子宮內(nèi)膜漿液性上皮內(nèi)癌8例臨床病理分析

莊小鵬，黃海建，陳 新，陳小巖

子宮內(nèi)膜漿液性癌(uterine serous carcinoma, USC)是最常見(jiàn)的Ⅱ型子宮內(nèi)膜癌，約占子宮內(nèi)膜癌的10%，占子宮內(nèi)膜癌相關(guān)性死亡的40%[1]。目前，已經(jīng)明確子宮內(nèi)膜漿液性上皮內(nèi)癌(serous endometrial intraepithelial carcinoma, SEIC)是USC的前驅(qū)病變，有較高的宮外轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)[2]。檢索國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)僅有數(shù)篇文獻(xiàn)報(bào)道，且多為個(gè)案報(bào)道。本文報(bào)道8例單純性SEIC，并系統(tǒng)性復(fù)習(xí)國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，探討其臨床病理學(xué)特征，以提高對(duì)此類腫瘤的認(rèn)識(shí)。

1 材料與方法

1.1 材料收集2015年1月～2022年6月福建省立醫(yī)院病理科的8例SEIC，均不伴浸潤(rùn)性癌成分及子宮內(nèi)膜不典型增生?；颊吣挲g28～85歲，平均51歲，磁共振未見(jiàn)肌層受累；2例血清CA125輕度升高(41.95～54.37 U/mL)。

1.2 方法手術(shù)標(biāo)本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定，常規(guī)取材，石蠟包埋，4 μm厚切片，HE染色。免疫組化染色采用EnVision兩步法，一抗包括PAX-8、vimentin、ER、PR、PTEN、p53、p16、WT-1、p504s、HNF-1β、Napsin A、CK7、CEA、MSH1、PMS2、MSH2、MSH6、Ki-67等，均購(gòu)自福州邁新公司。根據(jù)Zheng等[3]及第四版WHO中USC內(nèi)容，采用2種方法判讀p53。

2 結(jié)果

2.1 眼觀7例送檢宮腔診刮標(biāo)本，灰白色碎組織一堆，最大徑1.5～5 cm，切面灰白色，質(zhì)中。5例送檢全子宮+雙側(cè)附件/輸卵管：宮體最大徑4～11 cm，宮腔深3.2～4.5 cm，內(nèi)膜厚0.1～0.5 cm，局灶稍粗糙，肌層厚1.5～3 cm；1例宮腔見(jiàn)一息肉樣隆起，大小1.3 cm×0.5 cm×0.5 cm；子宮頸、雙側(cè)附件未見(jiàn)異常。

2.2 鏡檢經(jīng)典形態(tài)：4例表現(xiàn)為子宮內(nèi)膜中數(shù)量不一、異型增生的腺體，部分腺體融合、篩狀、乳頭狀，細(xì)胞異型性明顯，核質(zhì)比高，染色質(zhì)粗糙、核深染，核仁明顯，可見(jiàn)病理性核分裂象，胞質(zhì)少～中等，淡嗜伊紅(圖1、2)。非經(jīng)典形態(tài)：3例表現(xiàn)為子宮內(nèi)膜腺體呈囊狀擴(kuò)張、腺管樣或拉長(zhǎng)扭曲，襯覆單層或假?gòu)?fù)層上皮，細(xì)胞為立方或柱狀，假?gòu)?fù)層排列時(shí)極性消失，核圓形或卵圓形，輕～中度增大，可見(jiàn)小核仁，呈輕～中度異型，核分裂象偶見(jiàn)；胞質(zhì)中等量，淡嗜伊紅，局灶近腺腔面見(jiàn)凋亡小體(圖3)。混合模式：1例同時(shí)具有經(jīng)典和非經(jīng)典形態(tài)，約各占一半(圖4)。3例發(fā)生于萎縮性子宮內(nèi)膜，3例發(fā)生于子宮內(nèi)膜息肉。1例刮宮后根治標(biāo)本子宮內(nèi)膜有少量SEIC殘留；3例見(jiàn)肌間多發(fā)性平滑肌瘤；2例淋巴結(jié)清掃及腹水涂片均陰性。

2.3 免疫表型經(jīng)典區(qū)：p53為突變模式(評(píng)分7～9分，80%～95%瘤細(xì)胞強(qiáng)陽(yáng)性)，Ki-67增殖指數(shù)40%～70%，p16彌漫陽(yáng)性(3/4)，ER、PR、vimentin陽(yáng)性不等，1例PTEN陰性。非經(jīng)典區(qū)：p53為突變模式(評(píng)分7～9分，65%～95%瘤細(xì)胞強(qiáng)陽(yáng)性，1例<75%)(圖5、6)，Ki-67增殖指數(shù)20%～60%，p16、ER、PR、PTEN、vimentin彌漫陽(yáng)性。PAX-8、CK7、MSH1、PMS2、MSH2、MSH6均陽(yáng)性，CEA、WT-1、HNF-1β、p504s、Napsin A均陰性。

3 討論

3.1 SEIC概述檢索文獻(xiàn)共報(bào)道73例SEIC，患者均已絕經(jīng)，年齡49～83歲，平均66.3歲，62.8%(27/43)患者因陰道出血就診；14.0%(6/43)有雌激素相關(guān)治療史。72.5%(29/40)發(fā)生于子宮內(nèi)膜息肉，41.5%(17/40)發(fā)生于萎縮性子宮內(nèi)膜；33.3%(24/72)發(fā)生子宮外侵犯。根據(jù)AJCC第8版分期標(biāo)準(zhǔn)，ⅠA期占67.6%(48/71)，ⅢA期占4.2%(3/71)，ⅢB期占1.4%(1/71)，Ⅳ期占26.8%(19/71)[2-9]。本組62.5%(5/8)患者為絕經(jīng)前女性(3例為青年婦女，2例為圍絕經(jīng)期女性，其中3例為非經(jīng)典SEIC)，與文獻(xiàn)報(bào)道不同，提示SEIC亦可發(fā)生于育齡期女性。62.5%(5/8)因陰道不規(guī)則出血就診，37.5%(3/8)為體檢發(fā)現(xiàn)內(nèi)膜增厚或肌瘤。發(fā)生于萎縮性子宮內(nèi)膜、子宮內(nèi)膜息肉各占37.5%(3/8)。

3.2 診斷SEIC的診斷依賴于臨床病理學(xué)和免疫組化，必要時(shí)行分子檢測(cè)輔助診斷。病理組織學(xué)：SEIC有三種模式，多數(shù)為經(jīng)典形態(tài)，少數(shù)為非經(jīng)典形態(tài)，個(gè)別為混合模式，其中非經(jīng)典形態(tài)又稱為子宮內(nèi)膜腺體異型增生(endometrial glandular dysplasia, EmGD)，被認(rèn)為是SEIC的前驅(qū)病變，可進(jìn)展為經(jīng)典SEIC、USC[7,10-12]。各模式形態(tài)學(xué)與本文描述一致，經(jīng)典者腺體結(jié)構(gòu)更復(fù)雜，核異型性大；非經(jīng)典者形態(tài)不典型，易漏診，診斷要點(diǎn)包括腺體結(jié)構(gòu)異常、核濃染、核質(zhì)比失調(diào)[10-11]，在周圍仔細(xì)查找到其經(jīng)典形態(tài)可提示診斷。免疫表型：瘤細(xì)胞p53、p16陽(yáng)性，Ki-67增殖指數(shù)比正常腺體明顯增高，文獻(xiàn)報(bào)道其為25%～90.5%；WT-1、vimentin、HNF-1β、Naspin A、CD10、GATA3等陰性，錯(cuò)配修復(fù)蛋白無(wú)缺陷。其中，p53蛋白異常表達(dá)及基因突變被認(rèn)為是SEIC診斷的必要條件，72%～93.8%的SEIC中p53過(guò)表達(dá)[2-9,13]，個(gè)別完全缺失[14]；但p53蛋白的cut-off值尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，本組認(rèn)為可以參考USC的判斷標(biāo)準(zhǔn)(75%)。關(guān)于病變范圍也無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，有學(xué)者認(rèn)為只需要一個(gè)典型的腺體及p53染色陽(yáng)性即可診斷(未發(fā)表)，本組提出病變最大徑≥5 mm(本組病例均符合)，由于病例數(shù)較少，隨訪時(shí)間較短，有待進(jìn)一步分析。34.2%～91.9%的病例ER陽(yáng)性，常較周圍腺體減弱[2-9,15]，本組62.5%呈彌漫陽(yáng)性，可能與部分病例為非經(jīng)典SEIC、細(xì)胞分化較好有關(guān)。本組1例PTEN表達(dá)缺失未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道。分子病理學(xué)：與USC相似，80%的病例存在TP53突變(90%在5～8外顯子區(qū)域，以錯(cuò)義突變/移碼突變?yōu)橹鳎贁?shù)是無(wú)義突變)，略低于USC(80%～90%)；41%存在CCNE1擴(kuò)增，少部分為FBXW7、PIK3CA、PPP2R1A突變[13]。

①②③④⑤⑥

3.3 鑒別診斷SEIC需與以下疾病鑒別：(1)USC，兩者細(xì)胞形態(tài)、免疫組化及分子檢測(cè)基本相似，但USC組織結(jié)構(gòu)可更復(fù)雜，最主要的鑒別點(diǎn)是存在子宮內(nèi)膜間質(zhì)或肌層浸潤(rùn)，常需全面取材明確診斷。(2)子宮內(nèi)膜樣癌(endometrioid carcinoma, EC)及其癌前病變：不典型子宮內(nèi)膜增生/子宮內(nèi)膜樣上皮內(nèi)瘤變及EC的組織學(xué)表現(xiàn)為腺樣或絨毛狀、伴復(fù)雜分支結(jié)構(gòu)，細(xì)胞異型性不等；ER、PR彌漫強(qiáng)陽(yáng)，vimentin常陽(yáng)性，p16常陰性，p53異常表達(dá)僅出現(xiàn)在高級(jí)別EC[1]。其他需進(jìn)行鑒別診斷的病變還包括子宮內(nèi)膜息肉、妊娠和激素相關(guān)子宮內(nèi)膜腺體改變等。

3.4 治療與預(yù)后SEIC存在子宮外播散風(fēng)險(xiǎn)，臨床需按漿液性癌治療，常需進(jìn)行全面分期手術(shù)；輔助治療包括化療和(或)放療，可降低Ⅰ期USC患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，但這種益處是否會(huì)延續(xù)到ⅠA期SEIC仍存爭(zhēng)議[2]。本組1例刮宮后的根治標(biāo)本見(jiàn)SEIC殘留，亦提示行單純刮宮術(shù)有時(shí)不能根治。文獻(xiàn)報(bào)道絕經(jīng)前SEIC患者罕見(jiàn)，本組提出小部分育齡期女性的局限、表淺病灶存在通過(guò)生理性或藥物性內(nèi)膜脫落和(或)通過(guò)刮宮/子宮內(nèi)膜息肉摘除術(shù)治愈的可能，但還有待進(jìn)一步證實(shí)。本組7例行分段診刮術(shù)和(或)子宮內(nèi)膜息肉切除術(shù)，隨后2例行全面分期手術(shù)聯(lián)合輔助化療，2例行全子宮+雙側(cè)附件/輸卵管切除術(shù)，1例行子宮病損切除聯(lián)合激素治療，2例未進(jìn)一步治療；另有1例因子宮肌瘤行全子宮+雙輸卵管切除術(shù)發(fā)現(xiàn)SEIC，術(shù)后隨訪觀察。文獻(xiàn)報(bào)道患者隨訪1～108個(gè)月，平均29.2個(gè)月，63.3%(19/30)無(wú)瘤生存，13.3%(4/30)帶瘤生存，20%(6/30)死于該疾病，3.3%(1/30)死于其他疾病[2-9]。預(yù)后主要取決于手術(shù)后的臨床分期，ⅠA期和Ⅳ期患者的無(wú)進(jìn)展生存期分別為15～137個(gè)月、1～48個(gè)月(平均14個(gè)月)，總生存期分別為15～137個(gè)月、8～48個(gè)月(平均19個(gè)月)[2]。本組患者隨訪1～35個(gè)月，平均16個(gè)月，均無(wú)瘤生存。