北京地區(qū)季節(jié)對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病特點和免疫炎癥指標(biāo)的影響研究

李 元 王異玲 楊其文 王莉華 柴立民 周靜威

（北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院，北京100700）

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨或骨損傷，甚至致畸的慢性炎癥性疾病，任何年齡均可發(fā)病。RA發(fā)展過程中機(jī)體會逐漸發(fā)生自身抗體形成、補(bǔ)體途徑激活、各類細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素（IL，如IL-1、IL-6、IL-12等）和腫瘤壞死因子（TNF，如TNF-α）產(chǎn)生等病理變化，共同參與炎癥反應(yīng)，從而導(dǎo)致各種臨床癥狀[1]。本病基本病理表現(xiàn)為滑膜炎、血管翳形成，早期診斷和治療至關(guān)重要[2]。《素問·寶命全形論》有云：“人以天地之氣生，四時之法成”，時令與節(jié)氣對疾病具有重要的影響，有學(xué)者認(rèn)為論治RA時考慮四時因素并分時論治，對控制緩解RA病情和改善患者生活質(zhì)量具有積極意義[3]。本研究通過比較不同季節(jié)RA發(fā)病患者的發(fā)病特點和相關(guān)免疫炎癥指標(biāo)的差異，以期為RA分時預(yù)防與調(diào)治提供更多思路。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2010年9月至2020年10月間就診于北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院腎病風(fēng)濕科符合納入標(biāo)準(zhǔn)的214例RA患者，按照發(fā)病季節(jié)分為春季組（立春—谷雨）44例、夏季組（立夏—大暑）58例、秋季組（立秋—霜降）58例和冬季組（立冬—大寒）54例。4組患者年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 4組患者一般資料比較

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷符合美國風(fēng)濕病學(xué)會1987年修訂的RA分類標(biāo)準(zhǔn)[4]或2010年美國風(fēng)濕病學(xué)會和歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（ACR/EULAR）關(guān)于RA的新分類標(biāo)準(zhǔn)[5]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 年齡18～90歲，男女不限；在北京生活≥2年者；被研究者同意其個人診療信息被用于研究。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 合并有其他免疫疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征、皮肌炎、強(qiáng)直性脊柱炎等的患者；合并其他嚴(yán)重腦、心、肝、腎、肺等疾病者；病歷資料不全者。

2 研究方法

2.1 研究內(nèi)容 比較4組患者病程、首次發(fā)病比例、中醫(yī)證型分布（由兩位及以上副主任醫(yī)師確定。中醫(yī)證型符合《國際中醫(yī)臨床實踐指南 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（2019-10-11）》[6]中的8個證型：風(fēng)濕痹阻、寒濕痹阻、濕熱痹阻、痰瘀痹阻、瘀血阻絡(luò)、氣血兩虛、肝腎不足和氣陰兩虛型）、臨床癥狀、疾病活動度（DAS28）評分、免疫炎癥指標(biāo)[紅細(xì)胞沉降率（ESR）、C-反應(yīng)蛋白（CRP）、血小板計數(shù)（PLT）、免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白G（IgG）]的差異。

2.2 統(tǒng)計學(xué)方法 運用SPSS 26.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料以（±s）表示，正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用單因素方差分析進(jìn)行多組間比較，使用LSD法進(jìn)行組間兩兩比較；非正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用H檢驗進(jìn)行多組間比較和組間兩兩比較。計數(shù)資料以例和百分比表示，使用卡方檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

3 研究結(jié)果

3.1 4組患者病程及首次發(fā)病比例比較 春季組病程明顯短于其他3組（P＜0.05），且首次發(fā)病比例明顯高于其他3組（P＜0.05）。詳見表2。

表2 4組患者病程及首次發(fā)病比例比較

3.2 各中醫(yī)證型患者在不同季節(jié)的分布比較 寒濕痹阻型患者春、秋季組例數(shù)占比明顯多于夏、冬季組（P＜0.05），其余證型組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。詳見表3。

表3 各中醫(yī)證型RA患者在不同季節(jié)的分布比較 單位：例（%）

3.3 4組患者臨床癥狀及DAS28評分比較 4組患者關(guān)節(jié)壓痛和腫脹個數(shù)、DAS28評分、關(guān)節(jié)晨僵、便溏、大便干燥、便秘例數(shù)的組間比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。春季組關(guān)節(jié)壓痛個數(shù)明顯多于夏、冬季組（P＜0.05），關(guān)節(jié)腫脹個數(shù)明顯多于其他3組（P＜0.05），關(guān)節(jié)晨僵例數(shù)占比明顯高于冬季組（P＜0.05），DAS28評分明顯高于夏、冬季組（P＜0.05）。夏季組便溏例數(shù)占比明顯高于其他3組（P＜0.05）；春、冬季便秘例數(shù)占比明顯高于夏、秋季組（P＜0.05）。詳見表4。

表4 4組患者臨床癥狀及DAS28評分比較

3.4 免疫炎癥指標(biāo)比較 4組患者IgA、IgG、ESR水平組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），PLT、CRP水平組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。春季組IgA水平明顯高于冬季組（P＜0.05）；春季組ESR水平明顯高于其他3組（P＜0.05）；春、秋季組PLT水平明顯高于夏、冬季組（P＜0.05）；春季組CRP水平明顯高于夏、冬季組（P＜0.05）。詳見表5。

表5 4組患者免疫炎癥指標(biāo)比較（±s）

表5 4組患者免疫炎癥指標(biāo)比較（±s）

注：與春季組比較，#P＜0.05；與夏季組比較，▲P＜0.05；與冬季組比較，△P＜0.05。

組別 例數(shù) IgA/（g/L） IgG/（g/L） ESR/（mm/h） PLT/（×109/L） CRP/（mg/L）春季組 44 3.58±1.92△14.58±4.70 62.93±35.77 286.91±71.59▲△42.32±41.04夏季組 58 3.35±1.61 14.29±4.90 49.62±29.56#249.38±83.80 25.47±29.31#秋季組 58 3.17±1.21 14.23±4.90 52.18±28.24#284.89±113.48▲△25.13±27.74冬季組 54 2.90±1.26 15.15±5.55 53.96±33.40#242.11±83.30 18.91±18.89#F/H1.588 0.329 1.460 3.462 8.817 P 0.194 0.804 0.227 0.017 0.032

4 討論

中醫(yī)學(xué)自古重視時令節(jié)氣對疾病發(fā)生發(fā)展的影響，《素問·四氣調(diào)神大論》曰：“夫四時陰陽者，萬物之根本也?！敝嗅t(yī)秉持天人相應(yīng)的整體觀，天地自然有寒熱溫涼、春生夏長、秋收冬藏的變化，人體亦隨之有生長壯老已的演變[7]，故疾病論治需“因時制宜”。RA屬中醫(yī)學(xué)“痹證”范疇，由風(fēng)寒濕熱等邪氣雜合而至所致，溫度、濕度、氣象變化等因素都會對痹證發(fā)病有明顯影響，研究表明RA關(guān)節(jié)疼痛腫脹程度與大氣壓、空氣濕度、日最高最低溫度、降水量等相關(guān)[8]，天氣變化時會加重關(guān)節(jié)疼痛癥狀[9]，此外在溫季和濕季入院人數(shù)較風(fēng)季明顯增多[10]。因此，掌握不同時令節(jié)氣對RA發(fā)病的影響有利于提前制訂相應(yīng)預(yù)防和診療措施，對調(diào)治RA提供一定的幫助。

4.1 春季時RA具有較高發(fā)病率和疾病活動度 本研究結(jié)果顯示，春季時RA患者首次發(fā)病例數(shù)明顯多于其他季節(jié)，且病程最短。結(jié)合時令特點，春季風(fēng)氣盛行，風(fēng)為百病之長，輕揚開泄，易致肌表腠理營衛(wèi)失司，表虛易感，又因風(fēng)邪多兼夾寒濕熱邪，邪氣并至，客于肌表經(jīng)絡(luò)與關(guān)節(jié)骨質(zhì)，更易誘發(fā)痹證[11]。春季發(fā)病時關(guān)節(jié)壓痛、腫脹、晨僵等癥狀也較其他季節(jié)明顯加重。CRP與ESR是機(jī)體炎癥和組織損傷的指標(biāo)，在風(fēng)濕疾病活動期兩者明顯上升，可以較為敏感而準(zhǔn)確地反映RA的炎癥活動程度[12-13]。PLT作為RA疾病活動度的敏感指標(biāo)，與IgG、IgM等體液免疫指標(biāo)呈正相關(guān)[13]。IgA是RA早期診斷和病情監(jiān)測的重要指標(biāo)，在RA活動期明顯上升，與DAS28評分呈正相關(guān)[14]。本研究結(jié)果表明，北京地區(qū)春季時RA患者CRP、ESR、PLT、IgA等炎癥指標(biāo)不同程度地高于其他季節(jié)，這與其他學(xué)者對日本東京等地和土耳其安塔利亞地區(qū)的RA患者研究結(jié)果類似[15-17]。春季人體陽氣升騰，恰逢外有風(fēng)氣大行，虛風(fēng)擾動，內(nèi)有虛邪伏藏，隨邪引動，內(nèi)外合邪，造成伏藏至深之病邪迅速發(fā)作，從而引起嚴(yán)重的機(jī)體癥狀，如《靈樞·歲露論》云：“虛邪入客于骨而不發(fā)于外，至其立春，陽氣大發(fā)，腠理開……此兩邪相搏，經(jīng)氣結(jié)代者矣?！盧A在春季時實性癥狀更加突出，病勢更加峻烈，類似于伏邪致病的特點，眾多學(xué)者也認(rèn)為RA可從伏邪論治，應(yīng)重視開達(dá)透邪的治則，對診治RA具有重要意義[18-20]。故推測，北京地區(qū)春季時RA患者癥狀加重及相關(guān)炎癥免疫指標(biāo)升高的現(xiàn)象與伏邪致病具有密切關(guān)聯(lián)。

4.2 寒熱交替加重寒濕痹阻型RA癥狀 春秋季為氣候陰陽寒熱交替之時，春季由寒轉(zhuǎn)溫，秋季由熱轉(zhuǎn)涼，此二季氣候多見突變，氣溫驟熱驟寒，風(fēng)寒濕熱等外邪亦相繼交替或合并出現(xiàn)，此時人體會隨氣溫變化腠理時開時闔，頻繁添減衣物，稍有不慎便會邪氣入體，引發(fā)痹證。本研究發(fā)現(xiàn)，寒濕痹阻證型RA患者在春秋二季更加多見，關(guān)節(jié)冷痛、屈伸不利、畏寒喜暖等寒性表現(xiàn)也更加突出?！端貑枴け哉摗吩疲骸帮L(fēng)寒濕三氣雜至合而為痹也?！畾鈩僬邽橥幢浴?，痛痹可類比于寒濕痹阻證。對于這一證型RA患者，寒熱交替的氣候變化會凸顯其寒邪偏勝的病理表現(xiàn)，且這一條件下寒邪更易令這類患者致病，同時也進(jìn)一步說明，寒濕痹阻型RA患者更難適應(yīng)寒熱交替的氣候變化，尤其對寒冷的耐受性下降，加重了其關(guān)節(jié)的寒性癥狀。

4.3 季節(jié)更替引起RA患者腸道菌群變化，間接影響疾病活動度 本研究發(fā)現(xiàn)，RA患者夏季便溏現(xiàn)象更加明顯，春冬季節(jié)排便困難現(xiàn)象更加突出。所謂“燥勝則干，濕勝則濡瀉”，夏與長夏濕熱之氣盛，春冬二季冷燥之氣強(qiáng)，不同時令的排便現(xiàn)象可能與天人相應(yīng)下感受外在氣候的不同存在關(guān)聯(lián)。有研究表明RA患者存在明顯腸道菌群失調(diào)，腸道細(xì)菌數(shù)量與健康人群存在顯著差異[21]，且腸道菌群與RA患者相關(guān)抗體滴度和疾病活動度相關(guān)[22]，改變腸道菌群有利于改善RA患者體內(nèi)炎癥因子并緩解關(guān)節(jié)癥狀[23]。由此可見，季節(jié)更替可能引起RA患者腸道菌群的變化，引發(fā)相關(guān)腸道癥狀，間接影響疾病活動度與關(guān)節(jié)癥狀的嚴(yán)重程度，這有待于更大樣本的專題研究驗證。綜上，季節(jié)變化可顯著影響RA患者的發(fā)病特點與免疫炎癥指標(biāo)，因此我們可以針對性地做好以下應(yīng)對措施：（1）增加健康教育，囑患者在春秋季節(jié)做好自身保暖工作，避免外感。（2）適度增加戶外運動，必要時補(bǔ)充維生素D和鈣劑，維生素D可通過多種機(jī)制途徑減少RA的疾病活動度及復(fù)發(fā)率[24-27]。（3）活動期可酌加搜剔伏邪的藥物，如搜風(fēng)通絡(luò)開結(jié)之動物藥和藤類草藥，祛除濕、痰、飲、瘀等邪，兼顧補(bǔ)虛[19]，盡快控制病情；緩解期以補(bǔ)虛為主，但亦需通痹透邪，令邪有出路，以免存斂邪之弊。本研究樣本量較少，局限于北京地區(qū)，與四季相關(guān)的氣溫、濕度、日照時間等因素具有地域性，無法適用于其他地域的RA患者。此外本研究資料均為回顧住院患者病例所得，對入院時患者經(jīng)濟(jì)水平、治療期望值、文化程度、工作情況等現(xiàn)實因素難以溯及，各組患者上述因素可能存在一定差異，有待于今后通過調(diào)查量表等方式進(jìn)行更大樣本的多中心橫斷面調(diào)查以完善研究。