激光氣化治療宮頸高級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變的臨床研究

廖麗韻，謝俁，龔瀅欣，張宏偉，汪清，隋龍,3，陳麗梅*

子宮頸高級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變(high-grade squamous intraepithelial lesion，HSIL)是目前公認(rèn)的子宮頸癌前病變，根據(jù)2019年美國陰道鏡和宮頸病理協(xié)會(huì)(American Society for Colposcopy and Cervical Pathology，ASCCP)基于風(fēng)險(xiǎn)的管理共識(shí)指南，子宮頸環(huán)形電極切除(loop electrosurgical excision procedure，LEEP)術(shù)是目前治療HSIL的主要方式[1]，但是LEEP術(shù)后存在宮頸縮短、再生育早產(chǎn)增加的風(fēng)險(xiǎn)[2-4]。隨著宮頸篩查的普及，臨床發(fā)現(xiàn)的宮頸HSIL患者逐漸年輕化，且隨著人口出生率下降、生育政策放開和鼓勵(lì)生育等，很多女性面臨未來再生育的問題，也擔(dān)心LEEP對(duì)未來生育的不良影響。對(duì)于鱗柱交界(squamous columnar junction，SCJ)完全暴露的患者，2019年ASCCP指南指出，總體上優(yōu)先推薦錐切，消融治療也可接受[1]，該版指南特別提到，激光對(duì)于經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)師在某些特殊情況下更為適宜。但目前國內(nèi)對(duì)于激光治療宮頸HSIL的報(bào)道極少，本文通過本中心的回顧性分析，探索二氧化碳激光氣化治療宮頸HSIL的可行性和臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

本研究是在復(fù)旦大學(xué)婦產(chǎn)科醫(yī)院宮頸及陰道早期疾病診治中心進(jìn)行的一項(xiàng)回顧性研究，本研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會(huì)的倫理批準(zhǔn)(批號(hào)：201717)。收集2017年1月至2019年12月在復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院就診，納入標(biāo)準(zhǔn)：① 組織病理學(xué)活檢為宮頸HSIL；② 高年資陰道鏡醫(yī)生評(píng)估宮頸SCJ為1或2型；③ 宮頸HSIL范圍小于轉(zhuǎn)化區(qū)的50%；④ 未來可能有再生育計(jì)劃，經(jīng)充分知情同意自愿接受激光治療宮頸HSIL。排除標(biāo)準(zhǔn)：宮頸轉(zhuǎn)化區(qū)3型，或HSIL范圍大于50%，或合并陰道外陰上皮內(nèi)病變，或任何可疑宮頸更重病變的患者。共有78例。平均(26.8±5.0)歲，平均隨訪(26.2±8.1)月。

所有納入患者均通過登記本和電子病歷系統(tǒng)記錄以下信息：年齡、生育史和再生育計(jì)劃、細(xì)胞學(xué)和高危人乳頭瘤病毒(high risk human papilloma virus，HR-HPV)、陰道鏡檢查結(jié)果等病史信息、陰道鏡引導(dǎo)下活檢和/或?qū)m頸管搔刮(endocervical curetage，ECC)病理學(xué)、術(shù)前及術(shù)后超聲提示的宮頸長度、激光手術(shù)相關(guān)資料、術(shù)后隨訪信息。

1.2 方法

1.2.1 陰道鏡檢查 本研究納入的患者陰道鏡檢查前的指征：液基細(xì)胞學(xué)異常和/或HR-HPV陽性。陰道鏡(TR6000G，高清電子陰道鏡，北京同人)檢查由本院宮頸疾病診治中心高年資陰道鏡醫(yī)師(副主任醫(yī)生及以上)進(jìn)行，操作方法如下：患者取膀胱截石位，先觀察外陰是否有異常，再置入窺陰器，完全暴露宮頸，用紗布卷去宮頸及陰道內(nèi)的分泌物，先用大頭棉簽蘸生理鹽水涂抹宮頸陰道表面，再換3%～5%醋酸涂抹宮頸陰道，觀察至少1 min，判斷宮頸SCJ類型，1型為SCJ完全可見，2型在器械的輔助下，SCJ可完全暴露，3型為器械輔助也無法完全暴露SCJ。觀察宮頸陰道上皮是否有醋酸白色或點(diǎn)狀、鑲嵌等病變，再用5%盧戈碘溶液涂抹陰道壁，觀察陰道是否有碘不染上皮，陰道鏡診斷為宮頸HSIL的患者，用陰道鏡自帶軟件標(biāo)注病灶范圍和宮頸范圍，軟件自動(dòng)計(jì)算病灶占轉(zhuǎn)化區(qū)的百分比并記錄。

1.2.2 激光治療 78例患者均采用激光消融治療，應(yīng)用CO2激光(JC25,上海玨華)儀器，功率選擇25W，以連續(xù)輸出模式對(duì)宮頸表面的HSIL病灶區(qū)域進(jìn)行激光氣化治療，氣化深度約7～10 mm，見下頁圖1。

注：左側(cè)為SCJ1型的宮頸HSIL，上唇近穹窿處局部厚醋白上皮活檢證實(shí)為HSIL,右側(cè)為二氧化碳激光氣化病灶后即時(shí)所見。

1.2.3 隨訪方法 術(shù)后隨訪：激光術(shù)后3～4個(gè)月第一次復(fù)查。每次復(fù)查均行婦科檢查、宮頸液基細(xì)胞學(xué)檢測(cè)(LCT,美國BD公司)和HR-HPV(Combas 4800，Roche 或者HPV21分型，江蘇碩世)，并擇期陰道鏡檢查。之后如果HR-HPV陽性或細(xì)胞學(xué)異常，每半年隨訪細(xì)胞學(xué)和HR-HPV，必要時(shí)陰道鏡檢查，如HPV轉(zhuǎn)陰性，每年隨訪一次細(xì)胞學(xué)和HR-HPV。

1.2.4 療效判斷 治愈標(biāo)準(zhǔn)為激光術(shù)后3～4個(gè)月內(nèi)第1次復(fù)查時(shí)，陰道鏡檢查下活檢及ECC均未發(fā)現(xiàn)病灶。復(fù)發(fā)或殘留組織均經(jīng)陰道鏡引導(dǎo)下活檢和/或頸管搔刮確認(rèn)，病灶殘留定義為治療后6個(gè)月內(nèi)復(fù)查有HSIL，復(fù)發(fā)為激光治療結(jié)束后6個(gè)月內(nèi)復(fù)查無病變，6個(gè)月后復(fù)查發(fā)現(xiàn)HSIL。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

資料以Excel表格錄入，應(yīng)用Stata 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。分析激光治療前后計(jì)量資料差異統(tǒng)計(jì)學(xué)意義比較采用t檢驗(yàn)，治療前后計(jì)數(shù)資料差異統(tǒng)計(jì)采用Fisher精確概率法。以雙側(cè)α=0.05為檢驗(yàn)水準(zhǔn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

本研究共納入78例，術(shù)后3～4個(gè)月失訪3例，隨訪到患者75例。激光治療前46例患者從未生育，32例已生育過，但未來有再生育計(jì)劃。所有患者主訴中白帶異常16例，同房后出血4例，外陰不適1例，無癥狀體檢發(fā)現(xiàn)者57例。

2.2 激光術(shù)前的細(xì)胞學(xué)、HR-HPV、陰道鏡檢查和組織病理學(xué)

78例患者在激光前的細(xì)胞學(xué)和HR-HPV報(bào)告為：69.2%(54/78)細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果異常,包括意義不明的非典型鱗狀細(xì)胞(ASCUS)，LSIL、非典型鱗狀細(xì)胞不能同時(shí)排除HSIL(ASC-H)、HSIL和HR-HPV陽性；29.5%(23/78)細(xì)胞學(xué)結(jié)果正常，HR-HPV陽性；1.3%(1/78)HR-HPV陰性，細(xì)胞學(xué)異常(ASC-H)。在所有的HR-HPV陽性中，HPV16陽性占57.7%(45/78)，HPV18陽性占7.7%(6/78)，其他1種或數(shù)種12型HR-HPV陽性占15.4%(12/78)，17.9%是HPV16/18合并其他12型感染(14/78)，具體詳見表1。

陰道鏡檢查均為充分陰道鏡檢查，宮頸SCJ 1型67例，SCJ 2型11例。陰道鏡檢查宮頸HSIL病灶占宮頸轉(zhuǎn)化區(qū)的比例平均為(21.6±6.4)%。激光術(shù)前宮頸長度(30.7±3.8)mm。

2.3 激光術(shù)后隨訪的細(xì)胞學(xué)、HR-HPV、陰道鏡檢查和組織病理學(xué)

二氧化碳激光氣化宮頸均順利，宮頸激光手術(shù)時(shí)間(4±2)min，術(shù)中出血少，均小于5 mL，無術(shù)中損傷、術(shù)后感染等并發(fā)癥發(fā)生，有1例患者術(shù)后10 d出血多(約100 mL)就診，紗布?jí)浩戎寡蠛棉D(zhuǎn)。激光術(shù)后3～4個(gè)月第一次隨訪，有3例患者失訪，隨訪率(96%，75/78)。10.7%(8/75)細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果異常，其中6例患者為ASCUS,2例患者為LSIL,余均為正常。激光術(shù)后3～4個(gè)月第一次隨訪HR-HPV陰性有68例(90.7%，68/75)，2例患者在術(shù)前是混合HR-HPV感染，術(shù)后HR-HPV感染型別減少。激光術(shù)后3～4個(gè)月隨訪陰道鏡下宮頸活檢，僅1例宮頸HSIL，1例患者有宮頸LSIL，術(shù)后3～4個(gè)月HSIL的治愈率為98.7%(74/75)。術(shù)后更長時(shí)間的隨訪失訪率有所增加，具體的細(xì)胞學(xué)、HR-HPV和陰道鏡病理詳見上頁表1。HR-HPV的清除率見圖2。

注：激光氣化治療SCJ1-2的宮頸HSIL后的HR-HPV轉(zhuǎn)陰率上升后反而下降，可能跟再感染有關(guān)。

表1 HSIL患者激光前及激光后不同時(shí)間點(diǎn)的比較

2.4 激光術(shù)后生育隨訪情況

激光術(shù)前超聲測(cè)量宮頸長度(30.7±3.8)mm，激光術(shù)后3～4個(gè)月宮頸長度(29.9±4.5)mm，激光術(shù)前術(shù)后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.190，P=0.236)。術(shù)后至隨訪截止日期有備孕計(jì)劃者26例，順利懷孕并分娩者22例，均為足月分娩，順產(chǎn)者15例，剖宮產(chǎn)7例(其中3例是因瘢痕子宮剖宮產(chǎn)，2例因胎兒宮內(nèi)窘迫剖宮產(chǎn)，1例因產(chǎn)程異常剖宮產(chǎn)，1例社會(huì)原因剖宮產(chǎn))，剖宮產(chǎn)率31.8%(7/22)。

3 討論

3.1 宮頸HSIL的臨床治療選擇

2012年，美國病理學(xué)家學(xué)院和ASCCP提出了針對(duì)HR-HPV相關(guān)病變肛門生殖器鱗狀上皮術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)化項(xiàng)目[5]，根據(jù)該術(shù)語，宮頸鱗狀上皮內(nèi)病變(squamous intraepithelial lesion,SIL)分為LSIL和HSIL,取代了原來的宮頸上皮內(nèi)瘤變(cervical intraepithelial neoplasm,CIN)1、2、3。宮頸HSIL是真正的癌前病變，需要臨床重視并積極干預(yù)，2012年 ASCCP的共識(shí)指南提出對(duì)于SCJ充分暴露的患者，宮頸錐切和消融治療都可以，而對(duì)于SCJ不充分的患者建議宮頸錐切，孕期及特別年輕的患者除外[1]。2019年 ASCCP基于風(fēng)險(xiǎn)的異常宮頸癌篩查結(jié)果和癌前病變共識(shí)指南則提出，推薦所有CIN3非妊娠女性治療，不接受觀察，組織學(xué)HSIL治療時(shí)首選切除性治療，而激光因?yàn)閿?shù)據(jù)較少，列為SCJ充分暴露時(shí)的可接受選擇[6]。目前臨床上宮頸錐切一般都選擇LEEP術(shù)，術(shù)后的病理報(bào)告存在升級(jí)、降級(jí)可能。非絕經(jīng)患者有5.3%在LEEP術(shù)后存在病理升級(jí)可能[7-8],且以3型轉(zhuǎn)化區(qū)、絕經(jīng)后患者為主，故對(duì)于活檢提示宮頸癌不能完全排除、或者頸管搔刮提示HSIL、或細(xì)胞學(xué)/組織學(xué)提示腺上皮異常的患者，需要警惕隱匿性宮頸癌，應(yīng)積極進(jìn)行切除性治療。LEEP術(shù)后病理未升級(jí)，半年內(nèi)也存在3.6%的病灶殘留風(fēng)險(xiǎn)[9]，2年內(nèi)1.3%復(fù)發(fā)和0.3%的進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)[10]。另外12.1%～52.4%的患者在LEEP后出現(xiàn)病理降級(jí)的情況[11-12]，且考慮到宮頸錐切術(shù)存在對(duì)未來生育影響的可能，尤其是切除范圍比較大的患者，未來生育發(fā)生流產(chǎn)、早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)明顯升高[13-17]，故并非所有患者都適合LEEP，尤其是HSIL病灶位于宮頸表面甚至近穹窿、小于50%宮頸總面積、宮頸轉(zhuǎn)化區(qū)為 1～2型的患者，特別是未來還有生育要求的患者，應(yīng)在精準(zhǔn)評(píng)估并充分有效的基礎(chǔ)上采取對(duì)未來生育影響較小的措施。

3.2 二氧化碳激光治療宮頸HSIL的優(yōu)劣勢(shì)

既往有數(shù)個(gè)文獻(xiàn)報(bào)道了激光治療宮頸HSIL的研究[18-20]，但對(duì)于CIN1、2、3并未完全分開[19]，對(duì)于單純CIN3的激光治療較少，Chisa S等[18]報(bào)道了激光氣化治療CIN3研究，術(shù)后5年失敗率9.5%，甚至有1例進(jìn)展為癌。值得注意的是，這些研究雖有包括部分激光治療CIN3，但都沒有標(biāo)注SCJ類型，而SCJ類型對(duì)宮頸HSIL治療方式的選擇非常重要，因此認(rèn)為這些激光治療的高失敗率跟激光前未限定SCJ的類型有關(guān)。本研究是首次精確針對(duì)SCJ1-2型HSIL患者進(jìn)行局部病變的激光氣化，不再對(duì)整個(gè)轉(zhuǎn)化區(qū)進(jìn)行氣化，發(fā)現(xiàn)激光局部治療不僅具有可行性，而且效果確切，激光后3個(gè)月治愈率達(dá)98.7%，術(shù)后HR-HPV的轉(zhuǎn)陰率也高達(dá)90.7%，這個(gè)效果不管是與同期在本中心HSIL行LEEP術(shù)后6個(gè)月內(nèi)殘留率( 3.2%)、24個(gè)月的復(fù)發(fā)率(1.3%)相比[9-10]，還是跟國內(nèi)外其他研究相比[18-20]，都展示了更好的效果。分析原因，認(rèn)為在于本研究入選的患者都是SCJ1-2型，病灶位于宮頸表面，未延伸至頸管，且患者普遍年輕，免疫力強(qiáng)，治療后預(yù)后比較好。在本研究中，HR-HPV的清除率在術(shù)后12個(gè)月達(dá)到高峰，之后反而有所提高，可能跟HR-HPV重復(fù)感染或復(fù)發(fā)有關(guān)，也提示術(shù)后的宣教和定期隨訪都非常重要。

另外本研究發(fā)現(xiàn)激光術(shù)前術(shù)后宮頸長度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且通過隨訪生育結(jié)局，本研究人群中未見流產(chǎn)及早產(chǎn)，剖宮產(chǎn)率為31.8%，與目前已發(fā)表的大規(guī)模數(shù)據(jù)顯示的流產(chǎn)率(1.2%)、早產(chǎn)率(5.5%)、剖宮產(chǎn)率(40.4%)進(jìn)行對(duì)比[21]，雖然入組人群有限，但也可初步推斷激光不僅對(duì)流產(chǎn)率、早產(chǎn)率沒有明顯影響，對(duì)于未來分娩方式也沒有明顯影響。傳統(tǒng)的宮頸錐切治療HSIL是針對(duì)宮頸整個(gè)轉(zhuǎn)化區(qū)的切除，存在術(shù)后宮頸縮短、未來生育早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)增加的可能，也容易導(dǎo)致術(shù)后SCJ為3型，需要進(jìn)一步行ECC排除宮頸病變，ECC對(duì)患者身心都有創(chuàng)，而傳統(tǒng)激光治療為對(duì)整個(gè)宮頸轉(zhuǎn)化區(qū)的消融，而本研究中均為高年資陰道鏡醫(yī)師進(jìn)行操作，術(shù)前充分陰道鏡評(píng)估定位病灶，點(diǎn)對(duì)點(diǎn)地激光治療更為精準(zhǔn)，無需完全破壞轉(zhuǎn)化區(qū)，保留新SCJ，不僅有利于術(shù)后隨訪，也能減少對(duì)宮頸解剖的破壞，減少對(duì)未來生育的影響。

雖然本研究僅針對(duì)宮頸HSIL，但HR-HPV感染相關(guān)性疾病可累及整個(gè)下生殖道，故術(shù)前的陰道鏡評(píng)估非常重要，包括宮頸、陰道、外陰評(píng)估，如果合并陰道、外陰上皮內(nèi)病變，門診激光治療對(duì)于患者尤為便利，可考慮同步激光或分次激光氣化治療。但激光屬于消融治療，局限性是術(shù)后沒有進(jìn)一步的病理分析，故術(shù)前一定要精準(zhǔn)陰道鏡評(píng)估并活檢，排除惡性病變，如ECC提示頸管內(nèi)HSIL時(shí)不適合激光，宮頸表面大面積HSIL時(shí)，可能病理升級(jí)時(shí)不適合激光；當(dāng)活檢提示宮頸癌不能完全排除時(shí)不可以選擇激光，而是應(yīng)該選擇切除性治療。

本研究存在一定的局限性，因嚴(yán)格控制SCJ1-2型、病灶大小、患者生育需求和充分的患者知情同意，故納入的例數(shù)有限，隨訪時(shí)間較短，雖然術(shù)后短期隨訪療效顯示安全有效，但更遠(yuǎn)期療效有待于進(jìn)一步持續(xù)隨訪。

綜上所述，二氧化碳激光氣化治療宮頸SCJ 1-2型的HSIL是安全有效的，術(shù)后HR-HPV轉(zhuǎn)陰率較高，基本對(duì)生育無影響，但臨床需要陰道鏡?？漆t(yī)生進(jìn)行精準(zhǔn)陰道鏡評(píng)估，排除宮頸癌病變者方可進(jìn)行。