血小板抑制劑聯(lián)合利妥昔單抗治療膜性腎病的效果及對血小板亢進和PLA2、BAFF的影響

姚 杏，聶麗敏，張珊珊，趙研哲，薛蘭芬（.石家莊市第一醫(yī)院腎內(nèi)科， 河北 石家莊 050000；.石家莊市第三醫(yī)院骨科，河北 石家莊 050000）

據(jù)統(tǒng)計，膜性腎病發(fā)病率約占腎病綜合征的20%～ 30%，特發(fā)性膜性腎病占膜性腎病總數(shù)的75%，多表現(xiàn)為蛋白尿、水腫、鏡下血尿等臨床癥狀[1-3]。利妥昔單抗具有腎功能保護作用，適用于狼瘡腎炎、微小病變腎病等腎臟疾病[4]。近年研究表明，隨著膜性腎病病情的進展，患者大量白蛋白丟失，極易引起高凝血癥，誘發(fā)血栓形成，需合理進行抗凝治療[5]。貝前列素鈉為臨床常用血小板抑制劑，可作用于血小板及血管平滑肌前列環(huán)素受體，起到擴張腎臟血管、抑制血小板聚集的目的，在腎臟疾病中被證實可行有效[6]。但現(xiàn)階段關于利妥昔單抗及血小板抑制劑聯(lián)合治療膜性腎病的研究較少，其分子水平作用機制尚未闡明，故筆者對此展開研究，以期為臨床提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象

采用前瞻性研究方法，選取2018年4月 - 2021年4月我院收治的112例膜性腎病患者，采用隨機數(shù)字表法分為對照組（n= 56）和觀察組（n= 56）。兩組患者臨床資料均衡可比（P＞ 0.05），見表1。納入標準：①經(jīng)腎活檢證實為特發(fā)性膜性腎??；②年齡40 ～ 60歲；③自愿簽署書面同意書。排除標準：①對本研究藥物不耐受；②近3個月內(nèi)使用免疫抑制劑；③繼發(fā)性膜性腎??；④心臟、肝等臟器器質性病變。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核批準[（2018）倫審第（103）號]。

表1 患者基本資料. n = 56Tab 1 General information of patients. n = 56

1.2 治療方法

兩組患者入院后均接受維持酸堿及水電解質平衡、糾正貧血、低脂及低鹽飲食等對癥處理，同時口服雙嘧達莫片（廠家：天津華津制藥有限公司，規(guī)格：25 mg，批號：20180108，25 mg，tid）、甲潑尼龍片（廠家：天津天藥藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：4 mg，批號：20180224，0.5 mg·kg-1·d-1），治療2個月后劑量減少至20 mg·d-1，再次治療2個月后劑量減少至10 mg·d-1，并以該劑量維持治療。對照組靜脈滴注利妥昔單抗（廠家：瑞士羅氏制藥，規(guī)格：100 mg，批號：20180212，100 mg，qw）；觀察組利妥昔單抗用法同對照組，在此基礎上口服血小板抑制劑貝前列素鈉（商品名稱：德納，廠家：日本Toray Industries, Inc.Mishima Plant，深圳萬樂藥業(yè)有限公司分裝，規(guī)格：20 μg，批號：20171108，20 μg，tid），兩組均治療6個月，利妥昔單抗、貝前列素鈉給藥起止時間一致。

1.3 觀察指標

兩組均采用電話隨訪或門診復查形式展開指標評價。①臨床療效[7]：包含完全緩解（血清白蛋白＞35 g·L-1，24 h尿蛋白定量＜ 0.3 g，腎功能保持正常范圍）、部分緩解（血清白蛋白30 ～ 35 g·L-1，24 h尿蛋白定量0.3 ～ 3.5 g，腎功能穩(wěn)定）、未緩解（未達到上述標準），總緩解率=（完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù)）/總例數(shù)×100%。②生化指標檢測：分別于治療前、治療3個月后、治療6個月后，早晨08：30，采集4 mL空腹外周肘靜脈血，均分為2份，各2 mL，取2 mL離心處理（3000 r·min-1），取上清液，低溫環(huán)境保存，采用生化分析法測定BUN、Scr，采用快速酶聯(lián)免疫吸附法測定B細胞活化因子（B cell activating factor，BAFF）、磷脂酶A2（phospholipase A2，PLA2）；取2 mL進行抗凝處理，應用美國BECKMANSYNCHRON CX7全自動血氣分析儀測定紅細胞比容（hematocrit，HCT）、血小板α顆粒膜蛋白-140（granule membrane protein-140，GMP-140）、PLT。留取24 h尿液，應用干式化學定量法測定24 h尿蛋白定量。③不良反應：統(tǒng)計兩組患者惡心、瘙癢、過敏、發(fā)熱等不良反應的發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計學方法

應用SPSS 22.0軟件處理數(shù)據(jù)，計量資料以均數(shù)±標準差表示，采用t檢驗，計數(shù)資料以例（%）表示，采用χ2檢驗。P＜ 0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效

兩組患者治療6個月后，觀察組總緩解率為85.71%，對照組總緩解率為66.07%，觀察組顯著高于對照組（P＜ 0.05），見表2。

表2 兩組臨床療效比較. n = 56，例（%）Tab 2 Comparison of clinical efficacy between the two groups.n = 56, case(%)

2.2 腎功能指標

兩組患者在治療3個月、6個月后分別比較腎功能相關指標，結果顯示觀察組BUN、Scr、24 h尿蛋白定量均顯著低于對照組（P＜ 0.05），見表3。

表3 兩組腎功能相關指標比較. n = 56Tab 3 Comparison of renal function between the two groups.n = 56

2.3 血小板亢進指標

兩組患者在治療3個月、6個月后，觀察組患者HCT水平均高于對照組，GMP-140、PLT水平均低于對照組（P＜ 0.05），見表4。

表4 兩組血小板亢進指標比較. n = 56Tab 4 Comparison of platelet hyperactivity indexes between the two groups. n = 56

2.4 兩組PLA2、BAFF水平

兩組患者治療3個月、6個月后，觀察組PLA2、BAFF水平均低于對照組（P＜ 0.05），見表5。

表5 兩組PLA2、BAFF水平比較. n = 56Tab 5 Comparison of PLA2 and BAFF levels between the two groups. n = 56

2.5 不良反應

觀察組患者治療過程中不良反應發(fā)生率為10.71%，對照組不良反應發(fā)生率為12.50%，兩組差異無統(tǒng)計學意義（P＞ 0.05），見表6。

表6 兩組不良反應比較. n = 56，例（%）Tab 6 Comparison of the adverse effects between the two groups. n = 56, case(%)

3 討論

膜性腎病根據(jù)病因分為特發(fā)性膜性腎病、繼發(fā)性膜性腎病，其中以特發(fā)性膜性腎病發(fā)病率居高，發(fā)病高峰為40 ～ 60歲[8]。傳統(tǒng)西藥雖能緩解臨床癥狀及體征，但對B細胞增殖活化抑制作用有限，無法從根本上控制疾病進展，故探索高效治療手段則顯得尤為迫切[9-10]。近年來有研究發(fā)現(xiàn)B細胞活化-抗磷脂酶A2受體（phospholipase A2 receptor，PLA2R）生成-免疫損傷在特發(fā)性膜性腎病發(fā)展中起著關鍵作用，以B細胞為靶點的治療方案受到高度重視[11-12]。利妥昔單抗可選擇性結合B細胞上特異性跨膜蛋白CD20，通過細胞毒性作用減少體內(nèi)B細胞生成，提高機體免疫功能。臨床實踐發(fā)現(xiàn)，低劑量利妥昔單抗（100 mg，qw）治療后6個月、12個月便可將B細胞數(shù)量降至較低水平，起到延緩特發(fā)性膜性腎病病情進展的目的[13]。研究顯示特發(fā)性膜性腎病患者存在凝血紊亂癥狀，隨著病情進展，高凝狀態(tài)加重，易誘發(fā)血栓栓塞，增加致殘率及病死率[14]。貝前列素鈉是世界上第一個口服PGI2衍生物制劑，主要作用機制為激活血小板和血管平滑肌前列環(huán)素受體，激活腺苷酸環(huán)化酶,使細胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷濃度升高，抑制鈣離子流入及血栓素A2產(chǎn)生；調(diào)節(jié)血管活性因子水平，修復損傷血管內(nèi)皮細胞功能，擴張腎臟血管?？诜o藥可避免靜脈注射所致血管刺激、血壓降低等不良反應?，F(xiàn)有證據(jù)表明，利妥昔單抗、貝前列素鈉均可減少腎病患者蛋白尿現(xiàn)象，改善腎功能[15-16]，但兩者聯(lián)合治療膜性腎病的研究報道較少。本研究發(fā)現(xiàn)，利妥昔單抗聯(lián)合貝前列素鈉可協(xié)同改善患者腎功能，提高整體治療效果，為特發(fā)性膜性腎病的治療提供了有利依據(jù)。同時兩組不良反應經(jīng)對癥處理后均改善，說明血小板抑制劑聯(lián)合利妥昔單抗治療膜性腎病安全性較高。

特發(fā)性膜性腎病除大量蛋白尿外，還伴有高血脂、高膽固醇癥狀，可導致腎臟動脈血管硬化，減緩血流速度，增加血液黏稠度，誘發(fā)血栓形成[17]。加以炎癥及氧化應激反應影響，加劇微血管結構損傷，增加微血栓形成風險。調(diào)查顯示，特發(fā)性膜性腎病發(fā)生血栓風險高達37%[18]。PLT、HCT均為判斷血小板功能亢進的常用指標，其異常表達提示血小板功能亢進嚴重，血栓形成率高，預后差。GMP-140是血小板活化釋放特異標志之一，其水平與血小板活化程度、血栓形成有關。PLA2可水解氧化磷脂，生成大量脂質介質，經(jīng)各自作用途徑誘導生成多種炎性細胞因子，形成級聯(lián)瀑布效應，促進炎癥發(fā)展。研究[19]顯示，腎病綜合征患者PLA2水平較高，且與血栓形成密切相關。BAFF為腫瘤壞死因子配基家族重要成員，可參與B細胞增殖、維持細胞穩(wěn)態(tài)過程，促進B細胞分化，過度分泌免疫球蛋白，誘發(fā)免疫系統(tǒng)疾病。當前研究表明，腎病患者BAFF水平高于健康人群[20]。利妥昔單抗可減少體內(nèi)B細胞數(shù)量，抑制BAFF及PLA2生成，糾正血液高凝狀態(tài)[21]；貝前列素鈉可作用于腎小球毛細血管，阻礙血小板聚集，減少血小板活化期間分泌炎癥介質，抑制血栓形成；貝前列素鈉具有顯著抗炎作用，可通過抑制炎癥介質釋放，增強機體免疫功能。兩者聯(lián)合可從不同機制發(fā)揮治療作用，減輕血小板功能亢進，降低炎癥反應，預防血栓類疾病發(fā)生，起到治愈疾病的目的。

綜上，血小板抑制劑與利妥昔單抗聯(lián)合治療膜性腎病效果確切，可調(diào)節(jié)PLA2、BAFF水平，減輕血小板亢進，改善腎功能，且安全性較高。