rs-fMRI評(píng)估焦慮對(duì)老年輕度認(rèn)知功能障礙的價(jià)值*

杜泳薈 郭志偉 王濤 蔣依 母其文

(1.西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院放射科，四川 瀘州 646000；2.南充市中心醫(yī)院·川北醫(yī)學(xué)院第二臨床醫(yī)學(xué)院腦功能康復(fù)與成像研究所，四川 南充 637000)

輕度認(rèn)知功能障礙(Mild cognitive impairment, MCI)是介于主觀認(rèn)知下降和阿爾茨海默病(Alzheimer disease, AD)之間的過渡階段，主要臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性認(rèn)知功能減退[1]。約35%～85%的MCI患者可能合并出現(xiàn)一種或多種神經(jīng)精神癥狀[2]，其中焦慮是最常見的一種，社區(qū)MCI患者中焦慮患病率約為14%，臨床MCI患者中焦慮患病率約為31%[3]。研究表明，焦慮與認(rèn)知下降及癡呆的神經(jīng)病理過程有關(guān)，伴有焦慮的MCI患者會(huì)加速發(fā)展為AD[4-5]，有焦慮的MCI患者比沒有焦慮的MCI向AD轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)增加了18%[6]。近年來，隨著神經(jīng)影像技術(shù)的不斷發(fā)展，靜息態(tài)功能磁共振成像(Resting-state functional magnetic resonance imaging, rs-fMRI)因其無創(chuàng)、時(shí)間分辨率高、操作簡(jiǎn)便等優(yōu)點(diǎn)越來越廣泛地應(yīng)用于腦功能成像研究。賈永鋒等[7]報(bào)道，伴焦慮的帕金森病(Parkinson disease, PD)患者相比不伴焦慮的PD患者雙側(cè)額下回三角部及頂蓋部體素鏡像同倫連接性減低，提示可能與焦慮的病理過程有關(guān)。焦慮障礙發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，基于神經(jīng)解剖學(xué)假說，認(rèn)為病理性焦慮的產(chǎn)生可能與焦慮的基本神經(jīng)通路出現(xiàn)異常密切相關(guān)[8]。以往研究一定程度上從功能成像的角度解釋了焦慮障礙對(duì)神經(jīng)活動(dòng)的影響機(jī)制，但是目前關(guān)于焦慮和MCI患者rs-fMRI的研究較少，對(duì)于焦慮癥狀具體影響MCI患者哪些認(rèn)知功能及哪些腦區(qū)目前尚不明確。

本研究擬通過神經(jīng)心理測(cè)驗(yàn)評(píng)分探討焦慮對(duì)老年人輕度認(rèn)知功能障礙的影響，結(jié)合rs-fMRI分析焦慮對(duì)老年人神經(jīng)活動(dòng)的影響，從而進(jìn)一步探討焦慮對(duì)老年人輕度認(rèn)知功能障礙影響的可能機(jī)制。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 2020年6月～2020年11月于南充市和平路社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心招募MCI患者44例，根據(jù)漢密爾頓焦慮量表(Hamilton anxiety scale, HAMA)將入組MCI患者分為MCI不伴焦慮(MCI-,n=29)和MCI伴焦慮(MCI+，n=15)兩組(HAMA≥14為伴焦慮)。同時(shí)，納入21名無認(rèn)知功能障礙的健康者為對(duì)照組(Normal control, NC)。所有被試均要求完成一整套系統(tǒng)的神經(jīng)心理學(xué)量表及其他相關(guān)排除量表的評(píng)估，包括一般臨床資料、日常生活能力、認(rèn)知功能、癡呆程度、焦慮抑郁狀態(tài)等。所有被試者均簽署知情同意書，方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) MCI組納入標(biāo)準(zhǔn)：本研究根據(jù)2018中國(guó)癡呆與認(rèn)知障礙診斷指南(五)以及Jak和Bondi等提出的MCI診斷量化指標(biāo)，具體如下：①主訴記憶功能損害，或知情者報(bào)告的認(rèn)知功能損害。②達(dá)到以下3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)中的任意一項(xiàng)：同一認(rèn)知域的2個(gè)指標(biāo)受損；3個(gè)認(rèn)知域(指記憶、語言及執(zhí)行功能)均有1個(gè)指標(biāo)受損；功能活動(dòng)問卷(Functional activities questionnaire, FAQ)≥9分。③簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢測(cè)量表(Mini-mental state examination, MMSE)根據(jù)文化程度進(jìn)行校正：文盲>17分，小學(xué)>20分，中學(xué)及以上>24分。④臨床癡呆評(píng)定量表(Clinical dementia rating, CDR)等于0.5。⑤未達(dá)到癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

NC組納入標(biāo)準(zhǔn)：①?zèng)]有認(rèn)知下降的主訴。②神經(jīng)心理學(xué)量表檢查均在正常范圍內(nèi)。③日常生活能力未受損。④CDR等于0。⑤頭顱常規(guī)序列未見確切異常。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①左利手或雙利手。②其他可影響認(rèn)知功能的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如癡呆、帕金森、腦梗、腦占位性病變等。③患有嚴(yán)重精神疾病者，如精神分裂癥、心境障礙。④嚴(yán)重視覺、聽覺障礙無法配合完成檢查者。⑤有磁共振檢查相對(duì)及絕對(duì)禁忌癥者。

1.3 主要篩查工具

1.3.1 一般臨床資料 調(diào)查被試一般臨床資料，包括人口學(xué)資料、疾病史、生活方式等。日常生活能力的評(píng)估采用FAQ和功能性日常生活能力(Instrumental activities of daily living, IADL)。焦慮、抑郁癥狀的評(píng)估分別采用HAMA和漢密爾頓抑郁量表(Hamilton depression scale, HAMD)，通過交談和觀察的方式進(jìn)行。

1.3.2 認(rèn)知功能 ①總體認(rèn)知功能：包括MMSE、蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表基礎(chǔ)版(Montreal cognitive assessment basic, MoCA-B)。②記憶功能：采用聽覺詞語學(xué)習(xí)測(cè)驗(yàn)華山版(Auditory verb learn test-huashan version, AVLT-H)長(zhǎng)時(shí)延遲回憶(N5)、再認(rèn)(N7)兩項(xiàng)進(jìn)行評(píng)估，分值越高，表示被試記憶功能越好。③語言功能：采用波士頓命名測(cè)試(Boston naming testing, BNT)、動(dòng)物詞語流暢性測(cè)試(Animal verbal fluency test, AFT)，分值越高，說明被試語言功能越好。④執(zhí)行功能：采用形狀連線測(cè)驗(yàn)(Shape trails test, STT)A&B部分，評(píng)估被試正確完成形狀連線所需的時(shí)間，分值越低，執(zhí)行功能越好。

1.4 MRI數(shù)據(jù)采集及處理

1.4.1 數(shù)據(jù)采集 所有被試者均接受配備頭部8通道線圈的美國(guó)GE 1.5 Tesla超導(dǎo)磁共振掃描儀(GE Signa HDxt)的掃描。掃描時(shí)要求被試者保持安靜，閉眼并保持大腦清醒，不做任何自主思考，并給予降噪耳塞保護(hù)聽力，使用海綿墊固定頭部減少頭動(dòng)。掃描序列包括常規(guī)序列、rs-fMRI及3D-T1快速干擾相梯度回波。常規(guī)序列用于排除有器質(zhì)性病變的患者。rs-fMRI圖像采集采用回波平面成像序列，掃描參數(shù)：TR=2000 ms，TE=40 ms， FOV=24.0 cm×24.0 cm，Matrix=64×64，F(xiàn)lip angle=90°，Slice thickness/Slice gap=5.0/0.0 mm，體素大小=3.75×3.75×5.00 mm3，Slices=32，全腦圖像總共采集140個(gè)時(shí)間點(diǎn)。

1.4.2 圖像處理 采用MATLAB軟件及SPM12(Statistical parametric mapping; http://www.Fil.ion.ucl.ac.uk/spm)軟件包進(jìn)行圖像預(yù)處理。首先去除格式轉(zhuǎn)化后前5個(gè)時(shí)間點(diǎn)的圖像數(shù)據(jù)，之后依次進(jìn)行時(shí)間校正、頭動(dòng)校正、空間標(biāo)準(zhǔn)化和平滑。本研究選擇中間層(第31層)的掃描時(shí)間作為參考時(shí)間點(diǎn)，剔除頭動(dòng)平移大于2 mm或旋轉(zhuǎn)大于2°的圖像數(shù)據(jù)。圖像后處理分析采用REST軟件(Resting-State fMRI data analysis toolkit, http://www.restfmri.net/)。計(jì)算每個(gè)體素在0.01～0.08 Hz低頻范圍內(nèi)的信號(hào)震蕩幅度值，最終獲得全腦的ALFF圖像和歸一化后的平均ALFF圖像。然后在SPM 12軟件中采用方差分析對(duì)3組患者的ALFF圖像進(jìn)行對(duì)比分析，采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)對(duì)MCI-、MCI+兩組間的ALFF圖像進(jìn)行統(tǒng)計(jì)對(duì)比，所有結(jié)果通過Alphasim校正。進(jìn)一步提取差異腦區(qū)的ALFF值與神經(jīng)心理學(xué)量表評(píng)分作相關(guān)性分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組被試者一般資料比較 3組年齡、性別、教育年限等比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。3組HAMA、HAMD和IADL評(píng)分有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，進(jìn)一步事后檢驗(yàn)，MCI+組評(píng)分顯著高于MCI-組及NC組(P<0.05)。見表1。

表1 3組被試者基本信息

2.2 3組認(rèn)知功能評(píng)分比較 3組被試者在總體認(rèn)知功能、記憶功能、語言功能及執(zhí)行功能方面(即MMSE、MoCA-B、AVLT-H N5、AVLT-H N7、BNT、STT-A、STT-B評(píng)分)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。3組AFT評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

進(jìn)一步做兩兩比較結(jié)果顯示，MCI+組相較于MCI-組總體認(rèn)知功能、記憶功能下降更明顯(MCI+組MMSE、AVLT-H N7評(píng)分顯著低于MCI-組)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。MCI+、MCI-與NC組比較，除MCI+與NC兩組間AFT評(píng)分無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，其余各項(xiàng)評(píng)分有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，見表2。

表2 3組被試者認(rèn)知功能評(píng)分比較

2.3 3組ALFF比較 經(jīng)ANOVA方差分析結(jié)果顯示，3組間在左側(cè)枕下回、右側(cè)頂上小葉腦區(qū)的ALFF存在顯著差異(P<0.05, Alphasim校正, Cluster >51)，見圖1、表3。

圖1 3組間ALFF比較結(jié)果

表3 3組間ALFF差異顯著的腦區(qū)

2.4 MCI+組和MCI-組比較 與MCI-組比較，MCI+組ALFF降低的腦區(qū)包括左側(cè)楔前葉、左側(cè)后扣帶回、左側(cè)顳上回、右側(cè)內(nèi)側(cè)額上回；ALFF增高的腦區(qū)包括右側(cè)頂下小葉、右側(cè)頂上小葉(P<0.05, Alphasim校正, Cluster>108)，見圖2、表4。

圖2 MCI+組與MCI-組ALFF結(jié)果

表4 MCI+和MCI-兩組間ALFF差異顯著的腦區(qū)

2.5 相關(guān)性分析 相關(guān)性分析結(jié)果顯示，MCI+組患者右側(cè)頂下小葉的ALFF值與STT-B呈顯著負(fù)相關(guān)(P<0.05)，見圖3。

圖3 MCI+組的右側(cè)頂下小葉ALFF值與STT-B評(píng)分相關(guān)性

3 討論

本研究結(jié)果顯示，MCI+、MCI-與NC 3組總體認(rèn)知功能、記憶功能、語言功能及執(zhí)行功能均有顯著差異；且MCI+組較MCI-組總體認(rèn)知功能及記憶功能損害更嚴(yán)重。既往研究報(bào)道顯示，老年人焦慮與認(rèn)知功能下降有關(guān)，臨床上焦慮癥狀越嚴(yán)重總體認(rèn)知功能、情景記憶和執(zhí)行功能下降越明顯[9]，這與本研究結(jié)果基本一致。慢性嚴(yán)重焦慮與MCI患者的記憶、語言和視空間改變相關(guān)[10]。Mah等[11]發(fā)現(xiàn)，遺忘型MCI患者的焦慮癥狀對(duì)認(rèn)知功能的影響可能與內(nèi)嗅皮質(zhì)體積萎縮率的增加有關(guān)，特別是內(nèi)嗅皮質(zhì)厚度，但與海馬和杏仁核的萎縮率無關(guān)。內(nèi)嗅皮質(zhì)與嗅緣皮質(zhì)、海馬和海馬旁回共同構(gòu)成內(nèi)側(cè)顳葉結(jié)構(gòu)，在信息存儲(chǔ)、檢索過程中起著至關(guān)重要的作用，尤其是對(duì)情景記憶的檢索[12]。內(nèi)側(cè)顳葉的萎縮是MCI進(jìn)展為AD的最佳標(biāo)志物。因此，焦慮可能對(duì)內(nèi)嗅皮質(zhì)萎縮有直接或間接的影響，從而加快MCI向AD的轉(zhuǎn)化，表現(xiàn)為認(rèn)知功能下降。

rs-fMRI研究結(jié)果顯示，MCI+、MCI-與NC 3組ALFF在左側(cè)枕下回、右側(cè)頂上小葉存在顯著差異；且與MCI-組相比，MCI+組在左側(cè)楔前葉、左側(cè)后扣帶回、左側(cè)顳上回、右側(cè)內(nèi)側(cè)額上回的ALFF顯著降低，右側(cè)頂下小葉、右側(cè)頂上小葉的ALFF顯著升高。這些結(jié)果表明，焦慮情緒加重了MCI患者自發(fā)神經(jīng)活動(dòng)的損傷程度。王瑋等[13]研究發(fā)現(xiàn)，廣泛性焦慮障礙(Generalized anxiety disorder, GAD)患者較健康對(duì)照組在左側(cè)楔前葉、左側(cè)后扣帶回及雙側(cè)背側(cè)前額葉的ALFF顯著增高，且這些自發(fā)神經(jīng)活動(dòng)的異?？赡芘c情緒調(diào)節(jié)障礙有關(guān)。但這與本研究結(jié)果相反，可能與所納入受試者的差異有關(guān)。王瑋等的研究對(duì)象為青年GAD患者，平均(32.9±4.1)歲，然而本研究的受試者是存在認(rèn)知障礙的老年人。老年人群GAD的神經(jīng)病理機(jī)制更復(fù)雜，與中年GAD相比，老年GAD常共病其他精神障礙或軀體器質(zhì)性疾病，服藥比例更高，藥物及認(rèn)知行為的治療效果表現(xiàn)更差，生活質(zhì)量也受到影響。這與本研究中MCI+患者較MCI-患者總體認(rèn)知功能及記憶功能表現(xiàn)更差的表現(xiàn)一致。前期Meta分析結(jié)果顯示，相較于正常老年人，遺忘型MCI患者存在ALFF顯著降低的腦區(qū)包括雙側(cè)楔前葉、雙側(cè)后扣帶回、雙側(cè)額島皮質(zhì)、左側(cè)枕顳皮質(zhì)及右側(cè)緣上回[14]。因此，本研究中MCI+組ALFF的改變可能是焦慮和認(rèn)知障礙聯(lián)合作用的結(jié)果，且認(rèn)知功能障礙相關(guān)的ALFF改變更突出，但具體機(jī)制目前仍不明確。既往研究發(fā)現(xiàn)，MCI患者神經(jīng)活動(dòng)減少與默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)(Default mode network, DMN)高度相關(guān)，這可能因?yàn)椴±硇訟β蛋白容易選擇性沉積在DMN相關(guān)腦區(qū)內(nèi)[15]。DMN是靜息態(tài)腦網(wǎng)絡(luò)中最核心的組成部分，已報(bào)道被廣泛參與情景記憶、認(rèn)知、情緒的加工過程[16]。因此，DMN網(wǎng)絡(luò)中包括楔前葉、后扣帶回、內(nèi)側(cè)額上回、頂葉皮層相關(guān)節(jié)點(diǎn)神經(jīng)元自發(fā)神經(jīng)活動(dòng)的增強(qiáng)或減低與MCI+組認(rèn)知功能損害的病理過程有關(guān)。本研究還發(fā)現(xiàn)，MCI+組左側(cè)顳上回ALFF顯著降低。顳上回不僅是聽覺信息處理中樞，而且在情緒調(diào)節(jié)和社會(huì)認(rèn)知處理過程中起著十分重要的作用[17]。朱建英等[18]研究表明，顳葉與焦慮障礙密切相關(guān)，顳葉是前額葉-杏仁核通路的重要節(jié)點(diǎn)。病理性焦慮的產(chǎn)生與前額葉-杏仁核通路自上而下的調(diào)節(jié)作用異常有關(guān)。因此，本研究MCI+患者左側(cè)顳上回神經(jīng)活動(dòng)改變提示神經(jīng)通路中重要節(jié)點(diǎn)調(diào)節(jié)障礙，從而導(dǎo)致了焦慮發(fā)生。

相關(guān)性分析還發(fā)現(xiàn)，MCI+組的ALFF值與認(rèn)知相關(guān)量表評(píng)分有關(guān)。相關(guān)性分析結(jié)果顯示，右側(cè)頂下小葉的ALFF值與STT-B評(píng)分呈顯著負(fù)相關(guān)，提示該腦區(qū)的ALFF改變與MCI+患者的認(rèn)知功能改變相關(guān)，MCI+患者右側(cè)頂下小葉神經(jīng)活動(dòng)越低，其執(zhí)行功能越差。頂下小葉已被報(bào)道參與多個(gè)認(rèn)知過程，是一個(gè)非常重要的認(rèn)知相關(guān)腦區(qū)[19]。Zhao等[20]研究發(fā)現(xiàn)，相較于健康對(duì)照，遺忘型MCI患者右側(cè)頂下小葉、雙側(cè)頂上小葉的活動(dòng)減弱，提示頂下小葉活動(dòng)降低與認(rèn)知功能障礙有關(guān)。本研究證實(shí)了MCI+患者的自發(fā)神經(jīng)活動(dòng)與認(rèn)知功能之間的相關(guān)性，并采用rs-fMRI方法為焦慮可能的神經(jīng)病理學(xué)機(jī)制提供了影像學(xué)證據(jù)。

目前研究一致認(rèn)為，杏仁核在情緒的調(diào)節(jié)過程中發(fā)揮核心作用，焦慮障礙患者普遍存在杏仁核結(jié)構(gòu)的改變和內(nèi)在功能連接網(wǎng)絡(luò)的異常[21-22]。但本研究中未發(fā)現(xiàn)杏仁核顯著的ALFF改變，這可能是由于所納入的研究對(duì)象為MCI伴焦慮患者，其神經(jīng)病理機(jī)制更復(fù)雜。本研究?jī)H對(duì)焦慮癥狀進(jìn)行了評(píng)估，對(duì)于具體的焦慮亞型未進(jìn)行明確的區(qū)分。發(fā)生焦慮的患者常共病抑郁，兩者的癥狀在MCI中有一定的重疊[23]。已有大量研究證實(shí)抑郁是增加MCI轉(zhuǎn)化為AD風(fēng)險(xiǎn)的危險(xiǎn)因素之一[24]，有抑郁的遺忘型MCI患者轉(zhuǎn)化為AD的風(fēng)險(xiǎn)增加1.5～2倍[11]。本研究中沒有考慮抑郁的混淆作用，這對(duì)結(jié)果可能有一定的影響。這需要今后研究中排除抑郁等其它神經(jīng)精神癥狀的影響，進(jìn)一步探究焦慮作為獨(dú)立因素對(duì)MCI的影響。此外，本研究樣本量相對(duì)較小，沒有具體記錄焦慮的亞型以及是否有藥物或其他治療等相關(guān)資料，且缺乏對(duì)受試者神經(jīng)心理學(xué)量表和功能磁共振的長(zhǎng)期隨訪。未來的研究中還需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，采用更嚴(yán)格的納入排除標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)一步做縱向隨訪，以評(píng)估隨病程進(jìn)展焦慮對(duì)于大腦功能的影響，以及焦慮與MCI進(jìn)展為AD風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性。

4 結(jié)論

本研究結(jié)果顯示，伴焦慮MCI患者比不伴患者的認(rèn)知功能損害更嚴(yán)重，尤其體現(xiàn)在總體認(rèn)知功能和記憶功能；且該類患者在焦慮相關(guān)腦區(qū)的自發(fā)神經(jīng)活動(dòng)及功能連接均已出現(xiàn)功能影像學(xué)異常表現(xiàn)，這些表現(xiàn)可能與其神經(jīng)病理學(xué)機(jī)制有關(guān)。采用rs-fMRI評(píng)估焦慮對(duì)老年輕度認(rèn)知功能障礙具有重要臨床價(jià)值。