手術(shù)聯(lián)合125I粒子治療口腔涎腺腺樣囊性癌患者可能作用機制分析

李立恒， 周 軍， 張 敏， 王 芹， 安 峰， 張麗娟， 汪 佳， 張 凡

(1.河北北方學院附屬第一醫(yī)院, 河北 張家口 0750002.河北省張家口市第一醫(yī)院口腔科, 河北 張家口 0750003.張家口學院臨床學院, 河北 張家口 075000)

涎腺腺樣囊性癌(ACC)是口腔頜面常見惡性腫瘤，手術(shù)切除是治療ACC的主要方法，因ACC獨特的腫瘤解剖部位及生物學特性、以及功能保存的需要，常導致手術(shù)切除部位及范圍不足，術(shù)后易發(fā)生血行轉(zhuǎn)移、局部復發(fā)的風險[1]。外照射輔助治療因使用劑量受限，可能影響輔助治療臨床療效[2]。植入125I粒子近距離放射治療在保證腫瘤靶區(qū)較高照射劑量的同時，能有效減少對靶區(qū)外正常組織的損傷[3]。相關(guān)研究表明，ACC是一種侵襲性強、具有高度轉(zhuǎn)移潛能的惡性腫瘤，血行轉(zhuǎn)移是其主要生物學特征，各種相關(guān)生長因子異常表達，也是影響術(shù)后療效的主要因素[4]。抑制血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、堿性成纖維細胞生長因子(bFEG)、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)表達已成為治療ACC的關(guān)鍵“靶點”[5]。本文以此為切入點，分析手術(shù)聯(lián)合125I粒子治療ACC患者臨床療效及可能作用機制。

1 資料與方法

1.1一般資料：選擇2016年4月至2018年3月收治的ACC患者86例為研究對象，采用隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組各43例。其中：觀察組隨訪脫落2例，對照組隨訪脫落4例，最終納入病例80例。男36例，女44例，年齡25～72歲，平均(51.50±7.21)歲。兩組ACC患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組ACC患者一般資料比較

1.2納入標準與排除標準：納入標準：①均符合涎腺ACC相關(guān)診斷標準，且經(jīng)術(shù)后病理檢查確診；②有明確的手術(shù)指征，且行切除術(shù)或根治術(shù)治療者；③TNM分期Ⅰ～Ⅳ期；④無遠處轉(zhuǎn)移者。排除標準：①術(shù)前接受放化療者；②合并其他惡性腫瘤者；③合并嚴重心、肝、腎等臟器功能障礙者；④隨訪脫落者。

1.3方法：對照組行手術(shù)治療。明確組織診斷后，采取原發(fā)灶部分切除術(shù)、局部擴大切除術(shù)、聯(lián)合根治性切除術(shù)等方法，術(shù)中保證手術(shù)安全邊緣，盡量切除干凈可能侵犯的周圍組織。觀察組采用手術(shù)聯(lián)合125I粒子治療。125I粒子采用術(shù)中同期植入法，腫瘤切除后，采用德國Brain LAB 公司Vector Vision Compact導航系統(tǒng)獲取術(shù)中圖像，導入北京飛天兆業(yè)科技有限公司三維立體定向放射治療計劃系統(tǒng)(TPS)，勾畫靶區(qū)，覆蓋腫瘤及手術(shù)切除范圍(向外擴展10～15mm)。對于手術(shù)切緣陰性者，給予處方劑量60～80Gy；對于切緣安全距離不足或有腫瘤殘余者，給予處方劑量80～120Gy。計劃完成要求：至少95%靶體積位于100%處方劑量曲線內(nèi)，95%靶體積接受劑量超過處理劑量。根據(jù)治療計劃，依次植入所有I粒子(北京智博高科技生物技術(shù)有限公司)，粒子平行排列(間距10mm)。

1.4觀察指標:①臨床療效：隨訪3年，參照WHO“實體瘤療效評價標準”(RECIST)[7]，分為完全緩解(病變完全消失且維持時間≥4周)、部分緩解(腫瘤病灶最大徑與最大垂直徑乘積減少>50%，維持時間≥4周)、穩(wěn)定(腫瘤病灶兩徑乘積減少<25%或增大<25%)、病變進展(腫瘤病灶兩徑乘積增大>25%或出現(xiàn)新病灶)。緩解率=(完全緩解+部分緩解)/總例數(shù)×100%；疾病控制率=(完全緩解+部分緩解+穩(wěn)定)/總例數(shù)×100%。②血清生長因子：治療前，治療6個月，采集患者空腹靜脈血4mL，3000r/min離心10min取血清，采用日立7600型全自動生化分析儀檢測VEGF、bFEG、MMP-9含量。檢測方法：酶聯(lián)免疫吸附法，試劑均來自北京晶美生物工程有限公司。

2 結(jié) 果

2.1臨床療效比較:隨訪3年，兩組均無死亡病例。觀察組ACC患者緩解率、控制率高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組ACC患者臨床療效比較n(%)

2.2相關(guān)生長因子含量比較:治療前，兩組ACC患者血清VEGF、bFEG、MMP-9含量比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療6個月，兩組患者血清VEGF、bFEG、MMP-9含量低于同組治療前(P<0.05)，觀察組ACC患者血清VEGF、bFEG、MMP-9含量低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組ACC患者治療前后相關(guān)生長因子含量比較

3 討 論

ACC好發(fā)于涎腺，約占涎腺惡性腫瘤的24%，因其極易侵襲神經(jīng)并沿神經(jīng)生長，被譽為最具破壞性和不可預見性的頭頸部惡性腫瘤[8]。在不影響正常功能的情況下盡可能完全切除腫瘤組織是治療ACC的主要原則，但臨床很難做到這一點[9]。術(shù)后輔助放化療的目的在于根除殘存癌細胞，控制復發(fā)率，但ACC是對放化療敏感性較差的惡性腫瘤，增強放化療劑量又存在放射性損傷的風險。如何尋找有效的術(shù)后輔助治療方案，一直是ACC臨床治療關(guān)注的焦點。

近距離放射治療是將放射源置入腫瘤組織或腫瘤組織旁進行照射的一種方法，通過CT等影像確定置入位置、勾畫靶區(qū)、設(shè)計置入劑量，能保證最佳放射治療效果[10]。125I粒子屬于一種低能量放射性核素，半衰期約60d，有效放射半徑1.7cm，體內(nèi)有效作用時間長達120d。低能量使其治療射線穿透組織不到1cm，幾乎不損傷周圍正常組織。靶區(qū)內(nèi)高放射劑量持續(xù)照射能有效抑制腫瘤細胞有絲分裂，最大程度殺傷腫瘤細胞[11]。125I粒子植入治療也被稱為“粒子刀”、“立體伽瑪?shù)丁?，可達到手術(shù)刀式的“靶向”治療效果。李聰?shù)萚12]研究報道，手術(shù)聯(lián)合125I粒子植入治療口腔頜面ACC患者，3年局部控制率、無瘤生存率分別為90.0%、73.9%，本文研究中，隨訪3年，觀察組ACC患者緩解率、疾病控制率分別為82.93%、92.86%，說明手術(shù)聯(lián)合125I粒子治療ACC患者效果值得肯定。

ACC發(fā)病機制尚不十分清楚，但可以肯定是，ACC屬于一種具有高度生長發(fā)育轉(zhuǎn)移潛能的惡性腫瘤。VEGF可通過增強血管通透性等途徑，促進腫瘤細胞的生長與新生毛細血管網(wǎng)的建立。也可通過促進內(nèi)皮細胞增殖等途徑，促進新生毛細胞血管的形成[13]。bFGF為成纖維細胞有絲分裂原，可通過促進血管生成等途徑，誘導腫瘤細胞侵襲和轉(zhuǎn)移。MMP-9可通過降解細胞外基膜、誘導VEGF釋放等途徑，促進癌細胞生長和侵襲[14]。相關(guān)研究表明，ACC患者血清VEGF、bFGF、MMP-9含量異常升高，且升高程度與ACC病理分級明顯相關(guān)[15]。125I粒子照射射線能直接作用于生物大分子，促進生物大分子的電離，破壞具有生命功能的核酸、蛋白質(zhì)和酶等機體物質(zhì)。也可通過作用于水產(chǎn)生一系列輻射分解產(chǎn)物，間接作用于生物大分子，誘導其物理與化學變化。同時電離輻射也可誘導腫瘤供血管內(nèi)皮細胞損傷，阻斷腫瘤血供，造成局部性壞死?；A(chǔ)研究表明，125I能有效抑制涎腺ACC模型大鼠成瘤細胞中MMP-2、VEGF的表達[16]。本文研究中，治療6個月，觀察組患者血清VEGF、bFEG、MMP-9含量低于對照組，郭潔等[17]將125I粒子置入應(yīng)用于肝癌切入術(shù)后患者(30例)，也有類似的文獻報道，說明手術(shù)聯(lián)合125I粒子可能通過降低血清VEGF、bFEG、MMP-9含量，實現(xiàn)抑制腫瘤生長和侵襲的目的。

本文研究結(jié)果表明，手術(shù)聯(lián)合125I粒子治療可能通過降低血清VEGF、bFEG、MMP-9含量，抑制腫瘤生長等途徑，達成提高口腔涎腺ACC患者臨床療效的目的。需要指出的是，本文僅僅分析了手術(shù)聯(lián)合I粒子治療影響ACC患者相關(guān)生長因子的表象，尚缺乏具體路徑的深入分析，同時也缺乏臨床療效與VEGF、bFEG、MMP-9的相關(guān)性分析，需要后續(xù)研究中不斷完善。