超說明書用藥的醫(yī)學(xué)倫理分析*
——以眼科為例

何繼武 段 鵬 葉 琳 樊伍峰 李素偉 程海軍 張 敏

超說明書用藥也稱“藥品說明書外用法”或“藥品未注冊用法”，是指臨床實際對藥品的用法不在其具有法律效力的說明書之內(nèi)，包括給藥途徑、用藥劑量、適應(yīng)人群、適應(yīng)證等與其藥品說明書不同。有文獻表明，超說明書用藥現(xiàn)象在國內(nèi)外臨床醫(yī)療實踐工作中均普遍存在[1]。美國一項研究顯示，約21%的醫(yī)囑為超說明書用藥，然而超過70%的超說明書用藥缺乏科學(xué)的證據(jù)支持[2]。盡管國內(nèi)有《藥品未注冊用藥專家共識》《醫(yī)療機構(gòu)超藥品說明書管理專家共識》，也提出了超說明書用藥的一些原則，但目前我國超說明書用藥的法律規(guī)定還有空白、部門有效監(jiān)管也不夠、臨床試驗廣泛開展及醫(yī)患矛盾突出的現(xiàn)狀，對超說明書用藥時的患者健康和安全保障、醫(yī)療倫理等仍存在潛在的風(fēng)險。本文從醫(yī)學(xué)倫理角度對超說明書用藥的醫(yī)患權(quán)益保護進行探討。

1 資料與方法

1.1 資料收集

以眼科常見超說明書使用的藥品為關(guān)鍵詞，收集2015年1月1日～2019年12月31日筆者所在醫(yī)院眼科住院患者病例資料及醫(yī)院處方點評、超說明書備案申請、臨時用藥申請表等,篩選并收集眼科超說明書用藥資料；從醫(yī)學(xué)倫理角度分析超說明書用藥的原因、存在的風(fēng)險。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 方法

1.2.1 超說明書用藥標準及合理性的判斷

判斷超說明書用藥的標準，主要是藥品的眼科用法與其附帶說明書的用法、用量、適應(yīng)證存在不同處，或?qū)和?、孕婦用藥的說明書暫無數(shù)據(jù)或不明確，或表明遵醫(yī)囑或詢問醫(yī)師，或自制用藥。合理性的判斷以權(quán)威或循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持的文獻、專家共識、國內(nèi)外指南、抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則、臨床路徑以及人民衛(wèi)生出版社教科書為依據(jù)。

1.2.2 研究方法和統(tǒng)計學(xué)分析方法

采用橫斷面研究，分類記錄醫(yī)生對超說明書用藥的情況，對知情同意告知、藥事委員會意見、用藥評估與超說明書用藥類型等數(shù)據(jù)，從醫(yī)學(xué)倫理角度分析超說明書用藥的原因、存在的風(fēng)險。采用回顧性分析法，利用Excel進行數(shù)據(jù)處理；處理后數(shù)據(jù)輸入SPSS 19.0軟件包進行統(tǒng)計學(xué)分析。

2 研究結(jié)果

2.1 超說明書用藥分類

筆者所在醫(yī)院眼科共有 30個藥品品種(31項)超說明書用藥,包括17項超途徑用藥(54.85%)、6項超適應(yīng)證用藥(19.35%)、6項超人群用藥(19.35%)和2項超給藥劑量用藥(6.45%)。超說明書用藥以超途徑用藥為主。

2.2 眼科超說明書用藥的評價

筆者所在醫(yī)院眼科31項超說明書用藥從目前指南用法、專家共識、《超藥品說明書用藥參考》看均有依據(jù), 包括自體血清滴眼[3]和碘伏結(jié)膜囊使用[4-5]；本組超說明書用藥數(shù)據(jù)周期內(nèi)的醫(yī)院的醫(yī)療糾紛數(shù)據(jù)統(tǒng)計也未有眼科超說明書用藥相關(guān)爭議[6]，眼科超說明書用藥存在合理性，見表1。

3 分析討論

3.1 相關(guān)法律法規(guī)及醫(yī)學(xué)倫理原則對臨床用藥要求

《藥品管理法》《抗菌藥物臨床使用管理辦法》《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》《處方管理辦法》以及2022年3月1日將施行的《醫(yī)師法》，都對臨床用藥有明確要求。如要求醫(yī)師應(yīng)當及時向患者具體說明醫(yī)療風(fēng)險、替代醫(yī)療方案等情況，并取得其明確同意；要求醫(yī)師開展藥物、醫(yī)療器械臨床試驗和其他醫(yī)學(xué)臨床研究應(yīng)當遵守醫(yī)學(xué)倫理規(guī)范；要求醫(yī)師應(yīng)當使用依法批準或者備案的藥品、消毒藥劑、醫(yī)療器械；要求醫(yī)師應(yīng)當堅持安全有效、經(jīng)濟合理的用藥原則，遵循藥品臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則、臨床診療指南和藥品說明書等合理用藥?！夺t(yī)師法》也明確在尚無有效或者更好治療手段等特殊情況下，醫(yī)師取得患者明確知情同意后，可以采用藥品說明書中未明確但具有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的藥品用法實施治療；這是第一部首次明確說明書外用藥的法律，既考驗和保護醫(yī)務(wù)人員的職業(yè)道德倫理，也維護患者應(yīng)有的現(xiàn)實需求。

表1 眼科常見超說明書用藥分析

3.2 超說明書用藥的原因及倫理分析

3.2.1 超說明書用藥的原因

本組數(shù)據(jù)從分類看，第一，缺乏某些適宜的眼科制劑和品種。如眼部真菌感染眼外用藥少，臨床治療多采用伏立康唑[7]、氟康唑、兩性霉素B滴眼或前房注射[8]等；又如青光眼術(shù)后的抗增殖和抗瘢痕治療，使用注射用尿激酶、注射用絲裂霉素、氟脲嘧啶注射液等藥物；再如眼肌痙攣治療使用A型肉毒毒素[9]。第二，兒童等特殊人群的眼科用藥說明不完整，導(dǎo)致臨床實踐缺乏指導(dǎo)。徐姍姍等[10]的研究顯示，眼科常用的73種眼用制劑說明書中只有9種說明可以安全或在醫(yī)師指導(dǎo)下用于兒童，其他往往表述為“尚未建立安全性和有效性”“尚缺乏研究資料”“尚不明確”或未提及兒童用藥，或有年齡限制或兒童慎用。第三，眼球結(jié)構(gòu)特殊性，前房內(nèi)或玻璃體腔內(nèi)用藥較全身用藥有效。如數(shù)據(jù)中用去甲萬古霉素、地塞米松、利多卡因、腎上腺素、曲安奈德注射液在前房內(nèi)或玻璃體腔注射等。第四，新藥審批或藥品說明書更新滯后或脫節(jié)于臨床。細菌培養(yǎng)以及藥敏試驗因需要時間而通常滯后于臨床用藥,也有抗菌眼藥水或眼藥膏明確說明用于其敏感細菌所致感染，而對其他感染未提及；對臨床應(yīng)用效果已證實的藥，其說明書的更新和調(diào)整需要較多的審批，如雷珠單抗玻璃體腔注射治療[11]等已有明確的循證藥學(xué)證據(jù)和指南，推薦的眼科用藥說明書上無此用法。第五，醫(yī)療機構(gòu)管理欠缺及輿論誤導(dǎo)。醫(yī)療機構(gòu)藥事管理缺陷、基層醫(yī)院品規(guī)限制、醫(yī)務(wù)人員認知也可導(dǎo)致超說明書用藥。臨床醫(yī)生對于不同眼科用藥的適應(yīng)證、禁忌證、用法用量、規(guī)格、藥物作用機理等缺乏認識，藥師未能掌握眼科藥物的規(guī)范使用及審查處方不嚴，部分患者受到廣告影響、商業(yè)利益驅(qū)使誤導(dǎo)超說明書用藥[12]。

3.2.2 超說明書用藥的倫理風(fēng)險

《醫(yī)師法》明確說明，在尚無有效或者更好治療手段等特殊情況下，醫(yī)師取得患者明確知情同意后，可以采用藥品說明書中未明確但具有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的藥品用法實施治療。此為規(guī)避超說明書用藥的倫理風(fēng)險提供了法律依據(jù)。

首先，醫(yī)師取得患者明確知情同意后，可以使用新的方法和藥物。在涉及人類受試者的醫(yī)學(xué)研究倫理原則中，提出有效的干預(yù)措施不存在或已知的干預(yù)措施無效，醫(yī)師意見得到患者的知情同意后，可以使用尚未被證明有效的干預(yù)措施。當然有幾個前提：一是有效的干預(yù)措施不存在或已知的干預(yù)措施無效；二是得到患者的知情同意；三是有依據(jù)判斷使用新的方法或干預(yù)措施有希望挽救生命、重獲健康或減少痛苦。超說明書用藥要有利于維護醫(yī)患雙方的合法權(quán)益，如滿足有效措施用盡、知情同意、患者受益，也是符合倫理要求的。

其次，明確用藥的合理性。《醫(yī)師法》規(guī)定，在尚無有效或者更好治療手段等特殊情況下，有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的藥品用法可實施治療。因此，臨床超說明書用藥必須基于充分的循證基礎(chǔ)，如權(quán)威或循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持的文獻、專家共識、國內(nèi)外指南、抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則、臨床路徑以及人民衛(wèi)生出版社教科書等；同時，經(jīng)過專家討論、醫(yī)療機構(gòu)審批通過后，方認可超說明書用藥的合理性。如阿托品滴眼液不同濃度并發(fā)癥不同，效果也不一樣，其合理性就要辯證看待[13]。其實，國內(nèi)多家藥學(xué)會、中國藥學(xué)會科技開發(fā)中心、北京協(xié)和醫(yī)院等出具了《超藥品說明書用藥目錄》[14]《藥品未注冊用藥專家共識》《醫(yī)療機構(gòu)超藥品說明書管理專家共識》，都為規(guī)范臨床超說明書用藥、規(guī)范臨床用藥行為，提供了學(xué)術(shù)支持。

4 眼科超說明書用藥的醫(yī)學(xué)倫理建議

4.1 提高倫理認知，規(guī)避眼科超說明書用藥風(fēng)險

首先，提高對眼科超說明書用藥的認知。超說明書用藥不僅是涉及患者、臨床醫(yī)師和醫(yī)療機構(gòu)的醫(yī)學(xué)問題認知，更是一種社會問題認知[15]。落實有效措施用盡、患者知情同意的超說明書用藥倫理要求，與醫(yī)師對其超說明書用藥認知有著直接的關(guān)系；醫(yī)療機構(gòu)認知上，應(yīng)加強對醫(yī)師的合理用藥教育和對超說明書用藥管理，規(guī)避因利益驅(qū)使、專業(yè)技術(shù)能力及管理缺陷導(dǎo)致的眼科超說明書用藥行為，使超說明書用藥科學(xué)、合理、規(guī)范地發(fā)展，履行醫(yī)療機構(gòu)合理用藥的社會責(zé)任；避免超說明書用藥引發(fā)藥源性損害的社會矛盾風(fēng)險[16]。

4.2 把握知情同意，充分體現(xiàn)患者自主選擇

醫(yī)療行為既體現(xiàn)醫(yī)務(wù)人員的職業(yè)道德素質(zhì)，也反映對患者應(yīng)有的尊重、有利、不傷害、公正的倫理保護。醫(yī)學(xué)研究倫理也認為有效的干預(yù)措施不存在或已知的干預(yù)措施無效，才可以使用尚未被臨床試驗證明有效的診療行為；《醫(yī)師法》更是明確表示醫(yī)師取得患者明確知情同意后，可以采用藥品說明書中未明確但具有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的藥品用法實施治療。落實眼科超說明書用藥知情同意告知，也就是落實法律規(guī)范和倫理法則，因此超說明書用藥需落實知情同意告知[17]、正確引導(dǎo)患者的決定[18]、尊重患者的自主選擇[19]，充分體現(xiàn)倫理不傷害法則。

4.3 關(guān)注診療用藥風(fēng)險，強化醫(yī)療機構(gòu)臨床用藥管理

《藥品管理法》第七十二條規(guī)定，醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)當堅持安全有效、經(jīng)濟合理的用藥原則，遵循藥品臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則、臨床診療指南和藥品說明書等合理用藥，對醫(yī)師處方、用藥醫(yī)囑的適宜性進行審核。對患者無依據(jù)的治療及用藥是有風(fēng)險的，對此引發(fā)的不利后果醫(yī)療機構(gòu)及其人員將承擔責(zé)任。因此，醫(yī)師因臨床需要開具超說明書用藥時，應(yīng)有權(quán)威性數(shù)據(jù)證據(jù)；同時，按照所在機構(gòu)管理規(guī)定填寫超說明書用藥申請、在藥事管理委員會臨床藥師討論認可、準許后到相關(guān)管理部門備案，臨床上開具處方或醫(yī)囑前落實患者知情同意[20]，方可防范可能出現(xiàn)的醫(yī)療糾紛和用藥風(fēng)險。如青光眼術(shù)后超說明書用藥的抗增殖結(jié)膜下用藥導(dǎo)致淺前房[21]或結(jié)膜壞死風(fēng)險、玻璃體腔內(nèi)注射曲安奈德治療黃斑水腫可引起眼壓升高風(fēng)險[22]在眼科臨床都是常見的。超說明書用藥應(yīng)該尊重治療和用藥有利原則，否則嚴重的并發(fā)癥將引來醫(yī)療糾紛風(fēng)險。當然，公正、實事求是面對醫(yī)患糾紛也是對醫(yī)患有利的倫理選擇。

4.4 規(guī)范醫(yī)療服務(wù)與行為，促進醫(yī)療行業(yè)健康發(fā)展

《醫(yī)師法》明確規(guī)定，醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)當建立管理制度，對醫(yī)師處方、用藥醫(yī)囑的適宜性進行審核，嚴格規(guī)范醫(yī)師用藥行為。超說明書用藥源于循證醫(yī)學(xué)、專家共識、文獻，并沒有規(guī)范的藥物臨床試驗，不同的群體可能有不同的風(fēng)險,具有獲益或受損的不確定性?；挤较Ｍ痛酥斡膊?、健康生活,也害怕不良事件所帶來的生命安全威脅；醫(yī)方希望得到患者和同行的一致認可，也可能需要面對醫(yī)療糾紛和道德的雙重打擊。因此，規(guī)范醫(yī)療服務(wù)與行為很重要。醫(yī)療機構(gòu)層面的藥事管理委員會要及時收集各種可參考的專家共識或相關(guān)專著等循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，保證超說明書用藥的合理性，要對本機構(gòu)內(nèi)超說明書用藥采取審批準入、規(guī)范患者簽署知情同意后的臨床使用、對可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)定期評估、對醫(yī)生告知患者可能出現(xiàn)的風(fēng)險防控、對超說明書用藥存在的必要性和合理性定期評價；從國家社會層面講，特別對于臨床試驗較難、人群特殊的具有共性的超說明書用藥應(yīng)建議國家藥品監(jiān)督管理部門或相關(guān)企業(yè)開展臨床試驗及時更新說明書內(nèi)容。

5 結(jié)語

總之,超說明書用藥沒有絕對的對錯,應(yīng)該正確認識。眼科超說明書用藥更是有其存在的必要性和合理性。現(xiàn)行法制下，除規(guī)范進行藥物臨床試驗外[23]，醫(yī)患雙方都承擔超說明書用藥的風(fēng)險，超說明書用藥的科學(xué)性和合法性沒有法律直接依據(jù)[24]。國內(nèi)外專家對超說明書用藥的研究撰文眾多、領(lǐng)域廣闊,涉及政策法規(guī)、臨床應(yīng)用與試驗[1]，但都抵不上藥品說明書的安全性、有效性。因此，要積極推動立法和相關(guān)制度建設(shè)，既促進用藥的創(chuàng)新發(fā)展，也保障超說明書用藥合理、合法[25]；在法律法規(guī)范圍內(nèi)積極完善醫(yī)療機構(gòu)超說明書用藥管理制度,規(guī)范臨床超說明書用藥行為,規(guī)避醫(yī)患用藥風(fēng)險；履行醫(yī)患知情倫理責(zé)任，做到依法辦事、合法維權(quán)，共同維系醫(yī)患和諧發(fā)展。