稽留流產(chǎn)清宮術(shù)后去氧孕烯炔雌醇輔助治療對(duì)子宮內(nèi)膜組織MMP9、TGF-β3 mRNA水平及內(nèi)膜修復(fù)效果

陶麗丹 賈 旺 楊 娜 王雪英 李 剛 劉忠玉

河北省秦皇島市婦幼保健院(066000)

稽留流產(chǎn)為一種早期妊娠的異常狀態(tài)[1]，如不及時(shí)清理壞死胎盤易誘發(fā)孕婦宮頸大出血[2]；其次，受損胎兒分泌的激素及代謝產(chǎn)物也會(huì)干擾母體正常代謝[3-4]。稽留流產(chǎn)清宮術(shù)可有效清除過(guò)期妊娠所致的死胎，但術(shù)中多次刮取會(huì)破壞子宮內(nèi)膜結(jié)構(gòu)，易引發(fā)基底損傷，進(jìn)而造成宮頸粘附及宮頸閉鎖異常[5]。相關(guān)指南指出[5]，25%～30%的稽留流產(chǎn)因素是源于術(shù)后宮頸粘連；同期國(guó)外學(xué)者也證實(shí)，多次刮宮術(shù)后宮頸粘連的發(fā)生率均在60%以上[6]。此外，子宮內(nèi)膜中甘油三脂(TGF)、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)與宮頸粘連病變程度密切相關(guān)[5,7-9]，提示纖維化治療靶點(diǎn)可能成為未來(lái)修復(fù)子宮內(nèi)膜損傷的關(guān)鍵所在。雌激素被廣泛用于宮頸粘連、月經(jīng)不調(diào)等子宮性疾病臨床干預(yù)[2,10-11]。由于子宮內(nèi)膜異?；颊叽萍に厮捷^低，尤其是清宮術(shù)后患者子宮基底腺體破壞較嚴(yán)重，很難短時(shí)間內(nèi)恢復(fù)至正常，需要采用外用激素干預(yù)[11]。大量證據(jù)表明，稽留流產(chǎn)清宮術(shù)后纖維化是病理進(jìn)展的重要原因[8,12]?？紤]到雌激素類藥物潛在的藥用價(jià)值，本研究初步采用術(shù)后去氧孕烯炔雌醇干預(yù)，觀察子宮內(nèi)膜改善以及MMP9、TGF-β3等纖維化因子變化，探究術(shù)后藥物輔治對(duì)患者子宮內(nèi)膜的修復(fù)效果。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性收集2019年1月— 2020年12月在本院治療的稽留流產(chǎn)術(shù)后患者160例，記錄其年齡、病理及影像學(xué)參數(shù)(子宮厚度，出血程度及月經(jīng)復(fù)潮等)，所有納入者均簽訂了知情同意書，本研究獲倫理審批。納入標(biāo)準(zhǔn)：①依據(jù)相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]；②存在早孕及停經(jīng)史；③伴有少量出血、宮頸粘連史；④干預(yù)治療前先兆流產(chǎn)史。排除標(biāo)準(zhǔn)：①子宮異常增生性疾病(宮頸癌，宮頸增生性疾病)；②肝腎等代謝異常性疾??；③生殖道嚴(yán)重畸形并伴有炎癥感染。

1.2 檢查方法

1.2.1宮頸腹腔鏡選取目標(biāo)截石位，待消毒外陰后，以光源內(nèi)窺鏡置于宮頸口，根據(jù)宮頸一般標(biāo)準(zhǔn)調(diào)節(jié)器外徑至6.5-7號(hào)位，后注入膨?qū)m液于宮腔并維持適當(dāng)壓力，依照臨床待測(cè)部位進(jìn)行逐步觀察。

1.2.2組織核酸提取及定量檢測(cè)利用宮頸腹腔鏡及宮頸環(huán)等取子宮內(nèi)膜少量活體組織，立即放置液氮中冷凍保存，所有待測(cè)因子引物及實(shí)驗(yàn)過(guò)程均委托本院分子免疫實(shí)驗(yàn)室設(shè)計(jì)并實(shí)施。

1.2.3藥物干預(yù)術(shù)后采用去氧孕烯炔雌醇(荷蘭N.V.Organon，21片/盒) 進(jìn)行干預(yù)，睡前服用1片，持續(xù)服用45d。

1.3 觀測(cè)指標(biāo)

對(duì)比藥物干預(yù)前后，術(shù)后并發(fā)癥(閉經(jīng)、流產(chǎn)不全及宮頸粘附)發(fā)生率，子宮修復(fù)效果以及MMP9，TGF-β3纖維化因子水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 藥物干預(yù)對(duì)術(shù)后臨床癥狀改善效果

閉經(jīng)、流產(chǎn)不全及宮頸粘連等癥狀術(shù)后均到有效緩解(P<0.001)。見(jiàn)表1。

表1 藥物干預(yù)前后臨床癥狀改善指標(biāo)比較[例(%)]

2.2 藥物干預(yù)對(duì)術(shù)后子宮內(nèi)膜恢復(fù)影響

藥物干預(yù)后患者陰道出血時(shí)間、月經(jīng)周期及子宮內(nèi)膜厚度均下降(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 藥物干預(yù)前后子宮內(nèi)膜改善指標(biāo)比較

2.3 藥物干預(yù)對(duì)患者M(jìn)MP-9、TGF-β3水平影響

藥物干預(yù)后，患者M(jìn)MP-9(0.931±0.026)、TGF-β3(0.939±0.024)均低于干預(yù)前(0.527±0.018、0.702±0.022)(t=5.688、5.982，P=0.011、0.036)。

2.4 MMP-9、TGF-β3與異常病理及其損傷的相關(guān)性

干預(yù)后，MMP-9及TGF-β3表達(dá)水平與子宮內(nèi)膜厚度及宮頸粘附、閉經(jīng)等并發(fā)癥均存在相關(guān)性(r>0.9，P<0.001)。見(jiàn)表3。

表3 MMP-9、TGF-β3水平與術(shù)后異常病理及其內(nèi)膜損傷的相關(guān)性

2.5 MMP-9、TGF-β3聯(lián)合相關(guān)病理指標(biāo)的預(yù)測(cè)價(jià)值

考慮到子宮損傷病理過(guò)程中，術(shù)后并發(fā)癥具有發(fā)展成為纖維化的可能，本次研究初步選用并發(fā)癥因素，協(xié)同子宮內(nèi)膜厚度觀察MMP-9、TGF-β3因子的預(yù)測(cè)價(jià)值。結(jié)果顯示，MMP-9、TGF-β3預(yù)測(cè)藥物治療效果的價(jià)值較佳(AUC>0.75)。進(jìn)一步納入2.4中纖維化相關(guān)影響因子，綜合考察MMP-9、TGF-β3聯(lián)合相關(guān)病理指標(biāo)的預(yù)測(cè)價(jià)值，多指標(biāo)聯(lián)檢可提升其療效預(yù)測(cè)價(jià)值(P<0.001)。見(jiàn)表5。

表5 各指標(biāo)預(yù)測(cè)術(shù)后藥物干預(yù)效果的價(jià)值

3 討論

不良生活習(xí)慣、過(guò)度疲勞、運(yùn)動(dòng)性機(jī)械損傷都能引發(fā)子宮機(jī)能受損，影響胚胎正常發(fā)育[13]；同時(shí)，子宮炎癥感染也會(huì)引發(fā)宮頸激素紊亂，不利于胚胎早期代謝活動(dòng)[14]。在心理因素方面，妊娠期婦女過(guò)度焦慮、產(chǎn)前畏懼等情緒，也會(huì)間接干擾胚胎正常發(fā)育，造成稽留流產(chǎn)[15]。目前，臨床多采用稽留流產(chǎn)清宮術(shù)進(jìn)行治療，《早期妊娠稽留流產(chǎn)治療專家共識(shí)》指南明確指出，術(shù)后具有較高的清除效率，但子宮內(nèi)膜仍會(huì)存在5%出血及感染。這些術(shù)后并發(fā)癥會(huì)嚴(yán)重干擾患者二次妊娠成功率，如不及時(shí)有效干預(yù)，患者短期內(nèi)可發(fā)展為宮頸異常疾病的可能性極大。術(shù)后輔助治療，可有效防止子宮內(nèi)膜性損傷趨勢(shì)蔓延，提高患者臨床受益。

術(shù)后藥物輔助治療是稽留流產(chǎn)治療不可或缺的治療方式[2]，除一些常規(guī)止疼藥物外，雌激素類藥物可輔助干預(yù)稽留流產(chǎn)，需注意的是，大劑量雌激素會(huì)誘發(fā)患者嚴(yán)重血栓，故臨床應(yīng)用雌激素類藥物應(yīng)盡量控制藥用劑量[16]；此外，雌激素應(yīng)用于子宮內(nèi)膜受損的循證還表現(xiàn)在患者稽留流產(chǎn)術(shù)后雌孕激素過(guò)低，無(wú)法維系子宮內(nèi)膜結(jié)構(gòu)性調(diào)節(jié)[17]。這些因素一定程度會(huì)加大患者術(shù)后預(yù)后難度。因此，選用雌激素類藥物輔助清宮術(shù)干預(yù)子宮內(nèi)膜損傷，可能具有潛在的臨床意義。

本研究顯示，160例術(shù)后并發(fā)癥中宮頸粘附占比較高，說(shuō)明宮頸粘附是其術(shù)后病理發(fā)展的重要部分，相關(guān)指南及循理證據(jù)也都證實(shí)了上述結(jié)論[5,18]。與之對(duì)應(yīng)的是，術(shù)后并發(fā)癥往往會(huì)引發(fā)子宮內(nèi)膜性損傷，具體表現(xiàn)在患者子宮內(nèi)膜增厚、陰道流血持續(xù)時(shí)間增加，月經(jīng)復(fù)潮時(shí)間延長(zhǎng)等。本文中子宮內(nèi)膜術(shù)后應(yīng)用去氧孕烯炔雌醇干預(yù)變，可有效緩解患者子宮內(nèi)膜增厚，縮短其術(shù)后出血及月經(jīng)復(fù)潮周期。表明藥物輔助治療后，術(shù)后恢復(fù)程度較好。此外， TGF-B3、MMP-9等因子表達(dá)與子宮內(nèi)膜損傷及宮頸粘附分級(jí)聯(lián)系密切[8-9]。應(yīng)用藥物干預(yù)后纖維化進(jìn)展降低。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，TGF-B3、MMP-9與術(shù)后并發(fā)癥及子宮內(nèi)膜增厚均存在聯(lián)系；多指標(biāo)聯(lián)合TGF-B3、MMP-9預(yù)測(cè)藥物干預(yù)的治療效果有一定價(jià)值，能較好地評(píng)估術(shù)后去氧孕烯炔雌醇對(duì)子宮內(nèi)膜異常損傷的干預(yù)效果。

綜上所述，稽留流產(chǎn)術(shù)后去氧孕烯炔雌醇輔助治療對(duì)患者子宮內(nèi)膜損傷具有積極意義，能顯著降低術(shù)后并發(fā)癥， TGF-B3、MMP-9因子水平降低，有效改善子宮內(nèi)膜恢復(fù)程度。