雙相障礙患者血清PRL、IL-6、甲狀腺功能和執(zhí)行功能變化的臨床意義分析*

王金成，殷 慧，劉玉梅，蘇冠麗，周亞婷，孟麗敏，王 冉，宋 美

河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院精神衛(wèi)生中心，河北石家莊 050031

雙相障礙是一種以明顯而持久的情感高漲或低落為特征的精神疾病，其病情多變，預(yù)后較差，致殘率和復(fù)發(fā)率高。該病5年復(fù)發(fā)率超過70%，終身患病率為0.8%[1]，嚴重影響患者生活質(zhì)量，給患者家庭帶來沉重負擔(dān)。研究顯示，雙相障礙與性腺激素、甲狀腺激素、炎癥細胞因子水平變化有相關(guān)性[2-4]。另有研究顯示，雙相障礙患者預(yù)后差與執(zhí)行功能障礙關(guān)系密切[5]。催乳素(PRL)是一種重要的性腺激素，具有調(diào)控個體生殖生理、促進乳腺發(fā)育、傳遞神經(jīng)系統(tǒng)信號、啟動和維持泌乳等作用，其水平升高與雙相障礙有關(guān)[6]。白細胞介素-6(IL-6)是T淋巴細胞分泌的重要炎癥細胞因子，其水平變化可反映機體免疫及炎癥狀態(tài)，與雙相障礙發(fā)病有關(guān)[7]。甲狀腺為人體的內(nèi)分泌腺體，研究發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能減退或亢進與雙相障礙患者的情感低落或高漲密切相關(guān)，雙相障礙患者血清甲狀腺激素水平異常的概率是健康人群的2.55倍[8]。執(zhí)行功能是機體對思想與行動進行控制的高級的認知加工過程，有研究報道顯示，雙相障礙患者執(zhí)行功能存在缺陷[9]。為此，本研究分析了雙相障礙患者治療前后血清PRL、IL-6水平，甲狀腺功能和執(zhí)行功能的變化及其與癥狀改善和療效之間的關(guān)系，以期為臨床工作提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年5月至2020年5月本院收治的150例雙相障礙患者為研究對象，將其中71例抑郁發(fā)作患者納入雙相抑郁組，79例躁狂發(fā)作患者納入雙相躁狂組；另選同期本院50例體檢健康者納入健康組。雙相抑郁組中男42例、女29例，平均年齡(32.17±8.17)歲，平均受教育年限(12.02±3.80)年，平均首發(fā)年齡(27.22±3.47)歲，平均病程(57.74±22.48)個月；雙相躁狂組中男48例、女31例，平均年齡(33.18±8.68)歲，平均受教育年限(12.66±3.65)年，平均首發(fā)年齡(27.41±3.33)歲，平均病程(56.11±23.50)個月；健康組中男29例、女21例，平均年齡(33.96±7.25)歲，平均受教育年限(13.46±3.01)年。3組性別構(gòu)成、年齡、受教育年限差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)標(biāo)準，并經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，所有患者及家屬均自愿參與研究并簽訂知情同意書。

1.2納入與排除標(biāo)準 納入標(biāo)準：(1)所有患者均符合雙相障礙診斷標(biāo)準[10]；(2)年齡18～50歲，依從性好；(3)無凝血系統(tǒng)疾?。?4)納入本研究前未接受相關(guān)治療；(5)能配合完成血清學(xué)檢測和其他測試；(6)無酗酒、藥物依賴、吸毒史。排除標(biāo)準：(1)有心、腎、肝等器官功能障礙者；(2)合并惡性腫瘤、自身免疫性疾病、甲狀腺疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病者；(3)妊娠期、哺乳期、生理期女性；(4)有腦外傷史者；(5)病歷資料不齊全者。

1.3方法

1.3.1治療方案 所有患者入院之后，根據(jù)病情制訂不同的治療方案。雙相抑郁組應(yīng)用草酸艾司西酞普蘭(丹麥靈北制藥有限公司)聯(lián)合丙戊酸鈉緩釋片(法國賽諾菲制藥公司)治療。草酸艾司西酞普蘭片，每次10 mg，每天1次；丙戊酸鈉緩釋片，20 mg/kg，每天1次。雙相躁狂組應(yīng)用富馬酸喹硫平緩釋片(阿斯利康制藥有限公司)聯(lián)合丙戊酸鈉緩釋片治療。富馬酸喹硫平緩釋片，前4 d治療期的日總劑量：50 mg(第1天)，100 mg(第2天)，200 mg(第3天)，300 mg(第4天)，從第5天起，將藥物劑量逐步上調(diào)至400～600 mg/d，可按照患者的臨床反應(yīng)及藥物耐受程度將劑量控制在150～800 mg/d；丙戊酸鈉緩釋片用法及用量同雙相抑郁組。2組均治療8周。

1.3.2血清PRL、IL-6、三碘甲狀腺原氨酸(T3)、甲狀腺素(T4)、促甲狀腺激素(TSH)水平測定 采集患者治療前后、體檢健康者入組時的清晨肘靜脈血5 mL，采用XL90超速低溫離心機(北京白洋醫(yī)療器械有限公司)，以3 000 r/min離心15 min，分離血清保存待測。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗及美國Beckman Coulter酶標(biāo)儀檢測血清PRL、IL-6、T3、T4、TSH水平，試劑盒由美國Abcam公司提供，所有操作嚴格按照說明書進行。以上指標(biāo)檢測結(jié)果均由本院檢驗科提供。

1.3.3執(zhí)行功能評估 使用威斯康星卡片分類測驗(WCST)[11]評估受試者的執(zhí)行功能。測試在計算機上進行，屏幕上有根據(jù)不同數(shù)量、形狀、顏色繪制成的128張卡片，要求受試對象對卡片按數(shù)量、形狀、顏色進行分類，分類之前不告知受試對象其分類順序的原則，告知其每次選擇結(jié)果的對錯?？疾熘笜?biāo)包括正確數(shù)、錯誤數(shù)、分類數(shù)、非持續(xù)錯誤數(shù)、持續(xù)錯誤數(shù)5個維度，反映了受試者的注意力、認知轉(zhuǎn)移、概念形成、分類轉(zhuǎn)換能力、抽象概括能力。

1.3.4抑郁程度評價 在治療前后采用漢密爾頓抑郁量表24項版(HAMD-24)[12]評價雙相抑郁組抑郁程度，包括認知障礙、體質(zhì)量、睡眠、晝夜變化、焦慮/軀體化、絕望感、抑制等項目，共24項，每項用0～4分的5級評分法，得分越高提示抑郁程度越嚴重。

1.3.5躁狂程度評價 在治療前后采用貝克-拉范森躁狂量表(BRMS)[13]評價雙相躁狂組躁狂程度，包括動作、言語、情緒、自我評價、睡眠、工作、幻覺、妄想等項目，共11項，每項用0～4分的5級評分法，得分越高表明癥狀越重。得分≥5分可診斷為躁狂癥，得分>22分提示有嚴重的躁狂癥狀。

2 結(jié) 果

2.13組血清PRL、IL-6、T3、T4、TSH水平和WCST各維度結(jié)果比較 治療前雙相抑郁組、雙相躁狂組及健康組入組時血清PRL、IL-6、T4、T3、TSH水平和WCST各維度結(jié)果比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F=329.480、89.030、695.110、1 902.720、995.870、31.700、40.850、12.140、43.890、80.540，均P<0.001)；治療后雙相抑郁組、雙相躁狂組及健康組入組時血清PRL、IL-6、T4、T3、TSH水平和WCST各維度結(jié)果比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(F=2.240、2.710、0.030、0.530、0.320、0.320、1.060、0.100、1.420、0.250，均P>0.05)。

雙相抑郁組治療前血清PRL、IL-6、TSH水平高于健康組，WCST錯誤數(shù)、持續(xù)性錯誤數(shù)、非持續(xù)性錯誤數(shù)多于健康組，而血清T3、T4水平低于健康組，WCST正確數(shù)、分類數(shù)少于健康組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；治療后血清PRL、IL-6、TSH水平低于治療前，WCST錯誤數(shù)、持續(xù)性錯誤數(shù)、非持續(xù)性錯誤數(shù)少于治療前，而血清T3、T4水平高于治療前，WCST正確數(shù)、分類數(shù)多于治療前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

雙相躁狂組治療前血清PRL、IL-6、T3、T4水平高于健康組，WCST錯誤數(shù)、持續(xù)性錯誤數(shù)、非持續(xù)性錯誤數(shù)多于健康組，而血清TSH水平低于健康組，WCST正確數(shù)、分類數(shù)少于健康組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；治療后血清PRL、IL-6、T3、T4水平低于治療前，WCST錯誤數(shù)、持續(xù)性錯誤數(shù)、非持續(xù)性錯誤數(shù)少于治療前，而血清TSH水平高于治療前，WCST正確數(shù)、分類數(shù)多于治療前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 3組血清PRL、IL-6、T3、T4、TSH水平和WCST各維度結(jié)果比較

組別n時間正確數(shù)(個)錯誤數(shù)(個)持續(xù)性錯誤數(shù)(個)非持續(xù)性錯誤數(shù)(個)分類數(shù)(個)雙相抑郁組71治療前44.30±9.13a41.35±8.65a28.47±12.39a27.34±8.17a3.28±0.78a治療后53.52±12.67b32.60±5.48b20.41±10.57b19.58±6.00b4.80±1.88b雙相躁狂組79治療前42.49±7.19a43.57±9.90a29.88±13.31a31.80±9.15a2.99±0.53a治療后54.47±12.89b30.74±5.46b21.00±9.30b19.95±5.01b4.95±1.60b健康組50入組時55.36±12.2330.20±5.1219.59±9.2718.33±5.205.00±1.43

2.2雙相抑郁組與雙相躁狂組治療前后HAMD-24、BRMS評分比較 雙相抑郁組治療后的HAMD-24評分為(9.55±3.72)分，低于治療前的(36.92±10.13)分，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=22.543，P<0.001)；雙相躁狂組治療后的BRMS評分為(5.19±2.20)分，低于治療前的(25.72±6.99)分，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=24.901，P<0.001)。

2.3血清PRL、IL-6、T3、T4、TSH水平及WCST各維度結(jié)果與雙相抑郁組HAMD-24評分及雙相躁狂組BRMS評分的相關(guān)性 雙相抑郁組血清PRL、IL-6、TSH水平及WCST錯誤數(shù)、持續(xù)性錯誤數(shù)、非持續(xù)性錯誤數(shù)與HAMD-24評分呈正相關(guān)(P<0.05)，而血清T3、T4水平及WCST正確數(shù)、分類數(shù)與HAMD-24評分呈負相關(guān)(P<0.05)；雙相躁狂組血清PRL、IL-6、T3、T4水平及WCST錯誤數(shù)、持續(xù)性錯誤數(shù)、非持續(xù)性錯誤數(shù)與BRMS評分呈正相關(guān)(P<0.05)，而血清TSH水平及WCST正確數(shù)、分類數(shù)與BRMS評分呈負相關(guān)(P<0.05)。見表2。

表2 血清PRL、IL-6、T3、T4、TSH水平及WCST各維度結(jié)果與雙相抑郁組HAMD-24評分及雙相躁狂組BRMS評分的相關(guān)性

3 討 論

雙相障礙與性腺激素之間關(guān)系密切，研究表明雙相障礙患者存在明顯的下丘腦-垂體-性腺軸功能的紊亂，伴有多種性激素水平的異常改變[14]。PRL是一種重要的性腺激素，由免疫細胞、垂體前葉嗜酸性細胞等分泌，可反映機體生長發(fā)育情況，也可提示某些精神疾病的發(fā)生。PRL的分泌不僅受到下丘腦催乳素釋放因子、催乳素抑制因子等激素的調(diào)節(jié)，還可通過短環(huán)路反饋實現(xiàn)自我調(diào)節(jié)[15]。本研究結(jié)果提示，雙相抑郁組與雙相躁狂組治療前血清PRL水平較健康者升高，治療后較治療前明顯下降，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；治療后雙相抑郁組、雙相躁狂組、健康組PRL水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，可見血清PRL水平變化與雙相障礙患者發(fā)病及治療轉(zhuǎn)歸關(guān)系密切，這與DEHELEAN等[16]報道的PRL水平波動與情緒相關(guān)，如圍絕經(jīng)期抑郁、產(chǎn)后抑郁、躁狂患者PRL水平可顯著升高的結(jié)論一致。

甲狀腺為人體中最大的內(nèi)分泌腺體，分泌的主要活性物質(zhì)包括T3、T4、TSH等[17]。甲狀腺激素在中樞5-羥色胺、兒茶酚胺(腎上腺素、多巴胺、去甲腎上腺素)功能發(fā)揮中具有重要的作用，而上述神經(jīng)遞質(zhì)與人類情感活動關(guān)系密切[18]。甲狀腺功能異常在情感性精神障礙發(fā)病過程中發(fā)揮非常重要的作用，甲狀腺功能亢進可引起躁狂癥狀，如焦慮、驚恐、輕躁狂等，甲狀腺功能減退則可引起抑郁癥狀，如食欲減退、疲勞感、記憶損害、精神運動性遲滯等[19]。本研究結(jié)果提示，與健康組比較，雙相抑郁組治療前血清T3、T4水平降低，TSH水平升高，而雙相躁狂組治療前血清T3、T4水平升高，TSH水平下降，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；與治療前比較，雙相抑郁組治療后血清T3、T4水平升高，TSH水平下降，而雙相躁狂組治療后血清T3、T4水平降低，TSH水平升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，表明T3、T4、TSH水平檢測有助于雙相障礙患者的療效判定?？赡茉驗橄虑鹉X-垂體-甲狀腺軸參與了雙相障礙的發(fā)病過程，該軸功能異常導(dǎo)致了甲狀腺激素分泌異常[20]。既往研究中有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，躁狂發(fā)作患者血清T3、T4水平明顯偏高，血清TSH水平明顯偏低，而抑郁發(fā)作患者血清T3、T4水平顯著低于健康人群，血清TSH水平顯著高于健康人群[21]，這與本研究結(jié)果一致，提示在雙相障礙的診斷與治療中應(yīng)及時關(guān)注患者的甲狀腺功能。

IL-6為誘導(dǎo)機體局部或整體炎性反應(yīng)的重要細胞因子，炎癥發(fā)生時外周血中IL-6水平也發(fā)生相應(yīng)改變，其可增強自然殺傷細胞的裂解功能，且在神經(jīng)細胞再生、免疫應(yīng)答、造血調(diào)節(jié)中有重要作用。有研究認為，雙相障礙屬于心理、神經(jīng)免疫紊亂性疾病，與機體免疫功能激活有密切關(guān)聯(lián)，機體免疫功能激活后釋放炎癥因子引起與抑郁和躁狂有關(guān)的各種神經(jīng)內(nèi)分泌、神經(jīng)生化及行為的改變[22]。還有研究發(fā)現(xiàn)，IL-6是雙相障礙的易感因素之一，外周血中IL-6水平變化與雙相障礙發(fā)病有關(guān)[23]。本研究中，無論是雙相抑郁組還是雙相躁狂組，治療前血清IL-6水平均高于健康組，治療后血清IL-6水平較治療前明顯下降，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；治療后雙相抑郁組、雙相躁狂組、健康組IL-6水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，推測血清IL-6水平升高可能是雙相抑郁和躁狂的共同發(fā)病基礎(chǔ)，血清IL-6水平下降與雙相障礙患者臨床轉(zhuǎn)歸關(guān)系密切。執(zhí)行功能主要是指認知的靈活性、反應(yīng)能力以及解決問題、工作記憶、控制行為等方面的能力，個人若不具備良好的執(zhí)行功能，則會缺乏解決問題所需的控制和推理能力，而依賴暴力或攻擊來解決問題[24]。以往研究提示，雙相障礙躁狂癥發(fā)作患者的執(zhí)行功能下降，導(dǎo)致其抽象概括和分類轉(zhuǎn)換能力降低，進而影響其做出準確的分類和選擇，使分類數(shù)和正確數(shù)減少[25]。本研究顯示，雙相抑郁組和雙相躁狂組WCST錯誤數(shù)、持續(xù)性錯誤數(shù)、非持續(xù)性錯誤數(shù)多于健康組，WCST正確數(shù)、分類數(shù)少于健康組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，表明雙相障礙患者存在明顯的執(zhí)行功能障礙；雙相抑郁組和雙相躁狂組治療后WCST錯誤數(shù)、持續(xù)性錯誤數(shù)、非持續(xù)性錯誤數(shù)較治療前減少，WCST正確數(shù)、分類數(shù)較治療前增加，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；治療后雙相抑郁組、雙相躁狂組、健康組WCST各維度比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，表明雙相障礙患者治療后的執(zhí)行功能障礙得到很大程度的改善，評估患者執(zhí)行功能有助于療效監(jiān)測。

本研究進一步分析了血清PRL、IL-6、T3、T4、TSH水平及WCST各維度結(jié)果與雙相抑郁組HAMD-24評分及雙相躁狂組BRMS評分的相關(guān)性，結(jié)果顯示，血清PRL、IL-6、T3、T4、TSH水平和WCST各維度的變化與雙相障礙患者的抑郁、躁狂程度均有一定的相關(guān)性，提示檢測血清PRL、IL-6、T3、T4、TSH水平和評估WCST各維度的變化有望成為雙相障礙患者癥狀改善與否的輔助評估手段，彌補了采用HAMD-24及BRMS評分評價雙相障礙患者臨床癥狀和療效的不足及缺陷，如主觀性較強、精確性不高等。分析本研究各個指標(biāo)之間的聯(lián)系可知，雙相障礙患者存在明顯的下丘腦-垂體-性腺軸功能的紊亂，機體處于炎癥狀態(tài)，患者常伴有甲狀腺激素、性激素及炎癥因子水平的異常改變，進而導(dǎo)致患者出現(xiàn)明顯的執(zhí)行功能障礙，行為異常改變。臨床醫(yī)生可在雙相障礙患者治療前后進行血清PRL、IL-6、T3、T4、TSH水平檢測及WCST各維度評估，以評估患者病情、療效和預(yù)后。

綜上所述，雙相障礙患者存在血清PRL、IL-6、T3、T4、TSH水平及執(zhí)行功能異常，這些異常與患者抑郁、躁狂程度有一定的相關(guān)性，檢測雙相障礙患者血清PRL、IL-6、T3、T4、TSH水平，評估執(zhí)行功能，有助于評估患者的病情和治療效果。