治療甲狀腺結(jié)節(jié)、乳腺增生、子宮肌瘤中藥復(fù)方的用藥共性規(guī)律

張瑩瑩， 凌 霄， 李春曉*， 江 程， 金艷濤， 陳 萍

(1.河南中醫(yī)藥大學(xué)，河南 鄭州 450046；2.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，中藥臨床評價技術(shù)河南省工程實驗室，河南 鄭州 450000；3.河南中醫(yī)藥大學(xué)呼吸疾病中醫(yī)藥防治省部共建協(xié)同創(chuàng)新中心，河南 鄭州 450000)

甲狀腺結(jié)節(jié)、乳腺增生、子宮肌瘤發(fā)病率近年來呈上升趨勢，危害著女性身心健康。甲狀腺結(jié)節(jié)是指人體甲狀腺細(xì)胞異常增生后在甲狀腺內(nèi)出現(xiàn)的團(tuán)塊[1]，屬于中醫(yī)“癭瘤”范疇；乳腺增生是一種乳腺的慢性良性增生性疾病，主要表現(xiàn)為乳房有形狀、大小不一的腫塊、疼痛，與月經(jīng)周期相關(guān)[2-3]，屬于中醫(yī)“乳癖”的范疇；子宮肌瘤是女性生殖器官中常見的良性腫瘤，由平滑肌和結(jié)締組織組成，屬于中醫(yī)“癥瘕”范疇，占女性生殖器官良性腫瘤的52%[4]。王營營等[5]發(fā)現(xiàn)，甲狀腺損害患者同時伴有乳腺增生、子宮肌瘤的陽性率達(dá)94.3%；汪濤等[6]認(rèn)為，三病發(fā)病機(jī)理均與下丘腦-垂體-腺體相關(guān)；林蘭[7]認(rèn)為，情志因素是三病共同病因，同為氣滯、痰凝、血瘀，臨證中可“異病同治”。本研究采用文獻(xiàn)數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，對文獻(xiàn)中治療甲狀腺結(jié)節(jié)、乳腺增生、子宮肌瘤的中藥方劑、中成藥的組方用藥配伍規(guī)律進(jìn)行考察，以期找到三病的用藥共性規(guī)律，探索相關(guān)組方的核心藥物，為后期深入研究治則治法和臨床遣方組藥提供數(shù)據(jù)基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源 中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、中國學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫(萬方)、維普中文期刊服務(wù)平臺(維普)、PubMed數(shù)據(jù)庫。

1.2 納入、排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 方案完整、診斷信息明確、方劑組成完整、用藥方法明確的臨床研究文獻(xiàn)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①動物實驗；②文獻(xiàn)方案不完整；③名醫(yī)經(jīng)驗總結(jié)、綜述、Meta分析；④重復(fù)收錄；⑤非中藥口服治療；⑥按月經(jīng)周期治療。

1.3 文獻(xiàn)檢索 以“甲狀腺結(jié)節(jié)”“癭瘤”“子宮肌瘤”“癥瘕”“乳腺增生”“乳癖”“異病同治”“異病同證”“用藥規(guī)律”為檢索詞，通過閱讀文章標(biāo)題及摘要進(jìn)行初步篩選并下載，共搜集到相關(guān)文獻(xiàn)1 633篇，通過閱讀全文結(jié)合納入、排除標(biāo)準(zhǔn)選定732篇，篩去無具體用藥信息、重復(fù)處方、舍棄隨癥加減藥物，最終得到567首中藥復(fù)方基礎(chǔ)方。

1.4 數(shù)據(jù)規(guī)范 以2020年版《中國藥典》和“十一五”國家級規(guī)劃教材《中藥學(xué)》為標(biāo)準(zhǔn)，對藥物名稱、功效類別、性味歸經(jīng)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理，如“花粉”統(tǒng)一為“天花粉”，“法半夏”“清半夏”統(tǒng)一為“半夏”，“龍牡”統(tǒng)一為“龍骨”“牡蠣”。中成藥(包含丸、散、膏、丹、口服液等劑型)拆解為具體藥物，如甲瘤丸錄為夏枯草、當(dāng)歸、珍珠母、牡蠣、昆布、丹參，若一種藥物有多個性味歸經(jīng)，則分別錄入。

1.5 數(shù)據(jù)錄入與核對 將方劑編號及具體藥物組成錄入Excel 2016軟件，分別建立治療甲狀腺結(jié)節(jié)、乳腺增生、子宮肌瘤的中藥復(fù)方及其性味歸經(jīng)的數(shù)據(jù)庫。錄入完成后的數(shù)據(jù)由雙人核對，以確保數(shù)據(jù)準(zhǔn)確性。

1.6 數(shù)據(jù)分析 通過SPSS 22.0軟件對中藥及其功效類別、性味歸經(jīng)進(jìn)行頻次統(tǒng)計，對高頻中藥進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析。以SPSS 14.1軟件為數(shù)據(jù)挖掘工具，對高頻中藥進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析和可視化關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)展示[8]。

2 結(jié)果

2.1 描述性分析

2.1.1 中藥功效類別及使用頻次 治療甲狀腺結(jié)節(jié)的中藥復(fù)方共151首，涉及藥味238種，累積使用頻次2 120次；治療乳腺增生的中藥復(fù)方共276首，涉及藥味228種，累積使用頻次3 659次；治療子宮肌瘤的中藥復(fù)方共126首，涉及藥味223種，累積使用頻次1 621次。治療三病的常用藥功效以清熱藥、補(bǔ)虛藥、化痰止咳平喘藥、活血化瘀藥為主；任意兩病之間亦有相同藥類，其中甲狀腺結(jié)節(jié)、乳腺增生均有平肝息風(fēng)藥、祛風(fēng)濕藥，甲狀腺結(jié)節(jié)、子宮肌瘤均有消食藥，乳腺增生、子宮肌瘤均有理氣藥、止血藥；每個疾病又有單獨藥類，如乳腺增生有安神藥，子宮肌瘤有溫里藥、收澀藥；三病均用到的高頻藥物有夏枯草、牡蠣、茯苓、甘草、當(dāng)歸、香附等；任意兩病之間也有相同高頻藥物，其中甲狀腺結(jié)節(jié)、乳腺增生均有浙貝母、柴胡、白芍；甲狀腺結(jié)節(jié)、子宮肌瘤均有莪術(shù)；乳腺增生、子宮肌瘤均有川芎、赤芍；三病又都有其獨有的用藥特點，如甲狀腺結(jié)節(jié)單獨用到的高頻藥物有半夏、陳皮、玄參、海藻，乳腺增生單獨用到的高頻中藥有郁金、瓜蔞、青皮、穿山甲，子宮肌瘤單獨用到的高頻中藥有三棱、桃仁、牡丹皮、黃芪、桂枝、鱉甲。具體見表1～2。

表1 藥物功效類別分布

表2 中藥使用頻次分布

2.1.2 中藥四氣、五味、歸經(jīng) 三病常用藥四氣均以溫、平、寒為主，五味均以苦、甘、辛為主，歸經(jīng)均以肝經(jīng)、肺經(jīng)、胃經(jīng)、脾經(jīng)、腎經(jīng)為主。具體見表3～5。

2.2 聚類分析 采用SPSS 22.0軟件分析模塊中的系統(tǒng)聚類，選擇組間聯(lián)接聚類方法，以歐氏距離平方為度量間距繪制樹狀圖[8]，對治療甲狀腺結(jié)節(jié)的前35味(累積占比69.7%)、乳腺增生的前35味(累積占比71.8%)、子宮肌瘤的前40味(累積占比68.0%)高頻中藥進(jìn)行聚類分析。

表3 中藥四氣分布

2.2.1 甲狀腺結(jié)節(jié) 調(diào)整度量間距為23.5，共得到6組聚類數(shù)據(jù)，其中C1為海藻、昆布、黃藥子、青皮，由海藻玉壺湯[9]化裁，具有消痰軟堅、疏肝破氣的功效，可治療肝郁痰凝證；C2為赤芍、丹參、桃仁、連翹、皂角刺，是聚類新處方，其中赤芍、丹參清熱涼血、祛瘀通經(jīng)，桃仁活血祛瘀，連翹、皂角刺消腫散結(jié)，五藥相伍可清熱涼血，祛瘀散結(jié)，治療痰瘀互結(jié)證；C3為莪術(shù)、三棱、浙貝母、牡蠣、陳皮、白芥子，由《壽世保元》中的莪術(shù)散化裁，配伍浙貝母、牡蠣、白芥子，有破血消癥、化痰散結(jié)的功效，可治療痰瘀互結(jié)證；C4為夏枯草、香附、川芎、枳殼、柴胡、白芍、當(dāng)歸，由《外科正宗》中夏枯草湯化裁，可疏肝行氣、活血散結(jié)，治療氣滯血瘀證；C5為玄參、生地黃、山慈菇、麥冬，由《溫病條辨》中增液湯化裁，具有滋陰潤燥、化痰散結(jié)的功效，可治療痰熱蘊(yùn)結(jié)證；C6為茯苓、白術(shù)、黃芪、黨參、郁金、甘草、黃芩、半夏、厚樸，由六君子湯化裁，有益氣健脾、行氣化痰的功效，可治療脾虛痰凝證。具體見圖1。

圖1 治療甲狀腺結(jié)節(jié)高頻中藥的聚類分析圖

2.2.2 乳腺增生 調(diào)整度量間距為23.5，共得到5組聚類數(shù)據(jù)，其中C1為茯苓、白術(shù)、當(dāng)歸、白芍、柴胡、香附、郁金、青皮、牡蠣、山慈菇、夏枯草、浙貝母、瓜蔞、半夏、陳皮，是以逍遙丸合夏枯草湯為主，配伍郁金、青皮、牡蠣、山慈菇、瓜蔞、半夏，具有疏肝健脾、化痰散結(jié)的功效，可治療肝郁脾虛痰凝證；C2為海藻、昆布、穿山甲、皂角刺、王不留行，此藥組是聚類的新處方，方中海藻、昆布來源于海藻玉壺湯，可消痰散結(jié)，治療癭瘤、瘰疬，穿山甲、王不留行具有活血通經(jīng)的功效，常相伍治療氣血阻滯經(jīng)絡(luò)之乳汁不通[10]，皂角刺可消腫排膿，五藥相伍有化痰散結(jié)、活血通絡(luò)的功效，可治療痰瘀互結(jié)證；C3為桃仁、紅花、赤芍、橘核、延胡索、川楝子、莪術(shù)、三棱、丹參，以莪術(shù)散為主方，配伍桃仁、橘核、川楝子、丹參，具有疏肝理氣、活血祛瘀的功效，可治療氣滯血瘀證；C4為淫羊藿、鹿角霜、熟地黃，此藥組是聚類的新處方，其中淫羊藿、鹿角霜補(bǔ)腎壯陽，熟地黃滋補(bǔ)肝腎、填精益髓，相伍可治療腎虛、沖任不調(diào)證；C5為川芎、枳殼、甘草，來源于血府逐瘀湯，具有疏肝理氣、活血止痛之效，可治療氣滯血瘀證。具體見圖2。

圖2 治療乳腺增生高頻中藥的聚類分析圖

2.2.3 子宮肌瘤 調(diào)整度量間距為23.5，共得到6組聚類數(shù)據(jù)，其中C1為莪術(shù)、三棱、海藻、昆布、丹參、香附、穿山甲、皂角刺、牛膝、桃仁、牡丹皮、桂枝、赤芍、茯苓，以莪術(shù)散和桂枝茯苓丸為主方，配伍海藻、昆布、丹參、穿山甲、皂角刺、牛膝，具有破血消癥、化痰散結(jié)的功效，可治療痰瘀互結(jié)證；C2為白芍、生地黃、柴胡、當(dāng)歸、川芎、紅花、枳殼，由血府逐瘀湯化裁，具有活血化瘀、行氣止痛之功效，可治療氣滯血瘀證；C3為牡蠣、夏枯草、白花蛇舌草、半枝蓮，是聚類的新處方，方中牡蠣軟堅散結(jié)，夏枯草清肝瀉火、散結(jié)消腫，白花蛇舌草、半枝蓮清熱解毒、化瘀利濕，相伍可治療痰濕瘀滯證；C4為鱉甲、土鱉蟲，來源于鱉甲煎丸，兩藥相伍一靜一動，一柔一剛，相反相成[11]，共奏活血化瘀、軟堅散結(jié)之功效，可治療痰瘀互結(jié)證；C5為半夏、陳皮、黃芪、白術(shù)、黨參、甘草、浙貝母、雞內(nèi)金、山藥，以六君子湯為主，配伍浙貝母、雞內(nèi)金、山藥，具有益氣健脾、化痰散結(jié)的功效，可治療脾虛痰濕證；C6為蒲黃、五靈脂、山楂、烏藥，由失笑散化裁，具有活血祛瘀、散結(jié)止痛之功，可治療腎虛血瘀證。具體見圖3。

圖3 治療子宮肌瘤高頻中藥的聚類分析圖

2.3 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 以SPSS 14.1軟件為挖掘工具，構(gòu)建“數(shù)據(jù)源(Excel表)-類型-Apriori算法-網(wǎng)絡(luò)”關(guān)聯(lián)規(guī)則數(shù)據(jù)流[8]，對治療甲狀腺結(jié)節(jié)的前35味、乳腺增生的前35味、子宮肌瘤的前40味高頻中藥進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，設(shè)置合適支持度、置信度、最大前項數(shù)，得到強(qiáng)關(guān)聯(lián)藥物組合。

2.3.1 甲狀腺結(jié)節(jié) 強(qiáng)關(guān)聯(lián)藥組共有20條，可分為3類，分別為①莪術(shù)→三棱(置信度94.12%)，與牡蠣、浙貝母、柴胡、陳皮、半夏、夏枯草配伍，具有破血消癥、化痰散結(jié)的功效；②海藻→昆布(置信度90.24%)，與半夏、玄參、青皮、浙貝母等配伍，具有化痰散結(jié)、活血行氣的功效；③以茯苓→黨參&白術(shù)(置信度93.75%)為主的強(qiáng)關(guān)聯(lián)藥組，以及與甘草、莪術(shù)、陳皮、浙貝母等的配伍，是四君子湯主要組成，具有益氣健脾、化痰散結(jié)的功效。置信度≥90%、支持度≥10%、最大前項數(shù)為5、提升>2.00的強(qiáng)關(guān)聯(lián)藥組見表6。

表6 治療甲狀腺結(jié)節(jié)高頻中藥的關(guān)聯(lián)規(guī)則(提升度>2)

2.3.2 乳腺增生 強(qiáng)關(guān)聯(lián)藥組有20條，可分成3類，分別為①莪術(shù)→三棱(置信度81.25%)、莪術(shù)→三棱&柴胡(置信度80.56%)，具有破血消癥、疏肝解郁的功效；②海藻→昆布&柴胡(置信度81.08%)，具有疏肝解郁、化痰散結(jié)的功效；③以茯苓→白術(shù)&當(dāng)歸(置信度87.76%)為主，加減變化的強(qiáng)關(guān)聯(lián)藥組，來源于逍遙丸加減，具有疏肝解郁、養(yǎng)血健脾的功效。置信度≥80%、支持度≥10%、最大前項數(shù)為5、提升>2.00的強(qiáng)關(guān)聯(lián)藥組見表7。

表7 治療乳腺增生高頻中藥的關(guān)聯(lián)規(guī)則(提升度>2)

2.3.3 子宮肌瘤 強(qiáng)關(guān)聯(lián)藥組有10條，可分為2類，分別為①三棱→莪術(shù)與丹參、昆布、鱉甲、香附、牡丹皮、黃芪等配伍，主要是復(fù)方莪術(shù)散加減[12]，具有溫陽助氣、活血化瘀的功效；②以牡丹皮→桂枝&茯苓&桃仁&赤芍(置信度93.33%)為主加減的藥組，為桂枝茯苓丸加減，具有活血化瘀、緩消癥塊的功效，主治瘀阻胞宮證。置信度≥93%、支持度≥10%、最大前項數(shù)為5、提升>2.00的強(qiáng)關(guān)聯(lián)藥組見表8。

表8 治療子宮肌瘤高頻中藥的關(guān)聯(lián)規(guī)則(提升度>2)

2.4 可視化網(wǎng)絡(luò) 通過SPSS 14.1軟件“圖形”模塊的“網(wǎng)絡(luò)”功能，可顯示最大鏈接項數(shù)80，以下弱鏈接15，以上強(qiáng)鏈接35，對治療甲狀腺結(jié)節(jié)的前35味、乳腺增生的前35味、子宮肌瘤的前40味高頻中藥進(jìn)行可視化關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)展示，直線的顏色越深，藥組關(guān)聯(lián)性越強(qiáng)；線越粗，藥組出現(xiàn)頻率越大，結(jié)果見圖4～6。由此可知，治療甲狀腺結(jié)節(jié)高頻中藥中夏枯草與柴胡、牡蠣、浙貝母關(guān)聯(lián)性較強(qiáng)，柴胡與夏枯草、白芍、浙貝母關(guān)聯(lián)性較強(qiáng)；治療乳腺增生高頻中藥中柴胡與白芍、香附、當(dāng)歸關(guān)聯(lián)性較強(qiáng)，白芍與柴胡、當(dāng)歸關(guān)聯(lián)性較強(qiáng)；治療子宮肌瘤高頻中藥中莪術(shù)與三棱關(guān)聯(lián)性較強(qiáng)，赤芍與桃仁關(guān)聯(lián)性較強(qiáng)。

圖4 甲狀腺結(jié)節(jié)用藥網(wǎng)絡(luò)圖

圖5 乳腺增生用藥網(wǎng)絡(luò)圖

圖6 子宮肌瘤用藥網(wǎng)絡(luò)圖

3 討論

3.1 頻次結(jié)果分析 從中藥功效類別來看，排名前4位的為清熱藥、補(bǔ)虛藥、化痰止咳平喘藥、活血化瘀藥，三病病程較長，氣滯、痰凝、血瘀日久可致正氣虛衰，正氣不足又可致氣血運行不暢[13]，故治療以補(bǔ)虛藥、化痰止咳平喘藥、活血化瘀藥為主，補(bǔ)益與攻伐并用，驅(qū)邪而不傷正；肝郁化火，煎灼腎精陰液[14]，虛火內(nèi)生，故臨床皆以清熱藥為主。此外，三病治療中亦有針對次要兼癥的用藥，如甲狀腺結(jié)節(jié)用到了解表藥、利水滲濕藥；乳腺增生用到了理氣藥、解表藥；子宮肌瘤用到了止血藥、理氣藥。從四氣五味來看，三病常用藥四氣均以溫、寒、平為主，五味均以苦、甘、辛為主，苦味能泄熱、燥濕、堅陰；甘味能補(bǔ)益、和中；辛味能行氣行血；藥物“性”“味”聯(lián)系緊密[15]，苦溫燥濕，苦寒清熱，甘溫益氣，甘寒養(yǎng)陰，甘苦溫合用，可益氣、健脾、祛濕[16]。從歸經(jīng)來看，三病常用藥均以歸肝經(jīng)、肺經(jīng)、胃經(jīng)、脾經(jīng)、腎經(jīng)為主，木郁則侮金克土，木失疏泄，久病則子盜母氣，累及腎水，故治療三病的常用中藥主歸肝、肺、脾、胃、腎經(jīng)。

3.2 系統(tǒng)聚類結(jié)果分析 三病均有來源于莪術(shù)散的藥組，其中甲狀腺結(jié)節(jié)是以莪術(shù)散中的莪術(shù)、三棱，配伍浙貝母、牡蠣、白芥子等，在活血祛瘀的基礎(chǔ)上偏于化痰散結(jié)；乳腺增生是以莪術(shù)散為主，配伍橘核、川楝子、丹參等，疏肝泄熱與化瘀散結(jié)并重；子宮肌瘤是莪術(shù)散合桂枝茯苓丸，配伍海藻、丹參、穿山甲、皂角刺、牛膝等，偏于活血消癥、逐瘀通經(jīng)。另外，任意兩病亦有相似藥組，甲狀腺結(jié)節(jié)和乳腺增生均有以夏枯草湯加減的藥組，夏枯草湯主治癭瘤、瘰疬，乳腺增生是以夏枯草湯合逍遙丸加減，在活血散結(jié)的基礎(chǔ)上偏于疏肝解郁；甲狀腺結(jié)節(jié)與子宮肌瘤均有由六君子湯化裁的藥組，具有益氣健脾、化痰散結(jié)的功效；乳腺增生和子宮肌瘤均有以血府逐瘀湯加減的藥組，具有活血化瘀、行氣止痛的功效。甲狀腺結(jié)節(jié)有以海藻玉壺湯、增液湯化裁的處方，提示其治療重在化痰散結(jié)；乳腺增生有以逍遙丸加減的處方、治療沖任不調(diào)證的聚類新方，提示其治療以疏肝解郁、調(diào)補(bǔ)沖任為主；子宮肌瘤有以桂枝茯苓丸、失笑散化裁的處方，提示其治療重在破血消癥。聚類分析顯示，三病均有治療氣滯血瘀證、痰瘀互結(jié)證的藥組，肝氣不疏，累及脾胃，脾虛無以運化水谷精微而生濕，濕邪黏膩日久而成痰，滯于脈絡(luò)使血流不暢，日久形成痰凝、血瘀等病理產(chǎn)物[17-18]，故治療根本在疏肝解郁、活血散結(jié)。綜上所述，三病用藥有共性規(guī)律，但也有不同之處，臨床還需根據(jù)疾病情況隨證選方。

3.3 關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果分析 三病均有以莪術(shù)→三棱為中心的核心藥組，莪術(shù)、三棱常相伍治療各種瘀血所致的癥瘕積聚[19]，提示“瘀血”是共有病理產(chǎn)物；甲狀腺結(jié)節(jié)和乳腺增生又均有以海藻→昆布為中心的藥組，具有消痰軟堅的功效，說明“痰凝”“血瘀”是共有病理產(chǎn)物。臨床治療中，三病用藥又各有側(cè)重，其中甲狀腺結(jié)節(jié)用藥中有以茯苓→黨參&白術(shù)為中心的藥組，與莪術(shù)、陳皮、浙貝母等配伍，提示甲狀腺結(jié)節(jié)治療以益氣健脾、活血化痰散結(jié)為主；乳腺增生用藥中有以茯苓→白術(shù)&當(dāng)歸&柴胡為中心的藥組，與浙貝母、夏枯草、牡蠣等配伍，提示乳腺增生治療以疏肝解郁、活血散結(jié)為主；子宮肌瘤用藥中有以牡丹皮→桂枝&茯苓&桃仁&赤芍為主的藥組，與莪術(shù)、三棱配伍，提示子宮肌瘤治療以破血消癥、活血散結(jié)為主，由表6～8可知，莪術(shù)→三棱&柴胡/香附為三病共同的用藥組合。柴胡、香附均歸肝經(jīng)，是調(diào)理氣機(jī)之要藥，與莪術(shù)、三棱相伍共奏破血行氣、疏肝解郁之功效，臨床治療可參考此藥組，并根據(jù)癥狀加減。

4 結(jié)論

本研究分析了治療甲狀腺結(jié)節(jié)、乳腺增生、子宮肌瘤中藥復(fù)方的功效類別、性味歸經(jīng)及高頻藥物的系統(tǒng)聚類、關(guān)聯(lián)規(guī)則，結(jié)果顯示三病用藥有共性規(guī)律，可作為相關(guān)考察的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)。后期可擴(kuò)大樣本量，并結(jié)合臨床實際情況進(jìn)行深入探討。