腫瘤壞死因子抑制劑致風濕免疫性疾病患者結核病風險增加的研究進展

時翠林 肖玉梅 曾令武 陸靜 劉佳 唐佩軍 魏巍 吳妹英

1 蘇州大學附屬傳染病醫(yī)院（蘇州市第五人民醫(yī)院）肺科，蘇州 215131；2 南京中醫(yī)藥大學常熟附屬醫(yī)院脾胃科，蘇州 215131

風濕免疫性疾病主要是指包括類風濕關節(jié)炎（RA）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、系統(tǒng)性硬化癥、多發(fā)性肌炎/皮肌炎和干燥綜合征等一大類以自身免疫反應導致自身機體器官功能障礙為主要發(fā)病機制的疾病，主要治療手段有糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑及生物制劑等。近年研究發(fā)現(xiàn)，風濕免疫性疾病合并結核的風險較高，腫瘤壞死因子-α（TNF-α)抑制劑是用于治療風濕性疾病的首批免疫生物學藥物，其使用與結核病風險增加有關，本文對使用TNF-α 抑制劑治療的風濕免疫性疾病患者的風險因素、檢測、治療等最新研究進行綜述。

一、抗TNF-α 治療致結核病風險增加的流行病學研究

與普通人群相比，暴露于TNF 的個體患活動性肺結核的風險明顯增加。Noguera-Julian 等[1]納入使用抗TNF 免疫相關疾病的患兒19 例，發(fā)現(xiàn)從開始抗TNF-α 治療到診斷結核病的中位間隔為13.1 （IQR：7.1～20.3） 個月，14 例為粟粒性結核，抗結核治療的中位持續(xù)時間為50（IQR：46～66）周。完成結核病治療的15 例患者中有5 例患有長期后遺癥。Chung 等[2]研究發(fā)現(xiàn)RA 患者較非特異性背痛患者患結核病的風險高2.53 倍（HR=2.53，95%CI：1.29～4.94)，TNF-α 抑制劑的使用和既往結核病史等是結核發(fā)病的危險因素。在非HIV 患者中，TNF-α 抑制劑的使用與結核相關的免疫重建炎癥綜合癥有關（TB-IRIS）。Hachisu 等[3]通過回顧分析發(fā)現(xiàn)過敏史和血清高鈣血癥可能是TB-IRIS 的獨立預測因子。Chiu和Chen[4]的臨床薈萃分析結果提示，接受生物制劑（包括TNF-α 抑制劑和非TNF-α 抑制劑或靶向合成藥物）治療的炎性關節(jié)炎患者的細菌和分枝桿菌感染的風險增加，其中接受TNF-α 抑制劑治療患者分枝桿菌感染的風險最高?；诖?，英國于2019年發(fā)布了炎性關節(jié)炎患者使用生物制劑安全指南[5]。

全球不同地區(qū)接受TNF-α 抑制劑治療的人群中，罹患結核的風險有所不同。在低結核病發(fā)病率國家，接受抗TNF 治療個體的結核病風險比一般人群高8～12 倍，在高結核病發(fā)病率的國家高達24～40 倍[6]。Sartori 等[7]納入全球52 項研究，發(fā)現(xiàn)用TNF-α 抑制劑治療風濕病患者的結核病發(fā)病率為9.62/1 000。與北美和歐洲相比，南美和亞洲的結核病發(fā)病率更高，分別為11.75/1 000 和13.47/1 000，多數(shù)病例發(fā)生在使用后的18.05 個月，且以肺部疾病為主。Pettipher 等[8]發(fā)現(xiàn)南非地區(qū)風濕性疾病生物制劑使用者的結核發(fā)病率為12.4/1 000，因此需要對此類人群進行潛伏結核感染（LTBI）篩查。

二、TNF-α 抑制劑治療增加結核病風險的機制

TNF-α 作為一種細胞因子，在宿主抗結核分枝桿菌感染中起著重要作用，通過其在巨噬細胞活化和細胞持續(xù)招募中的作用，維持肉芽腫的結構[9]。TNF-α 及其受體的相互作用可以激活關鍵信號通路，如核因子κB（NF-κB）通路、NF-κB 受體活化因子配體（RANKL）信號通路、細胞外信號調(diào)節(jié)激酶信號通路以及促凋亡信號轉導通路等，TNF-α 抑制劑可通過阻斷上述信號通路的信號轉導而阻止炎癥細胞聚集，從而快速緩解患者癥狀。TNF-α 抑制劑生物療法的出現(xiàn)極大地促進了風濕性疾病的治療，但可能會增加結核感染風險或?qū)е陆Y核復燃，其主要機制包括：①TNF-α 抑制劑可抑制吞噬體的成熟，影響細胞凋亡、補體依賴性細胞毒性反應和抗體依賴細胞介導的細胞毒性作用等機制，抑制T 細胞的殺傷效應；②TNF-α 抑制劑可以削弱IFN-γ 反應，促進IL-10 分泌；③TNF 被抗體中和、或T 細胞的耗竭，導致肉芽腫結構溶解，殘存細菌復活并播散感染[10]。

三、應用不同TNF-α 抑制劑治療的結核病患病風險不同

現(xiàn)常使用的TNF-α 抑制劑有5 種，依那西普為重組人TNF-α 二聚體受體融合蛋白，阿達木單克隆抗體、英夫利昔單克隆抗體、戈利木單克隆抗體和賽妥珠單克隆抗體為單克隆抗體。抗TNF-α 單克隆抗體與可溶性TNF-α 受體治療相比，存在較高的結核病患病風險[11-16]。美國食品和藥物管理局數(shù)據(jù)顯示，英夫利昔單克隆抗體治療者中結核年發(fā)病率約為144/10 萬，是依那西普（35/10 萬）的4 倍以上[17]。法國一項前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，使用TNF-α 抑制劑如英夫利昔單克隆抗體、阿達木單克隆抗體和依那西普治療的患者標準化結核病發(fā)生率與普通人群的比值分別為18.6 （95% CI：13.4～25.8）、29.3（95%CI：20.3～42.4）和1.8（95%CI：0.7～4.3）[18]。Koo 等[19]對接受了TNF-α 抑制劑的12 246 名的強直性脊柱炎患者進行回顧性分析，肺結核年發(fā)生率為4.90/1 000，其中英夫利昔單克隆抗體的結核病風險是依那西普的9.05 倍。新型抗TNF-α單克隆抗體如戈利木單克隆抗體和賽妥珠單克隆抗體的結核病風險暫未見增加，但仍需長期隨訪研究驗證[20-21]。

四、使用TNF-α 抑制劑治療前的患者LTBI 篩查方法

鑒于使用TNF-α 抑制劑的患者發(fā)生結核病再激活的風險增加，在開始TNF-α 抑制劑治療前進行LTBI 篩查可以顯著降低結核病的發(fā)病率。西班牙風濕病學會的研究證實，LTBI 篩查后進行預防治療再使用生物制劑患者的活動性結核發(fā)病率下降78%（HR=0.22，95%CI:0.03～0.88）[22]。關于LTBI 篩查方法的使用，從只推薦結核菌素試驗（TST）或IFN-γ體外釋放試驗（IGRA）到使用TST 和IGRA 的組合[23-25]，不同專業(yè)組織和不同國家的建議并不一致。LTBI 篩查測試的性能受到免疫介導的炎癥性疾病和患者免疫抑制治療的影響，在接種卡介苗（BCG）的患者中，IGRA 的特異性高于TST，在免疫抑制的患者中IGRA 比TST 的靈敏度更高[26]，患者的IGRA和TST 檢測結果的不一致性較差，從64%到89.5%不等[27-29]。Arias-Guillén 等[30]開展了一項共納入393 例風濕性疾病患者的前瞻性單中心研究，發(fā)現(xiàn)合并使用甲氨蝶呤（MTX）患者較未使用的患者TST 陽性風險增加2 倍，而與IGRA 陽性率無相關性，建議對接受MTX 的患者優(yōu)先使用IGRA 檢測。Lee等[31]開展了一項對結核高流行地區(qū)患者使用生物療法治療期間LTBI 情況3年隨訪研究，發(fā)現(xiàn)108 例患者中IGRA 陽轉且IGRA 持續(xù)高水平的受試者結核病再激活或發(fā)展為活動性結核病的風險增高，因此對于此類特殊人群，需動態(tài)監(jiān)測檢查活動性結核病。

五、LTBI 治療及抗TNF-α 治療過程中活動性結核治療策略

依據(jù)我國《腫瘤壞死因子拮抗劑應用中結核病預防與管理專家共識》[25]，若IGRAs 陽性或（和）TST 硬結≥10 mm，無結核中毒癥狀、胸片正常的患者考慮為LTBI 人群，需予以預防性抗結核治療。對于既往有或無結核病史，胸部X 線片、胸部CT 等檢查證實為陳舊性結核病但從未經(jīng)過抗結核治療的患者，使用TNF-α 抑制劑前也應考慮預防性抗結核治療。接受預防性抗結核治療至少4 周后可開始使用TNF-α 抑制劑，對于存在陳舊性病灶的患者或其他高風險人群優(yōu)先選擇融合蛋白類TNF-α 抑制劑。韓國的一項研究比較了408 例接受TNF-α 抑制劑治療的患者中不同LTBI 治療方案的完成率和不良事件，發(fā)現(xiàn)接受3 個月異煙肼-利福平治療患者的治療完成率最高（94.2%），接受9 個月異煙肼、4 個月利福平或3個月異煙肼-利福平治療患者的藥物不良反應相似[32]。

所有接受TNF-α 抑制劑治療的患者都應該監(jiān)測結核病的癥狀和體征，至少到停止治療后6 個月[33]。美國CDC[23]和美國風濕病學會[34]建議對繼續(xù)接受TNF-α 抑制劑治療時結核感染風險增加的個體進行年度結核病篩查。對于基線時TST或IGRA 為陽性的患者，重點應該是評估是否有新的暴露于結核病的風險，并監(jiān)測活動性結核病的臨床癥狀和表現(xiàn)。如果出現(xiàn)發(fā)熱、盜汗、乏力、食欲不振和體重下降，即使沒有肺部癥狀，也要考慮結核病。一旦懷疑有結核病的臨床診斷，就需要立即開始抗結核治療，即使患者以前對LTBI 檢測陰性或有LTBI 治療史[35]。大多數(shù)共識建議在診斷為結核病時暫?？筎NF-α 治療，而重啟TNF-α 抑制劑治療的最佳時機尚不清楚[36-37]。使用TNF-α 抑制劑的患者是否需要延長抗結核治療，目前尚不清楚。

六、結語

使用TNF-α 抑制劑與結核病的風險增加有關，不同TNF-α 抑制劑相關的結核病風險差異很大，相對風險最高的是阿達木單抗和英夫利昔單抗。因此應在接受TNF-α 抑制劑治療前進行LTBI 的篩查和治療可有效降低結核發(fā)病率，LTBI 篩查項目推薦結合危險因素評估、TST、IGRA 三種方法。所有接受抗TNF-α 治療的患者都應該監(jiān)測結核病的癥狀和體征，TNF-α 抑制劑治療期間合并結核病的患者需要立即開始抗結核治療，并且暫停抗TNF-α 治療。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突