SCC、CYFRA21-1 及NSE 在貝伐珠單抗聯(lián)合FP 治療肺癌中的臨床意義

周計 周宗正 潘剛

肺癌已成為全球發(fā)病率、死亡率最高的癌癥［1］。貝伐珠單抗作為一種單克隆抗體，目前是治療諸多腫瘤的靶向藥物，如卵巢癌、肺癌及肝癌等。貝伐珠單抗最突出的特點是能與人血管內(nèi)皮生長因子結(jié)合并阻斷其生物活性，從而抑制腫瘤內(nèi)皮細胞增生和新生血管生成，抑制腫瘤的生長，但其也會產(chǎn)生許多不良反應，對預后產(chǎn)生一定影響［2］。目前已有充分證據(jù)證實腫瘤標志物是肺癌診斷中的重要依據(jù)。鱗狀上皮細胞癌抗原（Squamous cell carcinoma antigen，SCC）是腫瘤相關(guān)抗原TA-4 的亞型，是一種糖蛋白，其存在于肺、頭頸、子宮等鱗狀上皮細胞癌的細胞漿中［3］。角蛋白19 可溶片段（Cytokerantin-19-fragment，Cyfra21-1）是非小細胞肺癌的首選標志物，在肺泡上皮細胞凋亡時，其細胞中含有的角蛋白的碎片降解后能變成可溶性物質(zhì)而進入血液，使血中含量增高［4］。神經(jīng)元特異性烯醇化酶（Neuron specific enolase，NSE）是神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細胞所特有的一種酸性蛋白酶，若其水平上升可能與小細胞肺癌、神經(jīng)母細胞瘤等腫瘤具有一定聯(lián)系［5］。本文旨在分析SCC、CYFRA21-1 及NSE 在貝伐珠單聯(lián)合FP 治療肺癌中的臨床意義，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

分析2018 年1 月至2021 年4 月濉溪縣醫(yī)院收治肺癌患者83 例為研究對象，納入標準：符合《2015 年肺癌診療指南：共識和爭議》中肺癌診斷標準［6］；在檢查前均未進行放療或化療；均符合ECOG評分≤2 分者；臨床資料完整。排除標準：凝血功能異常者；合并存在心、肝、腎等嚴重原發(fā)性疾病者；免疫功能異常者；認知功能異常者，無法正常交流。其中男52 例，女31 例，平均年齡（66.84±9.57）歲，平均病程（6.83±1.52）個月，病理類型：腺癌60例，非小細胞肺癌23 例。各組一般臨床資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 收集資料

收集患者臨床資料，包括年齡、性別、吸煙史、ECOG 評分、病理特征等，病理特征包括：臨床分期（Ⅲ期、Ⅳ期）、組織分化（低分化、中高分化）。

1.2.2 治療方案

所有研究對象均接受貝伐珠單抗+培美曲塞+卡鉑治療方案。給予患者靜脈滴注貝伐珠單抗（齊魯制藥有限公司，國藥準字-S20190040）7.5 mg/kg，1 次/d；靜脈注射培美曲塞（齊魯制藥有限公司，國藥準字-H20060672）500 mg/m2，1 次/d；另靜脈滴注卡鉑（齊魯制藥有限公司，國藥準字-H20020180），劑量為每個療程第1 d 按曲線下面積=5 的劑量水平給藥，21 d 為一個療程，均治療4 個療程。根據(jù)實體瘤療效評價標準［7］分為緩解組、非緩解組。

1.2.3 SCC、CYFRA21-1 及NSE 檢測

治療后采取研究對象5 mL 空腹靜脈血，及時送檢，應用離心機離心（3 000 r/min，15 min，離心半徑：10 cm），采取上清液，放置冰箱冷藏待檢。應用化學發(fā)光儀檢驗SCC、CYFRA21-1 及NSE 水平，試劑盒由深圳市新產(chǎn)業(yè)生物醫(yī)學工程股份有限公司提供，嚴格按照試劑盒和儀器說明書進行操作。參考值：SCC≤1.5 μg/mL，CYFRA21-1：0～3.3 ng/mL，NSE：0～25.0 ng/mL［7］。

1.3 觀察指標

1.3.1 肺癌患者療效評估

根據(jù)實體瘤療效評價標準進行評估，CR：所有病灶消失，未出現(xiàn)新病灶，腫瘤標志物下降至正常，并維持至少4 周；PR：腫瘤最長直徑總和減少≥30%并維持至少4 周；SD：靶病灶減少的程度未達到PR，增加程度也未達到PD 水平，在兩者之間，研究時將直徑的最小值作為參考；PD：腫瘤最大直徑增加≥20%或出現(xiàn)新病灶。CR+PR 為緩解組，SD+PD 為非緩解組。無進展生存期（progressionfreesurvival，PFS）定義為從貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療開始到腫瘤進展或患者死亡時間［8］。

1.3.2 非緩解組與緩解組臨床資料、SCC、CYFRA21-1 及NSE 水平對比

主要包括研究對象年齡、性別、吸煙史、ECOG評分、臨床分期、組織分化、SCC、CYFRA21-1 及NSE 水平。

1.3.3 不同預后SCC、CYFRA21-1 及NSE 水平對比

隨訪1 年，隨訪截止時間2022 年4 月，了解患者預后情況，根據(jù)其進行分組：預后良好（無復發(fā)、轉(zhuǎn)移、死亡），預后不良（死亡、轉(zhuǎn)移、復發(fā)等）。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 21.0 統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析，計量資料采用（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料通過n（%）表示，并采用χ2檢驗；并采用多元Logistic 回歸分析SCC、CYFRA21-1 及NSE 與肺癌患者療效；采用COX 回歸分析影響肺癌患者預后死亡的相關(guān)危險因素；以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 療效

肺癌患者經(jīng)貝伐珠單抗+培美曲塞+卡鉑治療，發(fā)現(xiàn)CR 18 例（21.69%），PR 33 例（39.75%），SD 21 例（25.30%），PD 11 例（13.25%）；緩解組例數(shù)為51 例，非緩解組例數(shù)32 例。

2.2 兩組臨床資料、SCC、CYFRA21-1 及NSE 水平

兩組年齡、性別、吸煙史、臨床分期、組織分化比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；兩組ECOG 評分、SCC、CYFRA21-1 及NSE 比較差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組臨床資料、SCC、CYFRA21-1 及NSE 水平比較［n（%），（±s）］Table 1 Comparison of clinical data，SCC，CYFRA21-1 and NSE levels between the two groups［n（%），（±s）］

表1 兩組臨床資料、SCC、CYFRA21-1 及NSE 水平比較［n（%），（±s）］Table 1 Comparison of clinical data，SCC，CYFRA21-1 and NSE levels between the two groups［n（%），（±s）］

因素年齡性別χ2/t 值0.851 0.911 P 值0.397 0.339吸煙史男女有無0.0250.874 ECOG 評分（分）6.1230.013臨床分期0.0240.875組織分化0～1 2Ⅲ期Ⅳ期低分化中高分化0.0140.904 SCC（ng/mL）CYFRA21-1（ng/mL）NSE（ng/mL）緩解組（n=51）57.27±8.55 34（66.67）17（33.33）23（45.10）28（54.90）47（92.16）4（7.84）20（39.21）31（60.79）28（54.90）23（45.10）6.08±1.38 3.92±0.92 14.08±5.94非緩解組（n=32）58.92±8.67 18（56.25）14（43.75）15（46.87）17（53.12）23（71.87）9（28.12）12（37.50）20（62.50）18（56.25）14（43.75）9.26±2.67 28.37±6.41 33.72±9.43 7.136 26.897 11.657＜0.001＜0.001＜0.001

2.3 影響肺癌患者療效相關(guān)因素分析

經(jīng)Logistic 回歸模型分析得知：ECOG 評分、SCC、CYFRA21-1 及NSE 與肺癌療效有關(guān)（P＜0.05）。見表2。

表2 影響肺癌患者療效多因素Table 2 Multiple factors affecting the curative effect of lung cancer patients

2.4 不同預后SCC、CYFRA21-1 及NSE 水平

經(jīng)隨訪，預后良好58 例，預后不良25 例。預后不良組SCC、CYFRA21-1 及NSE 水平明顯高于預后良好組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 不同預后SCC、CYFRA21-1 及NSE 水平比較（±s）Table 3 Comparison of SCC，CYFRA21-1 and NSE levels with different prognosis（±s）

表3 不同預后SCC、CYFRA21-1 及NSE 水平比較（±s）Table 3 Comparison of SCC，CYFRA21-1 and NSE levels with different prognosis（±s）

組別預后良好組預后不良組t 值P 值n 58 25 SCC（ng/mL）6.11±1.86 9.25±3.47 5.356＜0.001 CYFRA21-1（ng/mL）5.93±2.51 28.05±6.48 22.506＜0.001 NSE（ng/mL）15.26±5.19 33.46±10.73 10.442＜0.001

2.5 影響肺癌患者預后不良的危險因素分析

ECOG 評分、臨床分期、SCC、CYFRA21-1 及NSE 是影響肺癌患者預后不良的危險因素（P＜0.05）。見表4。

表4 影響肺癌患者預后不良的危險因素分析Table 4 Analysis of risk factors for poor prognosis in patients with lung cancer

3 討論

貝伐珠單抗作為抗腫瘤血管生成的重要藥物之一，目前被臨床廣泛應用于肺癌治療中［9］。然而抗血管生成藥物阻斷血管內(nèi)皮生長因子參與腫瘤生長過程，腫瘤環(huán)境則會發(fā)生變化，激活成纖維細胞生長因子，再次引起血管生成，導致腫瘤復發(fā)、轉(zhuǎn)移。腫瘤標志物是在腫瘤細胞生物合成、釋放對癌類反應所產(chǎn)生的物質(zhì)，其存在或發(fā)生變量對腫瘤分類診斷、療效、復發(fā)轉(zhuǎn)移具有重要指導意義，如SCC、CYFRA21-1 及NSE 等腫瘤標志物對多種惡性腫瘤的診斷具有一定作用［10］。

SCC 是鱗癌的腫瘤標志物，是一種糖蛋白，其有利于判斷腫瘤性質(zhì)，同時SCC 水平隨病情加重而升高，可作為宮頸癌、肺癌的輔助診斷指標。SCC 水平與腫瘤負荷、腫瘤細胞的活躍程度相關(guān)［11］。國外有文獻報道連續(xù)動態(tài)監(jiān)測SCC 有助于評估治療效果，尤其是監(jiān)測手術(shù)療效［12］。SCC 水平在血液中的生物半衰期僅數(shù)分鐘，一旦根治性腫瘤切除后，術(shù)前異常的SCC 可在72 小時內(nèi)迅速降至正常；而在姑息性切除后，鱗狀上皮細胞癌抗原水平可暫時下降，但多數(shù)仍高于正常。本次研究顯示，肺癌非緩解組SCC 水平高于緩解組，且經(jīng)Logistic 回歸模型分析得知，其與肺癌療效具有相關(guān)性，間接證實SCC 對于肺癌療效具有重要意義，在一定程度上可反映肺癌對化療的效果，其水平下降意味著化療有效。另外，SCC 水平可以于短期內(nèi)出現(xiàn)明顯變化，提示惡性腫瘤進展；若經(jīng)過一段時間，腫瘤出現(xiàn)復發(fā)或轉(zhuǎn)移現(xiàn)象，短期內(nèi)SCC 可出現(xiàn)再次升高現(xiàn)象。本次研究，說明SCC 也可作為肺癌復發(fā)轉(zhuǎn)移預后的監(jiān)測指標。

CYFRA21-1 本身是非小細胞肺癌的首選標志物，其對非小細胞肺癌的早期診斷、療效監(jiān)測和預后判斷均有重要意義。CYFRA21-1 水平與腫瘤生長有一定聯(lián)系，其在肺癌患者的血清中會出現(xiàn)增高的現(xiàn)象，尤其是鱗癌。國外曾有學者報道在化療過程中CYFRA21-1 水平變化與化療療效具有密切聯(lián)系，若CYFRA21-1 水平下降，則說明化療有效，若出現(xiàn)上升則說明需重新選擇化療方案［13］。本次研究顯示非緩解期CYFRA21-1 水平高于緩解期，說明CYFRA21-1 對肺癌療效檢測具有重要意義。CYFRA21-1 作為一種腫瘤標志物，其含量偏高對于腫瘤生長具有促進作用，當子宮、肺等組織發(fā)生惡變時，血液中CYFRA21-1 水平可見升高。本次研究顯示預后不良組CYFRA21-1 水平高于預后良好組，且其是影響肺癌患者預后不良的危險因素，與以往研究一致［14］，說明CYFRA21-1 可用于肺癌預后評估。

NSE 存在于神經(jīng)組織和神經(jīng)內(nèi)分泌組織中，其作用是參與糖類酵解，小細胞肺癌、神經(jīng)母細胞瘤等腫瘤性疾病可導致NSE 水平上升。NSE 可作為兒童神經(jīng)母細胞瘤和肺癌診斷的輔助檢查，同時其也可以分析相關(guān)惡性腫瘤疾病治療的進展情況。國外有研究報道NSE 是局限性肺癌的預后預測因子，其水平變化與生存期下降率具有一定聯(lián)系，但其在肺癌患者預后中是次重要因素［15］。本次研究經(jīng)Logistic 回歸模型分析得知，NSE 與肺癌療效有關(guān)，且預后不良組NSE 水平高于預后良好組，NSE 是影響肺癌患者預后不良的危險因素，說明NSE 在肺癌療效和預后評估中均具有重要作用。

綜上，SCC、CYFRA21-1 及NSE 水平低，則說明貝伐珠單抗聯(lián)合FP 治療肺癌療效及預后良好，三因子對肺癌療效和預后評估均具有重要意義。