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    距離約束和二面角優(yōu)化的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)方法

    2022-01-21 02:55:10周曉根張貴軍
    關(guān)鍵詞:構(gòu)象二面角殘基

    李 亭,劉 俊,周曉根,張貴軍

    1(浙江工業(yè)大學(xué) 信息工程學(xué)院,杭州 310023)2(密歇根大學(xué) 計(jì)算醫(yī)學(xué)與生物信息學(xué)系,安娜堡 48109)

    1 引 言

    蛋白質(zhì)是生命活動(dòng)的主要承擔(dān)者[1].蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)則決定了其所具有的特定功能[2].獲取蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)是研究其生物機(jī)理的基礎(chǔ),對(duì)蛋白質(zhì)功能注釋、疾病研究、藥物設(shè)計(jì)等方面有著重要的意義[3,4].目前主要通過生物實(shí)驗(yàn)測(cè)定方法獲取蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu),包括X-射線晶體衍射、核磁共振和冷凍電鏡技術(shù).這些實(shí)驗(yàn)測(cè)定方法耗時(shí)長(zhǎng)且成本高昂[5-6].同時(shí)隨著基因測(cè)序技術(shù)的快速發(fā)展,已測(cè)定蛋白質(zhì)序列數(shù)目和已測(cè)定蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)數(shù)目之間存在巨大差距,并且這種差距正在逐年擴(kuò)大.在理論探索和應(yīng)用需求的推動(dòng)下,根據(jù)Anfinsen法則[7],從氨基酸序列出發(fā),利用計(jì)算機(jī)技術(shù)結(jié)合優(yōu)化算法的從頭蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)成為了生物信息學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)[8].

    從頭蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)主要有兩大難點(diǎn):1)構(gòu)建合適的能量函數(shù),引導(dǎo)構(gòu)象向天然態(tài)結(jié)構(gòu)(即能量最低點(diǎn)狀態(tài))折疊;2)設(shè)計(jì)高效的構(gòu)象搜索方法,在復(fù)雜的能量景觀中探索低能量區(qū)域[9].傳統(tǒng)的能量函數(shù)[10,11]是基于理化模型構(gòu)建的,沒有考慮到不同蛋白質(zhì)的特殊性,因此很難準(zhǔn)確地引導(dǎo)構(gòu)象向天然態(tài)結(jié)構(gòu)折疊.近幾年,得益于已測(cè)定蛋白質(zhì)序列的快速增長(zhǎng)和深度學(xué)習(xí)技術(shù)的不斷完善,根據(jù)目標(biāo)序列的進(jìn)化信息提取先驗(yàn)知識(shí)輔助結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)取得了巨大進(jìn)展[12-17].尤其是殘基-殘基接觸預(yù)測(cè),為蛋白質(zhì)折疊提供了重要的約束信息,很大程度上彌補(bǔ)了能量函數(shù)不精確造成的影響.許多利用殘基-殘基接觸預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的方法被提出[18-21],其中CONFOLD[22]將殘基-殘基接觸和二級(jí)結(jié)構(gòu)信息轉(zhuǎn)化為距離、二面角和氫鍵約束,進(jìn)行蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè).自CASP13以來,基于深度學(xué)習(xí)的殘基間距離預(yù)測(cè)迅速成為新的研究熱點(diǎn)[23],殘基間距離預(yù)測(cè)描述了殘基對(duì)在不同距離區(qū)間的概率,相比殘基-殘基接觸包含了更多的幾何約束信息,更有利于結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)[24].AlphaFold[25]根據(jù)預(yù)測(cè)的殘基間距離分布構(gòu)建蛋白質(zhì)特定的勢(shì)能函數(shù),并利用隨機(jī)梯度下降尋找最優(yōu)結(jié)構(gòu),最終,AlphaFold在CASP13中脫穎而出.數(shù)十年來,研究學(xué)者們提出了大量方法進(jìn)行蛋白質(zhì)構(gòu)象空間搜索,其中蒙特卡洛[26-28]和副本交換蒙特卡洛[29]取得了巨大成功,并成功的應(yīng)用于國(guó)際知名的從頭預(yù)測(cè)服務(wù)器Rosetta[30,31]和QUARK[32,33],而進(jìn)化算法[34-40]、多模態(tài)優(yōu)化[41]、分子動(dòng)力學(xué)[42-44]模擬也展現(xiàn)出各自的優(yōu)勢(shì).在差分進(jìn)化算法框架下,SCDE[45]利用接觸圖和二級(jí)結(jié)構(gòu)提出策略來預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu);ItFix[46]建立粗粒度模型,給定適當(dāng)?shù)乃阉鞑呗院湍芰亢瘮?shù)進(jìn)行結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè).片段組裝[47-49]策略被廣泛應(yīng)用于從頭蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)方法,能夠有效地減小構(gòu)象搜索空間,提高采樣效率.

    針對(duì)上述問題,本文提出了一種基于距離約束和二面角優(yōu)化的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)方法(DCDA).首先,對(duì)預(yù)測(cè)的殘基對(duì)距離分布信息進(jìn)行篩選,構(gòu)建基于殘基對(duì)距離分布的構(gòu)象評(píng)估模型,結(jié)合片段組裝技術(shù)大范圍搜索構(gòu)象空間;進(jìn)而,構(gòu)建Loop區(qū)域特定的局部構(gòu)象評(píng)估模型,并結(jié)合基于二面角的差分進(jìn)化采樣策略,增強(qiáng)結(jié)構(gòu)靈活的Loop區(qū)域采樣,突破片段庫(kù)的約束,進(jìn)一步提高預(yù)測(cè)模型的精度.15個(gè)測(cè)試蛋白質(zhì)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,DCDA在預(yù)測(cè)精度上優(yōu)于Rosetta、QUARK和CONFOLD,是一種有效的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)方法.

    2 DCDA算法設(shè)計(jì)

    2.1 殘基對(duì)距離特征提取

    預(yù)測(cè)的殘基對(duì)距離分布相比預(yù)測(cè)的殘基對(duì)接觸包含了更詳細(xì)的幾何約束信息,可以有效地減少構(gòu)象搜索空間,更準(zhǔn)確、快速地引導(dǎo)蛋白質(zhì)折疊.為了避免冗余信息的影響,本文根據(jù)距離預(yù)測(cè)概率峰值對(duì)距離矩陣進(jìn)行過濾.首先,去除掉殘基對(duì)序列分離小于6的殘基對(duì);然后,對(duì)于預(yù)測(cè)的距離分布中任意殘基對(duì)之間距離小于等于2的兩個(gè)殘基對(duì),僅保留預(yù)測(cè)的距離概率峰值最大的殘基對(duì),兩個(gè)殘基對(duì)之間的距離計(jì)算公式如下:

    (1)

    其中,(i1,j1)表示兩個(gè)殘基對(duì)中的第1個(gè)殘基對(duì);(i2,j2)表示兩個(gè)殘基對(duì)中的第2個(gè)殘基對(duì).

    圖1為蛋白質(zhì)1E2A_A過濾前后的殘基對(duì)距離分布圖.

    2.2 基于殘基對(duì)距離分布的構(gòu)象評(píng)估模型

    預(yù)測(cè)的殘基對(duì)距離分布包含的是離散信息,即殘基對(duì)距離分別在[2,2.5)?、[2.5,3)?、…、[19.5,20)?區(qū)間內(nèi)的概率.然而,結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)過程中構(gòu)象殘基間的真實(shí)距離是連續(xù)的,為了更精確的評(píng)估構(gòu)象,本文將離散的距離分布信息轉(zhuǎn)換成連續(xù)的分布函數(shù),確保對(duì)于每一個(gè)給定的距離都有與之對(duì)應(yīng)的概率值.

    本文采用三次樣條插值為每一個(gè)殘基對(duì)構(gòu)造連續(xù)的距離分布函數(shù).令每個(gè)預(yù)測(cè)距離區(qū)間的中值為三次樣條插值的節(jié)點(diǎn),分別在兩端添加一個(gè)邊界點(diǎn),即節(jié)點(diǎn)分別為x0=0,x1=2.25,x2=2.75,…,x36=19.75,x37=∞;以38個(gè)節(jié)點(diǎn)為依據(jù),構(gòu)造37個(gè)三次函數(shù)fk(x):

    fk(x)=ak+bkx+ckx2+dkx3,k={0,1,2,…,35,36}

    (2)

    其中,ak,bk,ck,dk為待定系數(shù),共有148個(gè)待定系數(shù).則殘基對(duì)的距離分布函數(shù)可以表示為:

    (3)

    (4)

    為了確定待定系數(shù)值,需構(gòu)造148個(gè)方程進(jìn)行求解.

    圖1 過濾前后的殘基對(duì)距離分布圖Fig.1 Comparison distance map before and after filtering

    首先,要求每一個(gè)分段函數(shù)經(jīng)過對(duì)應(yīng)的節(jié)點(diǎn):

    (5)

    其中,pk表示節(jié)點(diǎn)xk對(duì)應(yīng)的距離區(qū)間的概率值,令p0=0、p37=0;由公式(5)可構(gòu)造74個(gè)方程.

    (6)

    可構(gòu)造72個(gè)方程.最后,通過邊界條件再構(gòu)造2個(gè)方程.通過求解148個(gè)方程得到系數(shù)值,得到方程表達(dá)式.

    定義殘基對(duì)(i,j)對(duì)應(yīng)的距離分布函數(shù)為f(i,j)(x),x表示殘基對(duì)(i,j)在構(gòu)象中的真實(shí)距離.根據(jù)三次樣條得到的方程來計(jì)算采樣過程中構(gòu)象的勢(shì)能,構(gòu)建構(gòu)象評(píng)估模型,以引導(dǎo)構(gòu)象向天然態(tài)折疊.

    根據(jù)所有殘基對(duì)的距離分布函數(shù),構(gòu)建構(gòu)象評(píng)估模型:

    (7)

    其中Q是過濾后的殘基對(duì)集合,dij為待評(píng)估構(gòu)象的第i號(hào)殘基和第j號(hào)殘基的Cβ原子(甘氨酸為Cα原子)間的歐氏距離,f(i,j)(dij)是x=dij時(shí)f(i,j)(x)的函數(shù)值,表示殘基對(duì)(i,j)的距離為dij的概率.

    2.3 片段組裝

    由于蛋白質(zhì)構(gòu)象空間的高維特性,在巨大的構(gòu)象空間中進(jìn)行采樣是不合適的.片段組裝技術(shù)利用已知結(jié)構(gòu)的局部信息,將每一個(gè)殘基的二面角約束在一組離散值內(nèi),從而極大地縮小了構(gòu)象搜索空間.對(duì)于給定目標(biāo)構(gòu)象,片段組裝過程如下:首先,隨機(jī)選擇一個(gè)滑動(dòng)窗口,在該窗口對(duì)應(yīng)的片段庫(kù)中隨機(jī)選擇一個(gè)片段替換窗口內(nèi)原有的片段,如圖2所示,L為序列長(zhǎng)度;然后,利用公式(7)計(jì)算目標(biāo)構(gòu)象和組裝得到的構(gòu)象的得分,并根據(jù)boltzmann準(zhǔn)則判斷是否組裝成功;如果成功,則用組裝后的構(gòu)象替換目標(biāo)構(gòu)象;否則,再次隨機(jī)選擇窗口進(jìn)行片段組裝,直至組裝成功或組裝次數(shù)達(dá)到200次.

    圖2 片段組裝示意圖Fig.2 Schematic diagram of fragment assembly

    2.4 基于二面角的差分進(jìn)化采樣策略

    本文提出了基于差分進(jìn)化算法的Loop區(qū)域二面角采樣策略,在利用片段庫(kù)信息的同時(shí),避免結(jié)構(gòu)靈活的Loop區(qū)域受到片段庫(kù)的約束,探索更多結(jié)構(gòu)合理的構(gòu)象.首先,利用DSSP算法[50]計(jì)算目標(biāo)構(gòu)象的二級(jí)結(jié)構(gòu),隨機(jī)選擇一段二級(jí)結(jié)構(gòu)為L(zhǎng)oop的局部區(qū)域,并構(gòu)建Loop區(qū)域特定的構(gòu)象評(píng)估模型;然后,以窗口寬度為3個(gè)殘基,步長(zhǎng)為1個(gè)殘基,從選定Loop區(qū)域的起始?xì)埢换瑒?dòng)到結(jié)束殘基位,形成K個(gè)滑動(dòng)窗口.對(duì)每個(gè)窗口內(nèi)的片段執(zhí)行變異、交叉操作生成候選構(gòu)象,添加到候選構(gòu)象池;最終,通過選擇操作,從候選構(gòu)象池中選擇最優(yōu)構(gòu)象替換目標(biāo)構(gòu)象.具體過程如下:

    a)構(gòu)建局部構(gòu)象評(píng)估模型.針對(duì)選定的Loop區(qū)域,從距離分布圖中選取殘基編號(hào)分別位于選定區(qū)域左右兩端的殘基對(duì)構(gòu)建局部評(píng)估模型.計(jì)算公式如下:

    (8)

    其中,M是選定區(qū)域左右兩端的殘基對(duì)集合,wij表示殘基對(duì)(i,j)的權(quán)重,由殘基i和殘基j所在二級(jí)結(jié)構(gòu)與選定Loop區(qū)域的相對(duì)位置關(guān)系決定的.計(jì)算公式如下:

    (9)

    其中,indexi表示殘基對(duì)中殘基i所在的二級(jí)結(jié)構(gòu)片段與選定Loop結(jié)構(gòu)之間非Loop結(jié)構(gòu)的數(shù)量;indexj表示殘基對(duì)中殘基j所在的二級(jí)結(jié)構(gòu)片段與選定Loop結(jié)構(gòu)之間非Loop結(jié)構(gòu)的數(shù)量.

    (10)

    其中,F(xiàn)是縮放因子,一般在[0,2]之間選擇,本文取0.5.

    (11)

    其中,CR表示交叉概率,l表示向量中角度的索引值,lrand表示一個(gè)隨機(jī)整數(shù),它的取值范圍是[1,6].

    d)選擇操作.根據(jù)公式(8)計(jì)算目標(biāo)構(gòu)象和候選構(gòu)象池中每個(gè)構(gòu)象的得分,按得分由低至高選取候選構(gòu)象池中的構(gòu)象替換目標(biāo)構(gòu)象,直至替換成功或遍歷完候選構(gòu)象池中所有構(gòu)象.候選構(gòu)象替換目標(biāo)構(gòu)象的公式如下:

    (12)

    (13)

    其中,KT表示溫度常數(shù).

    2.5 算法描述

    DCDA算法的流程描述如下:

    輸入:目標(biāo)蛋白序列,片段庫(kù),殘基預(yù)測(cè)距離

    輸出:蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)

    1. 初始化種群T←Rosetta stage1,stage2

    2.forg←1 to G do

    3.fori←1 toNP

    4.Ti←片段組裝

    5. 隨機(jī)選取一段Loop區(qū)域,構(gòu)建局部構(gòu)象評(píng)估模型

    6. 創(chuàng)建滑動(dòng)窗口{W1,W2,…,WK}

    7.fork←1 toK

    11.endfor

    13.fork←1 to K

    16.break;

    17.endif

    18.endfor

    19.endfor

    20.endfor

    21.return種群中得分最低的構(gòu)象

    3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果與分析

    3.1 測(cè)試蛋白和實(shí)驗(yàn)設(shè)置

    為了驗(yàn)證算法的有效性,從PDB庫(kù)中選取序列長(zhǎng)度范圍從72到147的15個(gè)蛋白質(zhì)測(cè)試DCDA的性能.這15個(gè)測(cè)試蛋白質(zhì)的折疊類型包括α、β和α/β,詳細(xì)信息如表1中的第2-4列所示.這些蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)已經(jīng)由生物實(shí)驗(yàn)方法測(cè)定,且被廣泛用于蛋白質(zhì)測(cè)試[51,52],可以較好地測(cè)試DCDA的性能.

    表1 測(cè)試蛋白的TM-score
    Table 1 TM-score of test protein

    No.PDBLenTypeDCDARosQUACONF11G8Q_A90α0.620.30.360.6221H4L_D147α0.590.270.420.6531W53_A84α0.70.420.370.6642BL7_A79α0.840.460.60.7951B4B_A72α/β0.820.330.410.6261CF7_B82α/β0.750.440.510.6571CQA_A123α/β0.680.270.350.5581DJ7_A109α/β0.550.270.380.3791IPI_A114α/β0.730.310.550.51101MWP_A96α/β0.510.260.340.3111PZW_A80α/β0.570.290.370.45122H8E_A120α/β0.660.30.340.57133CHB_D103α/β0.330.290.30.32141OK0_A74β0.630.260.220.22152BT9_A90β0.720.340.410.53Average0.6470.3210.3950.521

    測(cè)試蛋白質(zhì)的片段庫(kù)和殘基間距離分布信息分別從ROBETTA[53]和trRosetta[54]服務(wù)器獲取,并且在構(gòu)建片段庫(kù)和距離分布信息的過程中均已去除同源模板.實(shí)驗(yàn)參數(shù)設(shè)置如下:種群規(guī)模NP=100、種群更新次數(shù)G=1000、溫度常數(shù)KT=2、交叉概率CR=0.5、縮放因子F=0.5.在種群初始化過程中采用Rosetta score0和score1能量函數(shù)引導(dǎo)構(gòu)象搜索.在片段組裝和基于二面角的差分進(jìn)化過程中分別采用構(gòu)象評(píng)估模型Sd和局部評(píng)估模型Sloop_d引導(dǎo)構(gòu)象采樣.通過計(jì)算預(yù)測(cè)模型和天然態(tài)結(jié)構(gòu)的Cα原子的均方根偏差(RMSD)和TM-score[55]來評(píng)估算法的預(yù)測(cè)精度.

    3.2 實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析

    在測(cè)試蛋白質(zhì)上,將DCDA算法的預(yù)測(cè)結(jié)果與Rosetta、QUARK和CONFOLD預(yù)測(cè)的結(jié)果進(jìn)行了比較.Rosetta、QUARK和CONFOLD是蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)領(lǐng)域內(nèi)認(rèn)可度最高的方法之一,與其進(jìn)行比較能更客觀的反映DCDA的性能.Rosetta和QUARK均采用了片段組裝技術(shù),是經(jīng)典的兩個(gè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)服務(wù)器;CONFOLD則利用了殘基接觸、二級(jí)結(jié)構(gòu)等先驗(yàn)信息構(gòu)建幾何約束,代表著新興的預(yù)測(cè)算法.

    表1和表2分別列出了DCDA、Rosetta、QUARK和CONFOLD在15個(gè)測(cè)試蛋白質(zhì)上預(yù)測(cè)模型的TM-score和RMSD,其中Ros、QUA和CONF分別代表Rosetta、QUARK和CONFOLD.其中Rosetta的預(yù)測(cè)結(jié)果是通過安裝本地版并使用默認(rèn)參數(shù)預(yù)測(cè)得到的,QUARK和CONFOLD的預(yù)測(cè)結(jié)果是直接通過其在線服務(wù)器預(yù)測(cè)直接得到的.表中加粗的數(shù)據(jù)表明在對(duì)應(yīng)指標(biāo)下,相應(yīng)算法的預(yù)測(cè)精度最優(yōu).

    如表1所示,DCDA在15個(gè)測(cè)試蛋白質(zhì)中的14個(gè)上獲得了TM-score最高的預(yù)測(cè)模型,尤其對(duì)于2BL7_A和1B4B_A,DCDA預(yù)測(cè)模型的TM-score均在0.8以上;DCDA預(yù)測(cè)出了14個(gè)測(cè)試蛋白質(zhì)的正確折疊(TM-score≥0.5),占全部測(cè)試蛋白的93.3%,是所有對(duì)比方法中最高的;在平均TM-score上,相比于其余3種方法中預(yù)測(cè)精度最高的CONFOLD提高了24.2%.由此可見,DCDA預(yù)測(cè)模型的TM-score明顯優(yōu)于Rosetta、QUARK和CONFOLD.表2列出了4種方法預(yù)測(cè)模型與天然態(tài)結(jié)構(gòu)的RMSD.DCDA在14個(gè)測(cè)試蛋白質(zhì)上預(yù)測(cè)出了RMSD最小的結(jié)構(gòu)模型,平均RMSD為4.288?,相比較于CONFOLD的平均RMSD降低了46.1%.尤其是蛋白1OK0_A,DCDA的RMSD相比QUARK降低了7.01?.由此可見,在RMSD方面,DCDA算法的預(yù)測(cè)精度優(yōu)于Rosetta、QUARK和CONFOLD算法.整體而言,DCDA在TM-score和RMSD評(píng)價(jià)指標(biāo)上均優(yōu)于對(duì)比算法,是一種有效的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)算法.

    表2 測(cè)試蛋白的RMSD
    Table 2 RMSD of test protein

    No.PDBDCDARosQUACONF11G8Q_A4.0611.4310.654.521H4L_D5.215.9210.894.8731W53_A3.2511.1312.075.3642BL7_A2.037.53.372.4651B4B_A2.859.328.163.9861CF7_B2.797.386.363.2171CQA_A4.2613.558.026.0881DJ7_A6.3413.4210.6612.2691IPI_A3.3611.834.8514.52101MWP_A6.1513.5414.8813.57111PZW_A5.3911.137.519.03122H8E_A3.7814.3510.348.87133CHB_D8.9713.3512.3214.11141OK0_A3.3510.7210.3611.56152BT9_A2.5410.126.824.96Average4.28811.6469.1517.956

    為了驗(yàn)證基于二面角的差分進(jìn)化采樣策略的有效性,本文設(shè)計(jì)了未使用基于二面角的差分進(jìn)化采樣策略的對(duì)比實(shí)驗(yàn)DC,對(duì)比結(jié)果如表3所示.與DC算法相比,DCDA在15個(gè)測(cè)試蛋白質(zhì)中的11個(gè)蛋白質(zhì)上獲得了RMSD最小的結(jié)構(gòu)模型,在13個(gè)蛋白質(zhì)上獲得了TM-score最高的預(yù)測(cè)模型.對(duì)比表2和表3的結(jié)果可以看出,僅使用殘基間距離分布信息的DC算法,在15個(gè)測(cè)試蛋白質(zhì)中,14個(gè)測(cè)試蛋白質(zhì)的TM-score比Rosetta高,其平均TM-score值比Rosetta高0.275,其平均RMSD比Rosetta低6.267?.

    表3 DCDA組件比較
    Table 3 Comparison of the DCDA component

    No.PDBDCDARMSDTM-scoreDCRMSDTM-score11G8Q_A4.060.626.040.5121H4L_D5.20.594.560.6331W53_A3.250.72.40.7742BL7_A2.030.841.80.8251B4B_A2.850.823.280.761CF7_B2.790.753.890.6771CQA_A4.260.685.040.6181DJ7_A6.340.5511.750.4691IPI_A3.360.733.990.68101MWP_A6.150.518.690.5111PZW_A5.390.573.790.62122H8E_A3.780.665.150.55133CHB_D8.970.3311.420.29141OK0_A3.350.635.460.43152BT9_A2.540.723.420.7Average3.9950.6615.3790.596

    實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明基于二面角的差分進(jìn)化采樣策略可以有效探索片段庫(kù)約束空間之外的構(gòu)象,提高結(jié)構(gòu)靈活的Loop區(qū)域結(jié)構(gòu)的多樣性,進(jìn)而提高預(yù)測(cè)模型的精度.此外,對(duì)比表3中DC與表1和表2中Rosetta、QUARK、CONFOLD的結(jié)果可以發(fā)現(xiàn),僅使用殘基間距離分布信息的方法預(yù)測(cè)的結(jié)果也明顯優(yōu)于對(duì)比的方法,進(jìn)一步表明預(yù)測(cè)的殘基間距離分布信息能夠更好的引導(dǎo)構(gòu)象采樣;并且,結(jié)合基于二面角的差分進(jìn)化采樣策略能夠進(jìn)一步提升預(yù)測(cè)精度.

    圖3 DCDA預(yù)測(cè)結(jié)構(gòu)與天然態(tài)結(jié)構(gòu)的比對(duì)Fig.3 Comparison between predicted structure by DCDA and native structure

    圖3是DCDA預(yù)測(cè)的模型與天然態(tài)結(jié)構(gòu)之間的比對(duì)圖,其中包含α和α/β折疊類型.從圖中可以發(fā)現(xiàn)DCDA預(yù)測(cè)的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)模型與天然態(tài)結(jié)構(gòu)之間有著較好的重疊,和天然態(tài)結(jié)構(gòu)相似,具有很好的匹配度.

    3.3 算法采樣能力分析

    本節(jié)對(duì)DCDA和Rosetta的采樣能力進(jìn)行了分析和對(duì)比.部分蛋白的采樣分布如圖4所示,圖中橫坐標(biāo)為搜索過程中產(chǎn)生的構(gòu)象與天然態(tài)結(jié)構(gòu)之間的RMSD,縱坐標(biāo)為每個(gè)區(qū)域內(nèi)構(gòu)象數(shù)占所有構(gòu)象總數(shù)的百分比,實(shí)線是DCDA的采樣分布,虛線是Rosetta的采樣分布.可以發(fā)現(xiàn),DCDA在4個(gè)測(cè)試蛋白上的近天然態(tài)采樣比例均高于Rosetta,DCDA采樣概率峰值的RMSD比Rosetta更接近零,這表明DCDA的近天然態(tài)采樣能力強(qiáng)于Rosetta.對(duì)于蛋白質(zhì)1W53_A和2BL7_A,DCDA分別有89.95%和91.3%的過程構(gòu)象的RMSD小于5?,而Rosetta在1W53_A上的過程構(gòu)象的RMSD均大于5?,在2BL7_A上的過程構(gòu)象的RMSD僅有5.51%小于5?,對(duì)于1CQA_A,盡管DCDA和Rosetta的近天然態(tài)采樣能力都不強(qiáng),但是DCDA的采樣分布比Rosetta更接近天然態(tài)構(gòu)象.

    圖4 RMSD分布比較Fig.4 Comparison of RMSD distributions

    總體而言,DCDA在搜索過程中能夠采樣到更多近天然態(tài)構(gòu)象.主要是DCDA算法采用了距離分布信息和基于二面角的差分進(jìn)化采樣策略,有效的提升了預(yù)測(cè)精度.

    4 結(jié) 論

    本文提出一種距離約束和二面角優(yōu)化的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)方法.首先,對(duì)預(yù)測(cè)的距離分布圖進(jìn)行篩選;然后,利用三次樣條插值根據(jù)預(yù)測(cè)的蛋白質(zhì)殘基間距離分布構(gòu)建構(gòu)象評(píng)估模型,結(jié)合片段組裝技術(shù),大規(guī)模采樣構(gòu)象空間;進(jìn)而,在進(jìn)化算法的框架下,針對(duì)結(jié)構(gòu)靈活的Loop區(qū)域,設(shè)計(jì)基于二面角的差分進(jìn)化采樣策略,構(gòu)建局部構(gòu)象評(píng)估模型,利用基于滑動(dòng)窗口的二面角交叉變異生成多個(gè)候選構(gòu)象,并根據(jù)局部構(gòu)象評(píng)估模型實(shí)現(xiàn)構(gòu)象更新.基于二面角的差分進(jìn)化采樣策略能夠突破片段庫(kù)的約束,采樣到更多近天然態(tài)構(gòu)象,提高算法的預(yù)測(cè)精度.在15個(gè)測(cè)試蛋白質(zhì)上的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,DCDA算法具有較強(qiáng)的搜索性能和較高的預(yù)測(cè)精度,是一種有效的構(gòu)象空間搜索算法.在下一步研究中,我們將利用深度學(xué)習(xí)技術(shù)構(gòu)建深度殘差神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)殘基二面角,根據(jù)預(yù)測(cè)的二面角和距離信息構(gòu)建約束函數(shù),進(jìn)一步提高蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)精度.

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