過氧化物酶體增殖物激活受體與巨噬細(xì)胞極化調(diào)節(jié)胰腺炎后胰島素抵抗研究進(jìn)展

劉 喆，王 紅，韓俊泉* ，任月喬，吳 珺

(1.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 301617 2. 天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，天津 300250)

急性胰腺炎(acute pancreatitis, AP)是一種常見的消化系統(tǒng)炎癥性疾病，是在胰腺組織內(nèi)部發(fā)生的一種急性炎癥反應(yīng)，暴飲暴食、飲酒、膽石癥、血脂代謝異常、藥物、感染、高鈣血癥等因素可導(dǎo)致胰酶異常激活，出現(xiàn)胰腺自我消化的病理狀態(tài)，具有較高的發(fā)病率且存在一定的地區(qū)差異，為(4.9～73.4)/10萬(wàn)[1]。胰島素抵抗在臨床上的定義是胰島素不能維持正常的葡萄糖穩(wěn)態(tài)[2]。AP導(dǎo)致的胰島素抵抗的發(fā)生也越來越引起人們的關(guān)注，但近年來研究AP與胰島素抵抗之間的確切聯(lián)系較少。本文就PPAR、巨噬細(xì)胞極化、PPAR與巨噬細(xì)胞之間相互作用對(duì)胰島素抵抗的調(diào)節(jié)進(jìn)行綜述，以探究PPAR、巨噬細(xì)胞極化調(diào)節(jié)胰島素抵抗的機(jī)制，為臨床治療提供參考。

1 PPAR對(duì)胰島素抵抗的調(diào)節(jié)機(jī)理

過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)是調(diào)節(jié)全身能量代謝的脂質(zhì)傳感器，對(duì)調(diào)節(jié)胰島素抵抗中的有著非常重要的作用。

1.1 PPAR對(duì)糖、脂代謝的影響

PPAR是一組轉(zhuǎn)錄因子，屬于配體激活的核激素受體超家族，有PPAR-α、PPAR-δ/β和PPAR-γ[3]。首先PPAR對(duì)糖、脂代謝的調(diào)節(jié)：PPAR參與調(diào)節(jié)脂質(zhì)和脂蛋白的代謝，即PPAR可調(diào)節(jié)甘油三酯(TG)、血糖并對(duì)腹部肥胖有影響[4]。其中PPAR-α增加細(xì)胞脂肪酸的攝取，酯化和運(yùn)輸，并調(diào)節(jié)脂蛋白代謝基因。PPAR-α激動(dòng)劑可使TG大幅降低。它們主要影響TG分解代謝，特別是貝特類藥物，可提高高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)的水平。PPAR-δ通過增加線粒體功能和脂肪酸去飽和途徑刺激脂質(zhì)和葡萄糖的利用。相比之下，PPAR-γ主要在棕色脂肪細(xì)胞和白色脂肪細(xì)胞中表達(dá)，主要在細(xì)胞分化和能量代謝中起作用[4]。PPAR-γ的激動(dòng)劑—噻唑烷二酮類藥物(TZDs)對(duì)肥胖小鼠具有降血糖作用，并在幾種肥胖和糖尿病的模型中具有改善胰島素作用。PPAR-γ促進(jìn)脂肪酸攝取，甘油三酯形成和脂質(zhì)液滴中的儲(chǔ)存，從而增加胰島素敏感性并促進(jìn)葡萄糖的代謝。Mansour M.[5]等人也證實(shí)PPAR在脂質(zhì)和葡萄糖代謝中具有顯著作用。

綜上，PPAR通過糖、脂代謝的調(diào)節(jié)對(duì)胰島素抵抗有著重要的影響。

1.2 糖、脂代謝對(duì)胰島素抵抗的影響

糖、脂代謝異常是胰島素抵抗的重要表現(xiàn)，而糖、脂代謝也會(huì)影響到胰島素抵抗。

Yang Q[6]研究示飽和脂肪酸(SFAs)對(duì)動(dòng)物和細(xì)胞培養(yǎng)的胰島素敏感性有害，SFAs通過激活促炎信號(hào)通路和/或?yàn)楹铣蓾撛谟泻χ|(zhì)。然而，評(píng)估SFA對(duì)胰島素抵抗和糖尿病作用的人體研究提供了相互矛盾的數(shù)據(jù)。體內(nèi)輸注高脂營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)或高SFA飲食(80%的熱量來自脂肪，約63%來自SFA)24小時(shí)可誘導(dǎo)胰島素抵抗。相比之下，長(zhǎng)期食用膳食SFA與糖尿病事件無關(guān)。然而，在飲食中用不飽和脂肪代替SFA可能對(duì)胰島素敏感性產(chǎn)生一些有益影響，并可能降低發(fā)生T2DM的風(fēng)險(xiǎn)，SFAs在代謝器官和免疫細(xì)胞中誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)應(yīng)激，其可以激活NF-κB信號(hào)傳導(dǎo)和炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)以加劇胰島素抵抗。

綜上，PPAR可以調(diào)節(jié)糖、脂代謝，而糖、脂代謝又會(huì)影響胰島素抵抗，所以PPAR對(duì)胰島素抵抗的發(fā)展是有著重要的調(diào)節(jié)作用的。

2 巨噬細(xì)胞極化對(duì)胰島素抵抗的調(diào)節(jié)作用

單核-巨噬細(xì)胞譜系的細(xì)胞，具有功能上多樣性和形態(tài)上可塑性的特點(diǎn)。經(jīng)典的激活為M1巨噬細(xì)胞和另一種M2巨噬細(xì)胞，這代表了巨噬細(xì)胞激活的動(dòng)態(tài)變化狀態(tài)的兩個(gè)極端。受微環(huán)境信號(hào)影響，巨噬細(xì)胞可以迅速?gòu)囊粋€(gè)極化狀態(tài)切換到另一個(gè)。M2巨噬細(xì)胞負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、適應(yīng)性免疫、寄生蟲感染、組織重塑和修復(fù)、清除碎片、促進(jìn)血管生成和腫瘤進(jìn)展[8]。M1巨噬細(xì)胞具有高抗原呈遞性、促炎細(xì)胞因子[如白介素(IL)-12、IL-23和腫瘤壞死因子α(TNF-α)]高表達(dá)，以及活性氮中間體和活性氧中間體的高產(chǎn)量(分泌的多)的特點(diǎn)。據(jù)說M1巨噬細(xì)胞可能與炎癥、殺微生物和殺瘤活性有關(guān)。而近研究發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞極化與胰島素抵抗也有很大的關(guān)聯(lián)。

Xu[7]發(fā)現(xiàn)使用恩格列凈減少了M1極化巨噬細(xì)胞的積累，同時(shí)誘導(dǎo)了在白色脂肪組織(WAT)和肝臟中的巨噬細(xì)胞向抗炎作用的M2表型方向的極化，從而減輕了與肥胖相關(guān)的慢性炎癥。他們得到的結(jié)論是用恩格列凈治療肥胖小鼠通過增加能量消耗和脂肪組織褐變來減輕體重增加，通過WAT和肝臟的巨噬細(xì)胞激活M2極化減輕肥胖相關(guān)的炎癥和胰島素抵抗。

Fang Hu[8]等人研究miR-495對(duì)2型糖尿病(T2DM)巨噬細(xì)胞M1 / M2極化和胰島素抵抗的影響。結(jié)果表明，miR-495通過抑制其靶基因FTO的表達(dá)，可促進(jìn)巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化為M1型促炎巨噬細(xì)胞，加重T2D小鼠的胰島素抵抗和脂肪組織炎癥。

Zhang M[9]等人分析了miR-130b和M1/M2極化，還鑒定了miR-130b與靶基因之間的關(guān)系。發(fā)現(xiàn)miR-130b水平在高脂肪飲食小鼠的巨噬細(xì)胞中上調(diào)，調(diào)節(jié)M1 / M2極化，脂肪組織炎癥和葡萄糖耐量。將PPAR-γ鑒定為miR-130b靶基因并調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞極化。他們的研究結(jié)果表明，miR-130b是巨噬細(xì)胞極化的新型調(diào)節(jié)劑，并通過抑制PPAR-γ導(dǎo)致脂肪組織炎癥和胰島素耐受性。

綜上，為了減輕胰島素抵抗，需要誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向M2方向激活。

3 巨噬細(xì)胞極化對(duì)胰島素抵抗的調(diào)節(jié)作用

PPAR作為一組轉(zhuǎn)錄因子可以誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向M1或M2方向極化，因此PPAR或可以通過巨噬細(xì)胞極化來調(diào)節(jié)胰島素抵抗。

巨噬細(xì)胞活化引起的慢性低度炎癥是肥胖誘導(dǎo)胰島素抵抗的關(guān)鍵因素。Yu Y[10]等人發(fā)現(xiàn)血清miR-27a水平與兒童肥胖和胰島素抵抗呈正相關(guān)，血清miR-27a水平升高與瘦素受體缺乏小鼠的胰島素抵抗相關(guān)，與高脂肪飲食喂養(yǎng)的小鼠的肥胖和胰島素抵抗相關(guān)。從高脂肪飲食喂養(yǎng)小鼠的脂肪細(xì)胞中釋放的MiR-27a與甘油三酯積累有關(guān)。來自這些脂肪細(xì)胞的MiR-27a通過miR-27a介導(dǎo)的PPAR-γ及其參與肥胖發(fā)展的下游基因的抑制，誘導(dǎo)骨骼肌細(xì)胞中的胰島素抵抗。他們證實(shí)了miR-27a對(duì)胰島素抵抗是有促進(jìn)作用的。這進(jìn)一步證實(shí)了miR-27a通過抑制PPAR-γ誘導(dǎo)胰島素抵抗。

4 綜上所述

急性胰腺炎是一種常見的消化系統(tǒng)炎癥性疾病，容易由暴飲暴食、飲酒、高脂血癥、膽石癥等因素誘發(fā)，發(fā)病率較高。胰腺炎與胰島素抵抗密切相關(guān)，急性胰腺炎反復(fù)發(fā)作后期出現(xiàn)血糖、血脂、細(xì)胞因子代謝障礙容易降低胰島素的敏感性導(dǎo)致代謝性綜合征，而代謝性綜合征的核心就是胰島素抵抗。一方面胰島素抵抗會(huì)啟動(dòng)自身一系列炎性反應(yīng)，加重胰腺炎；另一方面胰島素抵抗會(huì)引起凝血和纖溶系統(tǒng)的失衡，導(dǎo)致體內(nèi)高凝狀態(tài)，從而引起胰腺組織缺血缺氧，加重胰腺炎病情[11]。綜上，胰島素抵抗與急性胰腺炎有密切相關(guān)性，高血脂、高血糖、炎癥等因素能通過影響微循環(huán)、釋放細(xì)胞因子等途徑影響AP的發(fā)病、病情進(jìn)展及預(yù)后。胰島素抵抗會(huì)加重胰腺炎的病情，互為因果，相互影響形成惡性循環(huán)。控制胰島素抵抗可以有利于降低AP的發(fā)病率，減短AP的病程，有助于AP患者的恢復(fù)、預(yù)后、降低重癥化和病死率。

PPAR對(duì)胰島素抵抗的調(diào)節(jié)作用有兩種：①直接調(diào)節(jié)：PPAR-α降脂、PPAR-γ降糖、提高胰島素敏感性；②間接調(diào)節(jié)：通過調(diào)控巨噬細(xì)胞極化調(diào)節(jié)胰島素抵抗。巨噬細(xì)胞響應(yīng)微環(huán)境信號(hào)而進(jìn)行向經(jīng)典的M1或另一種M2激活。就目前研究來看，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向M2極化是可以抑制胰島素抵抗的。是否可以從PPAR-巨噬細(xì)胞極化-胰島素抵抗的通路，找到PPAR的上游調(diào)節(jié)分子，來研究以PPAR尤其是PPAR-γ作為關(guān)鍵點(diǎn)開發(fā)調(diào)節(jié)胰島素抵抗的治療藥物，如格列酮類藥物，發(fā)揮PPAR調(diào)節(jié)胰島素抵抗的雙重作用，以期提高用藥效率，改善胰腺炎后代謝障礙，甚至糖尿病、高脂血癥。

急性胰腺炎與胰島素抵抗之間的關(guān)系目前尚不明確，而當(dāng)急性胰腺炎預(yù)后不良，發(fā)展為慢性胰腺炎反復(fù)發(fā)作，導(dǎo)致胰腺萎縮，胰島B細(xì)胞壞死，就會(huì)導(dǎo)致胰島素分泌不足，血糖就會(huì)上升，繼而誘發(fā)糖尿病，這種繼發(fā)性糖尿病，也越來越引起了人們的重視。然而胰島素抵抗又與糖尿病之間有著密切聯(lián)系，或許可從慢性胰腺炎導(dǎo)致的繼發(fā)性糖尿病為切入點(diǎn)進(jìn)一步明確胰腺炎與胰島素抵抗之間的關(guān)系，應(yīng)重視AP患者血糖、胰島素抵抗的情況，為預(yù)防AP重癥化提供治療參考與研究思路。