肥胖型多囊卵巢綜合征患者血清RBP-4、IL-1β、VEGF相關(guān)性及臨床意義

賈奕娟 王中顯 吳春林 王冬花

湖北省武漢市第一醫(yī)院(430022)

多囊卵巢綜合征(PCOS)在育齡女性中患病率5%～8%[1-2]，與肥胖和胰島素抵抗(IR)有關(guān)[3-4]，炎癥因子與肥胖、IR相關(guān)性在PCOS中闡述已常見[5-6]。研究表明血清視黃醇結(jié)合蛋白-4(RBP-4)升高與糖耐量受損有關(guān)，血清RBP-4與IR和2型糖尿病的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)，但RBP-4表達(dá)水平在診斷2型糖尿病和糖尿病前期的關(guān)系尚未明確[7]。促炎細(xì)胞因子在保護(hù)免受感染發(fā)揮重要作用，但也參與自身免疫和代謝性疾病。白細(xì)胞介素(IL)-1β屬于促炎因子IL-1細(xì)胞因子超家族，通過刺激細(xì)胞表面受體實(shí)現(xiàn)促炎作用[8]。血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)通過促進(jìn)血管新生啟動新血管的形成，在卵巢生理和病理中具有臨床意義[9]。本研究分析PCOS肥胖型患者RBP-4、IL-1β與VEGF表達(dá)水平及臨床意義。

1 材料與方法

1.1 受試者資料來源

選擇2017年1月—2020年4月于本院就診的PCOS且體質(zhì)指數(shù)(BMI)≥28kg/m2患者為PCOS組。納入標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)歐洲人類生殖與胚胎學(xué)學(xué)會和美國生殖與胚胎學(xué)會診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷為PCOS，符合以下3條中的2條；即超聲可見多囊卵巢，臨床表現(xiàn)或生化檢查示高雄激素血癥，伴有月經(jīng)的排卵功能障礙。排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重的子宮內(nèi)膜異位癥；②庫欣氏??；③高泌乳素血癥；④甲狀腺疾??；⑤卵巢腫瘤；⑥其他女性不孕；⑦3個月內(nèi)使用過影響卵巢功能的藥物；⑧營養(yǎng)不良或過度肥胖，伴有代謝綜合征、高脂血癥、糖尿病、心血管疾病等系統(tǒng)性疾病。選同期體檢、年齡相近適齡肥胖女性(BMI≥28kg/m2)為對照組。本研究經(jīng)本院倫理委員會審批。納入者均簽署知情同意書。

1.2 資料收集

收集受試者年齡、基本病史等相關(guān)資料，檢測甲狀腺素(T4)、促甲狀腺激素(TSH)、促黃體生成素(LH)、促卵泡生成素(FSH)、維生素D(25-OHD)、睪酮(T)、泌乳素(PRL)。取晨空腹血促凝取上清，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測RBP-4、IL-1β與VEGF，試劑盒購自美國Gbico公司。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 基本情況

共納入PCOS組80例，其中排卵功能障礙55例，無障礙25例；對照組80例。兩組年齡、BMI、收縮壓、舒張壓、T4、TSH、PRL無差異(P>0.05)。PCOS組LH、T、高于對照組，F(xiàn)SH、25OHD低于對照組(均P<0.001)。見表1。

表1 兩組基本臨床資料比較

2.2 血清RBP-4、IL-1β/VEGF 水平

PCOS組血清RBP-4(35.1±6.5μg/ml)、IL-1β(11.9±3.4pg/ml)、VEGF(553.3±58.6 ng/ml)均高于對照組(27.4±3.51μg/ml、8.6±1.9 pg/ml、412.5±76.2 ng/ml(均P<0.001)；PCOS組中，排卵功能障礙者高于無障礙者RBP-4(37.2±4.9 μg/ml比32.6±5.8 μg/ml)、IL-1β(13.2±1.8 pg/ml比10.5±2.9 pg/ml、VEGF(603.3±39.2 pg/ml比518.2±65.8 pg/ml(均P<0.001)。

2.3 RBP-4、IL-1β、VEGF相關(guān)性

Person分析顯示，PCOS組RBP-4與IL-1β、RBP-4與VEGF、IL-1β與VEGF均呈正相關(guān)(r=0.342、0.236、0.276，P=0.001、0.001、0.002)。

3 討論

PCOS是為激素失衡疾病，病因可能是胰島素抵抗和高雄激素血癥在內(nèi)的激素紊亂。肥胖會加劇多囊卵巢綜合征者激素變化和臨床特征，PCOS女性出現(xiàn)肥胖風(fēng)險更高，二者有相關(guān)聯(lián)系[10]。但其潛在致病機(jī)制尚不清楚，也缺乏針對性治療方法。近年研究表明炎癥過程參與排卵，并在卵泡動力學(xué)中起關(guān)鍵作用。內(nèi)臟脂肪組織可通過增加炎癥因子、單核細(xì)胞趨化蛋白和免疫細(xì)胞的募集引起炎癥反應(yīng)并維持脂肪細(xì)胞的炎癥狀態(tài)[11-12]。因此，PCOS可能與低級別炎癥狀態(tài)和炎癥標(biāo)志物有關(guān)。研究炎癥過程和介導(dǎo)PCOS的啟動和發(fā)展是了解疾病病理生理學(xué)及其通過抑制或控制相關(guān)通路治療的關(guān)鍵步驟。

本研究發(fā)現(xiàn)PCOS患者IL-1β、RBP-4、VEGF水平高對照組。IL-1β是一種促炎因子，通過調(diào)節(jié)激素生成在排卵和受精過程中發(fā)揮重要作用。研究表明，葡萄糖水平增加導(dǎo)致IL-1β增加，胰島素通過葡萄糖代謝刺激巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IL-1β。IL-1β卵泡形成、卵泡成熟、排卵過程均發(fā)揮作用。PCOS患者由于排卵失調(diào)導(dǎo)致IL-1β增加[13]。研究表明，RBP-4表達(dá)水平與肥胖、糖耐量受損和胰島素抵抗有關(guān)。而在PCOS研究中，RBP-4表達(dá)水平相對于對照組增加或減少[14]，有研究在校正年齡、BMI后仍發(fā)現(xiàn)肥胖型PCOS患者RBP-4水平仍高于對照組[15]。研究表明RBP-4水平與甘油三酯水平正相關(guān)，提示RBP-4水平增高可能由甘油三酯代謝變化導(dǎo)致[16]。VEGF在生理、發(fā)育、血管生成中起重要作用。PCOS患者卵巢內(nèi)膜織、肥厚間質(zhì)、卵泡液VEGF表達(dá)水平顯著增加。VEGF與PCOS卵巢間質(zhì)和內(nèi)膜新生血管過度增生有關(guān)[17]。研究表明VEGF表達(dá)差異可能來自于基因多態(tài)性[18]。排卵功能障礙嚴(yán)重影響PCOS患者生育能力，如果患者出現(xiàn)排卵功能障礙，通常意味著疾病程度較為嚴(yán)重。本研究發(fā)現(xiàn)PCOS組排卵功能障礙者RPB-4、IL-1β與VEGF均更高，提示各指標(biāo)與排卵功能障礙有關(guān)。Person相關(guān)性分析表明，PCOS患者的RPB-4、IL-1β與VEGF水平間呈正相關(guān)。

綜上所述，RPB-4、IL-1β與VEGF通過調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、甘油三脂代謝、血管生成增加排卵功能障礙的風(fēng)險，參與PCOS發(fā)生發(fā)展。