生長有關(guān)[44]，其它哺乳動物也有同樣情況[75,81]。相反，高原鹿鼠不表現(xiàn)出VAH，但表現(xiàn)出與低氧環(huán)境下低海拔類群相似的固定呼吸量增加，并且在缺氧條件下維持較高的O2飽和度波動[44,46]。高海拔鹿鼠肺泡通氣量和肺氧攝取量有固定增加，這與VAH反應(yīng)的遺傳同化（環(huán)境誘導(dǎo)的表型變成遺傳型的過程）一致，同時頸動脈體沒有擴大，這是低地生命VAH的典型表現(xiàn)[44]。后一個性狀很重要，因為頸動脈體的擴大會增加大腦的傳入信號，從而激活交感神經(jīng)系統(tǒng)。

高海拔鹿鼠腎上腺髓質(zhì)中兒茶酚胺分泌顯著減少，高原鹿鼠的兒茶酚胺分泌比低地同種類要低得多，主要是兒茶酚胺合成減少所致。另外，慢性低氧降低了高原鹿鼠腎上腺髓質(zhì)對下游刺激的敏感性，人沒有這種現(xiàn)象，因此，高原鹿鼠頸動脈體對大腦的傳入信號越弱，分泌到循環(huán)中的兒茶酚胺就越少。海拔越高，分泌兒茶酚胺越少，高原反應(yīng)就越重[87]。

高原鹿鼠的低氧化學(xué)反射已經(jīng)具有在慢性低氧條件下保持O2穩(wěn)態(tài)的能力。在復(fù)雜的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)系統(tǒng)中，一個調(diào)節(jié)表型是：O2運輸（呼吸和肺氧攝入量增加），表現(xiàn)出適應(yīng)高原條件；另一個調(diào)節(jié)表型是：交感腎上腺激活的衰減，不適應(yīng)慢性低氧。慢性交感神經(jīng)激活是VAH彈性的一個重要標志，通過其它機制誘導(dǎo)增加固定呼吸和肺氧攝取量，可以避免或減弱這種不適應(yīng)。增加固定呼吸和肺氧攝取量會通過低氧化學(xué)反射鈍化交感神經(jīng)腎上腺激活。因此，生理調(diào)控系統(tǒng)的彈性能導(dǎo)致適應(yīng)和不適應(yīng)的表型分化，也是類群分化的生理基礎(chǔ)。

4. 全球氣候變化、表型彈性和海拔變化

隨著全球變暖，低地物種活動的海拔范圍會上移，導(dǎo)致高山和亞高山物種競爭性遷徙。低地物種上移的情況取決于對環(huán)境和低氧的適應(yīng)模式。人類和哺乳動物的低氧研究表明：表型彈性限制了高海拔適應(yīng)。在高處，慢性低氧引起的直接適應(yīng)與不適應(yīng)機制都在演化。