腹腔內(nèi)應(yīng)用羅哌卡因?qū)Ω骨荤R手術(shù)后加速康復(fù)的研究進展

冷世澤 張輝

1暨南大學(xué)（廣州 510632）；2廣東省第二人民醫(yī)院（廣州 510317）

加速康復(fù)外科（enhanced recovery after surgery，ERAS）是一種隨現(xiàn)代醫(yī)學(xué)模式轉(zhuǎn)變出現(xiàn)的新治療理念，旨在圍術(shù)期采取優(yōu)化措施加速術(shù)后康復(fù)，已成臨床研究的熱點[1]。目前的腹腔鏡手術(shù)的臨床實踐中，常使用較大劑量的阿片類藥物進行術(shù)后鎮(zhèn)痛，與之相伴的術(shù)后惡心嘔吐（postoperative nausea and vomiting，PONV）和胃腸功能恢復(fù)延遲會減慢術(shù)后康復(fù)，影響患者手術(shù)后的生活質(zhì)量[2]。羅哌卡因作為一種酰胺類局麻藥，具有藥效維持時間長、安全性高等優(yōu)點[3]，不僅可阻斷神經(jīng)興奮與傳導(dǎo)，還具有抗炎[4]、抑制細(xì)胞損傷[5]和抗癌[6]等效果。腹腔內(nèi)應(yīng)用羅哌卡因可在腹腔鏡術(shù)后發(fā)揮減輕疼痛與應(yīng)激反應(yīng)[7]、降低PONV發(fā)生率，加速胃腸功能及活動能力恢復(fù)等作用，加速術(shù)后康復(fù)[8]。近年來多項研究聚焦于腹腔內(nèi)應(yīng)用羅哌卡因加速腹腔鏡術(shù)后康復(fù)的能力，并對其機制、安全性及應(yīng)用策略展開討論。本文就腹腔內(nèi)應(yīng)用羅哌卡因?qū)Ω骨荤R手術(shù)后加速康復(fù)的最新研究進展進行綜述，以期為ERAS提供新的措施，提高腹腔鏡手術(shù)患者術(shù)后康復(fù)質(zhì)量。

1 腹腔內(nèi)應(yīng)用羅哌卡因加速腹腔鏡術(shù)后康復(fù)的臨床應(yīng)用

1.1 減輕術(shù)后疼痛腹腔內(nèi)應(yīng)用羅哌卡因?qū)Ω骨荤R膽囊切除術(shù)后疼痛的影響的研究較多且結(jié)果比較一致，而對其他類型手術(shù)的研究結(jié)果則有矛盾之處。

1.1.1 腹腔鏡膽囊切除術(shù)研究顯示，對于接受腹腔鏡膽囊切除術(shù)的患者，腹腔內(nèi)滴注、噴灑或霧化羅哌卡因均可減輕其術(shù)后疼痛。SHARAN等[9]報道，在膽囊切除后向腹腔內(nèi)滴注0.5%羅哌卡因20 mL，術(shù)后8 h內(nèi)視覺模擬疼痛評分（visual analog scale，VAS）評分及雙氯芬酸鈉用量較滴注0.5%布比卡因顯著降低。YONG等[10]的一項Meta分析顯示，腹腔內(nèi)滴注羅哌卡因可有效緩解腹腔鏡膽囊切除術(shù)后4～24 h的疼痛。

DAS等[11]對行腹腔鏡膽囊切除術(shù)患者的研究顯示，在膽囊摘除并充分止血后，在肝表面、膽囊窩分別噴灑0.375%羅哌卡因20 mL、5 mL，可降低患者術(shù)后16 h內(nèi)的疼痛數(shù)字評分（numeric rating scales，NRS），且不增加不良反應(yīng)的發(fā)生率。

腹腔內(nèi)霧化羅哌卡因的藥物劑量較小，但也可減輕術(shù)后疼痛。BHATIA等[12]的研究顯示，在腹腔鏡膽囊切除手術(shù)結(jié)束后，通過氣腹針向腹腔內(nèi)輸送霧化的0.75%羅哌卡因4 mL（持續(xù)時間8～10 min），患者術(shù)后疼痛VAS評分、48 h內(nèi)曲馬多用量及術(shù)后肩痛的發(fā)生率較生理鹽水組均顯著降低。SANDHYA 等[13]和 ABULLAIS 等[14]對腹腔內(nèi)霧化羅哌卡因應(yīng)用于腹腔鏡膽囊切除術(shù)的研究也得出相似結(jié)論。

1.1.2 婦科腹腔鏡手術(shù)腹腔內(nèi)應(yīng)用羅哌卡因?qū)D科腹腔鏡術(shù)后疼痛的影響有待進一步研究。FRAWLEY等[15]對接受婦科日間宮腹腔鏡聯(lián)合檢查患者的研究顯示，手術(shù)結(jié)束時向腹腔內(nèi)滴注150 mg羅哌卡因（20 mL），術(shù)后嗎啡消耗量較生理鹽水組顯著減少。與此結(jié)論不同的是，COLLINS等[16]報道，在腹腔鏡婦科手術(shù)建立氣腹后向腹腔內(nèi)輸送2 mg/kg霧化的羅哌卡因，術(shù)后12 h疼痛VAS評分較對照組無明顯差異。

1.1.3 腹腔鏡減重手術(shù)RUIZ-TOVAR等[17]對行腹腔鏡袖狀胃切除術(shù)及腹腔鏡Roux-en-Y胃分流術(shù)患者的研究顯示，在縫合腹壁前，將300 mg羅哌卡因溶液（200 mL）注入腹腔，術(shù)后24 h疼痛VAS評分及嗎啡用量較對照組顯著降低，提示在接受減肥手術(shù)的患者中，腹腔內(nèi)應(yīng)用羅哌卡因與術(shù)后疼痛的減輕有關(guān)。與此結(jié)論不同的是，JARRAR等[18]報道在腹腔鏡Roux-en-Y胃旁路手術(shù)建立氣腹后，向腹腔內(nèi)滴注0.2%羅哌卡因100 mL，與生理鹽水組比較，術(shù)后24 h內(nèi)止痛藥用量與術(shù)后48 h內(nèi)疼痛評分均無顯著差異。RAMANDEEP等[19]的研究顯示，在手術(shù)結(jié)束前將2%羅哌卡因溶液按0.5 mL/kg噴灑至橫隔膜可以緩解患者術(shù)后在麻醉恢復(fù)室的疼痛，但不能減少術(shù)后48 h內(nèi)的阿片類藥物用量。因此腹腔內(nèi)應(yīng)用羅哌卡因?qū)Ω骨荤R減重手術(shù)后疼痛的影響有待進一步明確。

1.1.4 腹腔鏡闌尾切除術(shù)THANAPAL等[7]對行腹腔鏡闌尾切除術(shù)成年患者的研究顯示，在術(shù)中向腹腔注入50 mL羅哌卡因溶液（5 mg/kg），術(shù)后18 h內(nèi)嗎啡用量較生理鹽水組顯著降低。HUANG等[20]報道，在成人腹腔鏡闌尾切除術(shù)開始時及縫合皮膚前向腹腔內(nèi)滴注1%羅哌卡因（0.1 mL/kg），可減少術(shù)后6 h內(nèi)患者自控鎮(zhèn)痛的次數(shù)及芬太尼的用量。而BAIRD等[21]發(fā)現(xiàn)，在小兒腹腔鏡闌尾切除術(shù)建立氣腹后，將霧化的0.5%羅哌卡因通過氣腹針持續(xù)輸入5～10 min，患兒術(shù)后住院期間嗎啡總用量及疼痛評分與生理鹽水組均無顯著差異。由此可見，腹腔內(nèi)應(yīng)用羅哌卡因可減輕成人腹腔鏡闌尾切除術(shù)后疼痛，但對小兒術(shù)后疼痛的影響有待明確。BAIRD等的研究中提到，外科醫(yī)生提出霧化的羅哌卡因?qū)е滦g(shù)野能見度低，影響手術(shù)操作。該因素可能是導(dǎo)致腹膜腔內(nèi)霧化羅哌卡因治療效果不佳的原因。

1.1.5 腹腔鏡結(jié)腸切除術(shù)腹腔內(nèi)應(yīng)用羅哌卡因?qū)Ω骨荤R結(jié)腸切除術(shù)后疼痛的影響有待明確。JAIME等[8]發(fā)現(xiàn)，在結(jié)腸切除術(shù)中腹腔內(nèi)注入0.2%羅哌卡因50 mL，術(shù)后以10 mL/h的速度持續(xù)向腹腔內(nèi)注入0.2%羅哌卡因48 h，患者術(shù)后需要靜脈輸注氯胺酮的比率較生理鹽水組顯著降低。與此結(jié)果不同的是，STEPHENSEN等[22]報道，在腹腔鏡結(jié)腸切除術(shù)后連續(xù)3 d通過腹腔內(nèi)導(dǎo)管輸注0.2%羅哌卡因（4～6 mL/h），與對照組比較，術(shù)后阿片類藥物用量與疼痛評分均無顯著差異。

1.2 降低術(shù)后應(yīng)激反應(yīng)腹腔內(nèi)應(yīng)用羅哌卡因可有效降低術(shù)后應(yīng)激反應(yīng)，主要體現(xiàn)在降低血漿皮質(zhì)醇濃度、炎癥因子與白細(xì)胞水平等方面。THANAPAL等[7]發(fā)現(xiàn)，在腹腔鏡闌尾切除術(shù)中向腹腔內(nèi)滴注羅哌卡因，術(shù)后6 h內(nèi)血漿皮質(zhì)醇水平較生理鹽水組顯著降低。Hayden等[4]對接受廣泛細(xì)胞減滅術(shù)治療晚期卵巢癌患者的研究顯示，術(shù)后72 h內(nèi)向腹腔持續(xù)輸注羅哌卡因，可在術(shù)后6 h降低血漿皮質(zhì)醇的含量，在術(shù)后長達48 h的時間內(nèi)減降低血漿中炎癥因子的水平。RUIZ-TOVAR等[17]的研究顯示，在腹腔鏡減重手術(shù)中腹腔內(nèi)注入羅哌卡因，術(shù)后全身白細(xì)胞水平較生理鹽水組降低。

1.3 降低PONV發(fā)生率、促進胃腸功能及活動能力恢復(fù)圍術(shù)期腹腔內(nèi)應(yīng)用羅哌卡因除能減輕術(shù)后疼痛與降低圍術(shù)期應(yīng)激反應(yīng)外，還有降低PONV發(fā)生率、促進胃腸功能及活動能力恢復(fù)等作用。JAIME等[8]發(fā)現(xiàn)，在成人結(jié)腸切除術(shù)中腹腔內(nèi)注入0.2%羅哌卡因50 mL，術(shù)后以10 mL/h持續(xù)向腹腔內(nèi)注入0.2%羅哌卡因48 h，患者術(shù)后手術(shù)恢復(fù)評分（surgical Recovery Score，SRS）較對照組高，首次排氣時間提前。RUIZ-TOVAR等[17]的研究顯示，在手術(shù)結(jié)束后將羅哌卡因溶液注入腹腔，可促進患者術(shù)后活動能力恢復(fù)并縮短住院時間。腹腔內(nèi)應(yīng)用羅哌卡因不僅可改善成人的術(shù)后情況，對幼兒同樣有效。TAIN等[23]發(fā)現(xiàn)，在幼兒（9個月至3歲）腹股溝疝修補術(shù)建立氣腹后，向腹腔內(nèi)輸送霧化的1%羅哌卡因（0.3 mL/kg），術(shù)后PONV發(fā)生率較生理鹽水組均顯著降低，首次排氣、排便時間提前。

2 腹腔內(nèi)應(yīng)用羅哌卡因的作用機制

研究顯示，腹腔內(nèi)應(yīng)用羅哌卡因的臨床療效可達到術(shù)后48 h以上[4，12]。羅哌卡因能在停藥48 h后仍發(fā)揮其療效，無法單純用鈉離子通道阻斷機制解釋，因此可能存在多方面的藥理學(xué)機制，具體研究如下。

腹腔內(nèi)應(yīng)用羅哌卡因具有持續(xù)的抗炎能力。腹腔鏡手術(shù)會導(dǎo)致患者劇烈的應(yīng)激反應(yīng)，使全身促炎細(xì)胞因子水平增高[24]。促炎細(xì)胞因子水平增高已被證明與腹腔鏡手術(shù)后疼痛、胃腸功能恢復(fù)延遲和神經(jīng)認(rèn)知紊亂有關(guān)[25]，而腹腔內(nèi)應(yīng)用羅哌卡因可抑制這一過程。THANAPAL等[7]的臨床研究提示腹腔內(nèi)應(yīng)用羅哌卡因可降低血漿促炎細(xì)胞因子水平、減輕術(shù)后炎癥反應(yīng)。BROCCO等[26-27]對Wistar大鼠的研究顯示，對腹膜炎大鼠行開腹手術(shù)并用0.2%羅哌卡因3 mL灌洗腹腔，術(shù)后6 h血漿腫瘤壞死因子-α水平明顯低于生理鹽水組。術(shù)后第11天取肝、肺、腹膜組織進行觀察，與生理鹽水組比較，腹腔內(nèi)灌洗羅哌卡因可保持肺、腹膜和肝臟的正常結(jié)構(gòu)。以上結(jié)果提示腹腔內(nèi)應(yīng)用羅哌卡因可通過降低促炎細(xì)胞因子水平和抑制膿毒癥相關(guān)的組織病理學(xué)改變減輕炎癥反應(yīng)。

腹腔內(nèi)應(yīng)用羅哌卡因?qū)χ袠猩窠?jīng)的細(xì)胞損傷具有抑制作用。CHIU等[5]對SD大鼠的研究顯示，腹腔注射羅哌卡因可通過降低海馬區(qū)caspase-3活性和絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）的磷酸化抑制海馬CA3區(qū)細(xì)胞損傷，抑制海人酸（谷氨酸類似物）誘導(dǎo)的大鼠記憶障礙。因此腹腔內(nèi)應(yīng)用羅哌卡因可能有助于預(yù)防或治療谷氨酸興奮性毒性相關(guān)的神經(jīng)疾病，具有潛在的改善術(shù)后認(rèn)知的作用，但目前缺乏相關(guān)的臨床研究。

羅哌卡因在體外實驗中被證明有抗癌能力，可下調(diào)腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移的轉(zhuǎn)錄途徑[6]，在臨床濃度下即可抑制人乳腺癌細(xì)胞的增殖[28]，但腹腔內(nèi)應(yīng)用羅哌卡因?qū)Π┌Y的影響仍有待進一步驗證。HAYDEN等[29]的研究報道對于接受腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的晚期卵巢癌患者，圍術(shù)期腹腔內(nèi)滴注羅哌卡因可縮短手術(shù)與開始化療之間的時間間隔，有利于延長患者的生存期。與此結(jié)論不同的是，MACFATER等[30]報道，在結(jié)腸惡性腫瘤切除術(shù)解剖腸管前向腹腔內(nèi)滴注羅哌卡因75 mg，術(shù)后以4 mL/h的速度持續(xù)向腹腔內(nèi)輸注0.2%羅哌卡因3 d，患者術(shù)后生存期、腫瘤復(fù)發(fā)率及10年存活率較生理鹽水組均無顯著性差異。

3 腹腔內(nèi)應(yīng)用羅哌卡因的安全性與局麻藥毒性反應(yīng)的處理原則

羅哌卡因最早于1957年合成，在化學(xué)結(jié)構(gòu)上與布比卡因相似，但心血管毒性比布比卡因小[3]。研究顯示，當(dāng)羅哌卡因的血漿藥物濃度在健康成年人體內(nèi)達到4.3 mg/L時，可引發(fā)毒性反應(yīng)[31]。對于腹腔內(nèi)應(yīng)用羅哌卡因的安全性的研究較少。ALLEGRI等[31]的研究顯示，單次向腹腔內(nèi)輸送霧化羅哌卡因150 mg，患者未出現(xiàn)不良反應(yīng)，且術(shù)后48 h內(nèi)的血藥濃度均在安全范圍內(nèi)。

雖然ALLEGRI等[31]的研究發(fā)現(xiàn)腹腔內(nèi)應(yīng)用150 mg羅哌卡因尚不引起局麻藥毒性反應(yīng)，但仍需注意加強對患者生命體征的監(jiān)測。根據(jù)第三屆美國區(qū)域麻醉和疼痛醫(yī)學(xué)學(xué)會關(guān)于局麻藥全身毒性的實踐咨詢[32]，無論對于何種給藥方式，局麻藥的用量不可超過極限量。對于接受潛在毒性劑量局麻藥的患者，應(yīng)在給藥后至少30 min內(nèi)予以密切的生命體征監(jiān)測，一旦患者出現(xiàn)突發(fā)的精神狀態(tài)改變、中樞神經(jīng)系統(tǒng)或心血管衰竭的癥狀，應(yīng)考慮局麻藥毒性反應(yīng)的可能性。對于發(fā)生局麻藥毒性反應(yīng)的患者，可根據(jù)2017年版美國區(qū)域麻醉和疼痛醫(yī)學(xué)學(xué)會局麻藥全身毒性管理清單[33]中的流程對其進行救治，其中脂肪乳劑的及時應(yīng)用尤為關(guān)鍵。對于僅出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的患者，應(yīng)在出現(xiàn)癥狀后至少2 h內(nèi)對生命體征進行密切監(jiān)測，如合并心血管系統(tǒng)癥狀，則監(jiān)測時間應(yīng)至少為4 ～ 6 h[32]。

4 羅哌卡因的腹腔內(nèi)應(yīng)用策略

4.1 給藥方式研究顯示，腹腔內(nèi)滴注羅哌卡因與霧化羅哌卡因均可為患者在腹腔鏡術(shù)后提供良好的臨床療效，但霧化羅哌卡因在術(shù)后鎮(zhèn)痛方面的療效更為顯著。KUMAR等[34]的研究顯示，將行腹腔鏡供體腎切除術(shù)的患者分為兩組，霧化組在建立氣腹后及手術(shù)結(jié)束前向腹腔內(nèi)輸入霧化的1%羅哌卡因5 mL；滴注組在建立氣腹后及手術(shù)結(jié)束前向腹腔內(nèi)滴注0.5%羅哌卡因20 mL。與滴注組相比，霧化組術(shù)后疼痛VAS評分、芬太尼用量和術(shù)后牽涉性肩痛及PONV發(fā)生率明顯降低。CATENACCI等[35]報道，將接受腹腔鏡卵巢切除術(shù)的患者分為兩組，霧化組在建立氣腹后向腹腔內(nèi)輸送霧化的1%羅哌卡因15 mL，滴注組則為腹腔內(nèi)滴注0.75%羅哌卡因20 mL。術(shù)后霧化組對嗎啡的需求率及術(shù)后4 h內(nèi)的疼痛NRS評分較滴注組更低，但術(shù)后寒戰(zhàn)發(fā)生率更高。

BETTON等[36]對約克夏豬的研究顯示，腹腔內(nèi)應(yīng)用相同濃度的霧化羅哌卡因和滴注羅哌卡因，霧化羅哌卡因的吸收速度常數(shù)較滴注羅哌卡因低，說明霧化的羅哌卡因可在局部作用更長的時間。腹腔內(nèi)應(yīng)用羅哌卡因可引起腹膜血管擴張[35]，可能導(dǎo)致熱量散失。這也許是霧化羅哌卡因?qū)πg(shù)后鎮(zhèn)痛療效更好，但更易引發(fā)寒戰(zhàn)的原因。

4.2 給藥時機目前對腹腔內(nèi)羅哌卡因給藥時機的研究較少，BINDRA等[37]的研究顯示，將接受腹腔鏡膽囊切除術(shù)的患者分為兩組，A組與B組分別在建立氣腹前和手術(shù)結(jié)束后向腹腔內(nèi)滴注羅哌卡因。A組術(shù)后疼痛VAS評分與對乙酰氨基酚用量較B組均顯著降低，說明建立氣腹前腹腔內(nèi)滴注羅哌卡因術(shù)后鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于術(shù)后滴注。局麻藥的給藥時機非常重要，在傷害性刺激產(chǎn)生前給藥可提前阻斷因手術(shù)產(chǎn)生的疼痛信號從外周神經(jīng)沖動向中樞神經(jīng)傳遞，預(yù)防外周及中樞敏化的形成[38]。

4.3 藥物劑量腹腔內(nèi)應(yīng)用羅哌卡因的最佳劑量目前尚不明確。ALLEGRI等[31]的研究顯示，將接受腹腔鏡膽囊切除術(shù)的患者分為3組，建立氣腹后分別向腹腔內(nèi)輸送霧化羅哌卡因50 mg、100 mg或150 mg，術(shù)后嗎啡用量、肩痛發(fā)生率、惡心嘔吐發(fā)生率、恢復(fù)活動時間及出院時間在3組之間均無顯著差異。

以上研究結(jié)果表明，術(shù)前腹腔內(nèi)應(yīng)用霧化羅哌卡因可能作為腹腔鏡手術(shù)圍術(shù)期更有效的給藥策略，但還需更多臨床證據(jù)支持。腹腔內(nèi)應(yīng)用羅哌卡因的最佳劑量有待進一步研究。

5 總結(jié)與展望

綜上所述，腹腔內(nèi)應(yīng)用羅哌卡因可通過減輕術(shù)后疼痛、降低術(shù)后應(yīng)激反應(yīng)、PONV發(fā)生率、促進胃腸功能及活動能力恢復(fù)的方式加速腹腔鏡術(shù)后康復(fù)，其加速術(shù)后康復(fù)的能力受手術(shù)種類、給藥方式、給藥時機及給藥劑量等因素影響。腹腔內(nèi)應(yīng)用羅哌卡因?qū)τ诟骨荤R膽囊切除術(shù)后疼痛的療效較明確，但對于其他類型手術(shù)的術(shù)后鎮(zhèn)痛效果尚需更多臨床證據(jù)。在機制方面，腹腔內(nèi)應(yīng)用羅哌卡因具有抗炎效應(yīng)，但其改善術(shù)后認(rèn)知及抗癌的能力有待進一步研究。目前對腹腔內(nèi)應(yīng)用羅哌卡因的安全性的研究較少，對腹腔內(nèi)應(yīng)用羅哌卡因的應(yīng)用策略還沒有達到共識，未來需要更多的臨床研究探討和確定圍術(shù)期腹腔內(nèi)應(yīng)用羅哌卡因的最佳用藥方案和最佳適應(yīng)癥。