基于臨床中藥安全觀的“毒”-“效”藥物研究及實(shí)踐：以《本草圖經(jīng)》為例

李 強(qiáng)，方志娥，程 誠(chéng)，何 平，高 寒，鄭艷芳，柏兆方，王伽伯，肖小河*

基于臨床中藥安全觀的“毒”-“效”藥物研究及實(shí)踐：以《本草圖經(jīng)》為例

李 強(qiáng)1, 2，方志娥2, 3，程 誠(chéng)2, 4，何 平1, 2，高 寒1, 2，鄭艷芳1, 2，柏兆方2，王伽伯2，肖小河1, 2*

1. 福建中醫(yī)藥大學(xué)，福建 福州 350122 2. 中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心 全軍中醫(yī)藥研究所 肝病醫(yī)學(xué)部研究所，北京 100039 3. 重慶市中醫(yī)院 藥劑科，重慶 400021 4. 山西中醫(yī)藥大學(xué)，山西 晉中 030619

基于臨床中藥安全觀的“毒”-“效”藥物研究及實(shí)踐的視角和觀點(diǎn)，在理論與實(shí)踐相結(jié)合的基礎(chǔ)之上，以《本草圖經(jīng)》為例，探究毒效相關(guān)的理論基礎(chǔ)及科學(xué)實(shí)踐認(rèn)知。主要從“毒”-“效”中藥的涵變及認(rèn)識(shí)發(fā)展變化、“毒”-“效”與《本草圖經(jīng)》及藥味分析、基于“毒”-“效”的《本草圖經(jīng)》藥味的認(rèn)識(shí)發(fā)展變化、臨床中藥安全觀及實(shí)踐方面來(lái)研究以《本草圖經(jīng)》為例的“毒”-“效”藥物理論基礎(chǔ)及實(shí)踐轉(zhuǎn)化情況，主要從毒效相關(guān)、毒效轉(zhuǎn)化、毒效同質(zhì)、毒效衍化、毒效安全/警戒的角度進(jìn)行分析總結(jié)，進(jìn)而為“毒”-“效”相關(guān)的科學(xué)內(nèi)涵認(rèn)知及實(shí)踐轉(zhuǎn)化，尤其是“毒性”藥物的研究及臨床安全/警戒合理用藥提供一定的參考依據(jù)。

《本草圖經(jīng)》；臨床中藥安全觀；“毒”-“效”；安全/警戒；合理/實(shí)踐用藥

“毒”-“效”在歷代本草著作與當(dāng)今中藥臨床實(shí)踐中隨著時(shí)間的推移不斷地得到賦能、轉(zhuǎn)化與發(fā)展。基于二者重要相關(guān)性，透過(guò)“毒”的視角分析其科學(xué)內(nèi)涵及實(shí)踐轉(zhuǎn)化。有學(xué)者認(rèn)為“毒”應(yīng)該在繼承的同時(shí)得到轉(zhuǎn)化與發(fā)展，并從社會(huì)可接受度以及大眾認(rèn)知及科學(xué)規(guī)范等角度提出，建議將有“毒”中藥稱(chēng)之為“高風(fēng)險(xiǎn)”或“高警戒”中藥?！岸尽痹诠偶Y料中最初記載的意思與今天書(shū)籍資料中所記載“毒”的意思并不相同。古籍資料記載，“毒藥”作為一切藥物的總稱(chēng)，指藥物本身的功效和作用于人體后所產(chǎn)生的偏性。把握古今中藥“毒”-“效”的內(nèi)涵與關(guān)系是研究“毒”與“效”的關(guān)鍵，建立合理的表述體系是推動(dòng)中藥安全合理用藥的重要途徑。

《本草圖經(jīng)》是一部承前啟后的藥物學(xué)巨著，是宋朝最完善、最科學(xué)的醫(yī)藥全書(shū)。書(shū)中繼承了千百年來(lái)祖國(guó)歷代醫(yī)家關(guān)于藥物研究的實(shí)踐內(nèi)容及總結(jié)，同時(shí)也為明代李時(shí)珍《本草綱目》的創(chuàng)作奠定了巨大的基礎(chǔ)。該專(zhuān)著繪制了大量的藥物圖形，加以文字說(shuō)明，準(zhǔn)確地記載了各種藥物的產(chǎn)地、形態(tài)、性質(zhì)、用途、采集季節(jié)、煉制方法、鑒別方法與配伍、禁忌等，圖文并茂，使用準(zhǔn)確方便。鑒于此，本文以藥物“毒”-“效”性為切入點(diǎn)，對(duì)《本草圖經(jīng)》中“毒”藥的記載情況、參考價(jià)值和意義以及推論“毒”與“毒藥”的演變及特點(diǎn)進(jìn)行了分析，進(jìn)而為相關(guān)學(xué)者對(duì)藥物研究尤其是“毒”-“效”藥物的研究及中藥臨床安全合理用藥提供一定的參考依據(jù)。

1 “毒”-“效”中藥的涵變及認(rèn)識(shí)發(fā)展變化

1.1 “毒”-“效”的概念演變及特點(diǎn)和規(guī)律

古代醫(yī)藥學(xué)中“毒”的內(nèi)涵既是產(chǎn)生危害的表達(dá)，更是藥效的描述；“毒藥”是藥物作用和藥物物質(zhì)基礎(chǔ)的表達(dá)方式，這一概念持續(xù)了相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間。現(xiàn)代研究中“毒”為藥物產(chǎn)生的不良反應(yīng)，但仍然沒(méi)有脫離古典表述的痕跡和影響；仍是片面（模糊）的概念[1]。同時(shí)，比較認(rèn)可的毒性分類(lèi)為固有型毒性、特異質(zhì)毒性及間接型毒性[2]。

古代醫(yī)藥資料文獻(xiàn)記載的“毒”與“毒藥”是藥物作用和藥物的表達(dá)方式，凡可用于治病的藥物統(tǒng)稱(chēng)為“毒藥”?！吨芏Y》：“聚毒藥以供醫(yī)事”[3]。《黃帝內(nèi)經(jīng)·素問(wèn)》中記載：“當(dāng)今之世，必齊毒藥攻其中”[4]?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》[5]中釋義所謂“毒”即為“效”，采用三品分類(lèi)的方法，將365味中藥分為“上品”“中品”和“下品”。關(guān)于“上品”即“上藥”，主養(yǎng)命以應(yīng)天；“中品”即“中藥”，主養(yǎng)性以應(yīng)人；“下品”即“下藥”，主治病以應(yīng)地。

《本草圖經(jīng)》[6]是宋代蘇頌在參考當(dāng)時(shí)各家學(xué)說(shuō)以及眾多醫(yī)藥專(zhuān)著[7]的基礎(chǔ)上，搜集了全國(guó)各郡縣的草藥標(biāo)本所撰寫(xiě)的一部共21卷的中藥學(xué)著作?，F(xiàn)存版本為尚志鈞版《本草圖經(jīng)》，以下論述均依據(jù)該版本?！侗静輬D經(jīng)》[8]序中記載：“藥物有上、中、下三品，皆依照《本經(jīng)》為一定的順序排列”?！侗静輬D經(jīng)》首次出現(xiàn)“毒”是在本草圖經(jīng)序中，原文表述為：“……則有《開(kāi)寶重訂本草》，其言藥之良毒，性之寒溫，味之甘苦……”。此處“良毒”，雖字面為“毒”但亦可理解為“效”，即對(duì)人體有益的作用?！侗静輬D經(jīng)》將毒性分類(lèi)分為無(wú)毒、微毒、小毒、有毒、大毒、特殊條件有大毒和無(wú)毒性記載7類(lèi)，在毒性藥物分類(lèi)上做出了重要的貢獻(xiàn)，“毒性”等級(jí)及藥物風(fēng)險(xiǎn)/警戒金字塔見(jiàn)圖1。

《本草綱目》[9]中將47味有毒的中藥列為專(zhuān)類(lèi)，此時(shí)“毒藥”指那些藥性強(qiáng)烈，過(guò)量使用會(huì)產(chǎn)生不良反應(yīng)甚至致死人命的藥物，指出藥物毒性的含義較廣，既認(rèn)為“毒藥”是藥物的總稱(chēng)，又認(rèn)為“毒性”是藥物不良反應(yīng)大小的標(biāo)志。

《說(shuō)文解字》[10]中將“毒”定義為：“毒，厚也；害人之艸，往往而生；從中從毒”?！犊滴踝值洹逢P(guān)于“毒”的表述為：“毒（形）惡，害；（名）藥，藥的作用；（動(dòng)）投毒”?！豆糯鷿h語(yǔ)詞典》描述為：“毒（名）對(duì)生物有害的物質(zhì)；（動(dòng)）殺死，毒死；（名）毒害；危害；（形）猛烈，強(qiáng)烈”?！缎氯A字典》表述為：“毒即有害的性質(zhì)或有害的東西”。

以上分析可知，不同的歷史階段對(duì)“毒”-“效”相關(guān)的科學(xué)內(nèi)涵及其實(shí)踐意義有同/不同之處，即在一定程度上存在相對(duì)獨(dú)立，又隨著時(shí)間的發(fā)展，其共性、相關(guān)性不斷得到深化和發(fā)展。

以上分析可知，不同的歷史階段對(duì)“毒”-“效”相關(guān)的科學(xué)內(nèi)涵及其實(shí)踐意義有同/不同之處，即在一定程度上存在相對(duì)獨(dú)立，又隨著時(shí)間的發(fā)展，其共性、相關(guān)性不斷得到深化和發(fā)展。

1.2 基于臨床中藥安全觀的“毒”-“效”相關(guān)分析

化學(xué)藥關(guān)于毒性的闡釋主要表現(xiàn)為直接或間接地對(duì)人體產(chǎn)生的損傷作用，包括功能和形態(tài)損傷；直接、間接地對(duì)組織器官的損傷作用，如肝毒性、腎毒性等。中藥關(guān)于“毒性”的闡釋主要表現(xiàn)為藥物引起生理功能變化的機(jī)體反應(yīng)，包括藥物治療疾病的藥理作用，與治療目的無(wú)關(guān)的不良反應(yīng)及對(duì)機(jī)體損傷（功能與形態(tài)變化）作用的毒性反應(yīng)[11]。關(guān)于副作用的描述為藥物引起的與藥理作用無(wú)關(guān)的其他作用；關(guān)于不良反應(yīng)的描述為在正常用法用量下出現(xiàn)的與治療目的無(wú)關(guān)或意外的有害反應(yīng)；關(guān)于具體的毒性描述為藥物引起機(jī)體或組織器官損傷的作用；關(guān)于毒性物質(zhì)的特殊反應(yīng)，一般指特殊的免疫易感或免疫活化作用。毒離不開(kāi)效，效伴隨著毒，毒效轉(zhuǎn)化，毒效相關(guān)，毒效同質(zhì)（圖2）[12-13]，把控好二者之間的轉(zhuǎn)化關(guān)系，可促進(jìn)有毒中藥的安全合理應(yīng)用。

圖1 《本草圖經(jīng)》中“毒性”等級(jí)及藥物風(fēng)險(xiǎn)/警戒金字塔

圖2 ‘“毒”-“效”辨證觀

現(xiàn)代科學(xué)研究從化學(xué)分子水平研究中藥，發(fā)現(xiàn)有毒/效的成分，是歷史發(fā)展的規(guī)律和進(jìn)步，亦是一種正常的現(xiàn)象。毒性成分和有效成分都是自然界存在的天然物質(zhì)，是認(rèn)識(shí)自然過(guò)程中的加深，物質(zhì)的發(fā)現(xiàn)加上對(duì)其作用研究的深入，是更加深刻地認(rèn)識(shí)二者既相互關(guān)聯(lián)、相互轉(zhuǎn)化、相互影響又相互作用的重要關(guān)系。

2 “毒”-“效”與《本草圖經(jīng)》及藥味分析

《本草圖經(jīng)》共21卷，包括內(nèi)文20卷、目錄1卷，于1061年完成，隨后雕版印行，是我國(guó)歷史上第一部官修并版刻的藥物學(xué)圖經(jīng)專(zhuān)著。該專(zhuān)著集當(dāng)時(shí)歷代以來(lái)本草類(lèi)醫(yī)藥學(xué)典籍之大成，保存了嘉公年間全國(guó)中藥資源普查的豐碩成果，并根據(jù)藥物標(biāo)本實(shí)物繪制圖譜，配有詳盡的文字說(shuō)明，具有重要的社會(huì)形態(tài)意義、醫(yī)藥導(dǎo)向性及管控價(jià)值，有效地完善與補(bǔ)充統(tǒng)治階級(jí)的權(quán)力意志，對(duì)宋代以后的本草學(xué)發(fā)展產(chǎn)生了深遠(yuǎn)的影響。同時(shí)，對(duì)今天進(jìn)行中藥材的考證及臨床安全合理用藥仍有重要的指導(dǎo)與參考價(jià)值。

《中國(guó)藥典》2020年版收載中藥616味，其中具有大毒的中藥品種共計(jì)10味，占1.62%；有毒的中藥品種共有42味，占6.82%；有小毒的品種共有31味，占5.03%，有毒性品種描述的總共83味，總占13.47%[14]。參考《中國(guó)藥典》2020年版毒性分類(lèi)模式，統(tǒng)計(jì)分析《本草圖經(jīng)》中814味中藥的毒性分級(jí)[15]及具體的毒性藥物。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在《本草圖經(jīng)》中共出現(xiàn)“毒”字367次，其中標(biāo)明“無(wú)毒”的藥物共計(jì)68味，占8.35%；標(biāo)明“微毒”的藥物共計(jì)3味，占0.37%；標(biāo)明“小毒”的藥物共計(jì)13味，占1.60%；標(biāo)明“有毒”的藥物共計(jì)34味，占4.18%；標(biāo)明“大毒”的藥物共計(jì)3味，占0.37%；特殊條件（如相似代替用品中、炮制程度不當(dāng)）下有大毒的藥物共計(jì)5味，占0.61%；涉及毒性的藥物共計(jì)58味，占7.13%；無(wú)具體毒性標(biāo)注的藥物共計(jì)688味，占84.52%，具體中藥種類(lèi)及名稱(chēng)見(jiàn)表1，具體數(shù)目及占比見(jiàn)圖3。

表1 《本草圖經(jīng)》中“毒”-“效”藥味

Table 1 “Toxic”-“effect” drugs inIllustrated Classic of Materia Medica

毒性等級(jí)藥味名稱(chēng) 無(wú)毒丹砂、太陰滑石、紫石英、太陰玄精、石蛇、金星石、井泉石、白菊、地膚子葉、地不容、連錢(qián)草、豨簽（支、花）、萱草、木賊、金星草、地錦草、落雁木、豬苓、刺豬苓、蜀椒、鯽魚(yú)、紫貝、紫莧、石荸薺、油麻、水英、麗春草、紫堇、杏葉草、水甘草、撮石合草、百兩金、曲節(jié)草、露筋草、紅茂草、半天回、剪刀草、龍牙草、苦芥子、野蘭根、小兒群、菩薩草、仙人掌草、紫背金盤(pán)草、石逍遙草、胡堇草、無(wú)心草、千里光、生瓜菜、老鴨眼睛草、天花粉、鐵線、陰地蕨、地芙蓉、火炭母草、亞麻子、大木皮、崖棕、雞翁藤、獨(dú)用藤、瓜藤、金棱藤、野豬尾、烈節(jié)、土紅山、石合草、馬節(jié)腳、醋林子 微毒佛甲草、見(jiàn)腫消、天仙藤 小毒馬鞭草、豨薟（全草）、沉香、欒荊、木天蓼、諸雞、雉、菘菜、九牛草、布里草、地茄子、石蒜、山姜 有毒滑石、凝水石、硇砂、栝樓、艾葉、翦草、芫花、豨薟（葉）、續(xù)隨子、梓白皮（葉）、羖羊角、豚卵、瑇瑁、鮧魚(yú)、鮠魚(yú)、鰻鱺魚(yú)、雀甕、白頸蚯蚓、小麥、大麥、馬腸根、硇砂條、艾葉條、烏頭、天雄、附子、鷓鴣、蜂、金蛇、蜘蛛、蜈蚣、螻蛄、斑貓、穬麥 大毒楝實(shí)（雄）、野芋、蕁麻 特殊毒性鮫魚(yú)（皮）肉、鱉（頭、足不能縮及獨(dú)目者）、白花蛇（頭尾一尺尤甚）、白僵蠶（濕）、蟹（獨(dú)螯獨(dú)目、四六足） 無(wú)記載不予以羅列

隨著科學(xué)研究的發(fā)展與進(jìn)步，關(guān)于中藥“毒”與“效”的認(rèn)知定性以及臨床安全用藥指導(dǎo)也在發(fā)生著一定程度的變化。中藥有效，不是所有的都有效；中藥有毒，并不是所有的都有毒。“中藥有毒”是對(duì)中藥毒性片面的認(rèn)識(shí)，“有毒中藥”是對(duì)中藥認(rèn)識(shí)的非合理表述。中藥的“毒”是歷史演變形成的尚不明確的概念[16-18]，是用藥的謹(jǐn)慎提示，需要明確，更需要在實(shí)踐中不斷深化認(rèn)識(shí)，并加以完善。

3 《本草圖經(jīng)》中“毒”-“效”藥味的認(rèn)識(shí)發(fā)展變化

《本草圖經(jīng)》中認(rèn)為有毒或無(wú)毒的藥物隨著現(xiàn)代認(rèn)識(shí)深化與科技發(fā)展產(chǎn)生了一定程度上的定性變化，因此，將《本草圖經(jīng)》中不同毒效分類(lèi)的藥味與同味藥的其他相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行差異化比對(duì)分析，發(fā)現(xiàn)以下藥味在其毒性定性上有很大的差異，見(jiàn)表2。需特別指出的是《本草圖經(jīng)》中記載諸雞有小毒，《本草綱目》中明確記載：諸雞（鳥(niǎo)）有毒。科學(xué)合理地做好藥物預(yù)警及藥物警戒工作可極大程度地給人類(lèi)健康做出前瞻性的預(yù)判、防控與保護(hù)?？茖W(xué)合理挖掘史料潛在價(jià)值對(duì)現(xiàn)實(shí)生活及人類(lèi)健康具有重要的指導(dǎo)意義以及不可估量的社會(huì)價(jià)值與安全防控作用。

圖3 《本草圖經(jīng)》中藥味分型及占比

基于以上統(tǒng)計(jì)分析，中藥“毒性”是在使用過(guò)程中藥物偏性的不斷認(rèn)識(shí)和總結(jié)，深入認(rèn)識(shí)利于防控。出于安全用藥的角度分析療效突出，“毒性”一般的藥物應(yīng)該慎用；毒效顯著，物質(zhì)基礎(chǔ)相同的藥物應(yīng)該嚴(yán)格監(jiān)控其副作用；對(duì)于毒效相關(guān)的藥物應(yīng)該全程觀察其不良反應(yīng)；對(duì)于具有特殊毒性的特定物質(zhì)應(yīng)當(dāng)予以特殊對(duì)待；對(duì)于療效一般，毒性一般的藥物應(yīng)當(dāng)予以存疑；對(duì)于有效無(wú)毒的藥物應(yīng)當(dāng)合理使用。因此，關(guān)于有毒中藥需要在認(rèn)識(shí)及實(shí)踐中不斷淘汰和增補(bǔ)。

表2 《本草圖經(jīng)》中“毒”-“效”藥味的認(rèn)識(shí)發(fā)展變化

Table 2 Development and change of understanding of “toxic”-“effect” drugs inIllustrated Classic of Materia Medica

毒性等級(jí)有毒性差異的藥味名稱(chēng) 《本草圖經(jīng)》同味藥的其他文獻(xiàn)記載 無(wú)毒丹砂、千里光、地芙蓉、火炭母草天仙藤、欒荊、瑇瑁、金蛇、螻蛄、小麥、穬麥、鱉（《本草綱目》），木天蓼《藥性論》，鮫魚(yú)皮、豚卵、大麥、雀甕（《名醫(yī)別錄》），地茄子（《四川中藥志》），白頸蚯蚓、蜂（《本草經(jīng)集注》），翦草（《增廣和劑局方藥性總論》），附子（《本草易讀》），鷓鴣（《新修本草》） 微毒天仙藤九牛草《本草蒙筌》 小毒馬鞭草、欒荊、木天蓼、諸雞、鮫魚(yú)（皮）肉、菘菜、地茄子、九牛草、豨薟艾葉（《中國(guó)藥典》2020年版），蜘蛛、蟹（《本草綱目》），蕁麻（《四川中藥志》），白僵蠶（《藥性論》），鷓鴣（《本草求真》），蜂（《證類(lèi)本草》），雀甕（《本經(jīng)逢原》），螻蛄（《本草易讀》），千里光（《本草拾遺》） 有毒艾葉、豚卵、烏頭、天雄、瑇瑁、金蛇、蜘蛛、白頸蚯蚓、螻蛄、小麥、大麥、穬麥、馬腸根、翦草、附子、鷓鴣、蜂、雀甕、蜈蚣、斑貓丹砂（《中國(guó)藥典》2020年版），火炭母草、諸雞、白花蛇、火炭母草（《本草綱目》），豨薟（《本草求真》），地芙蓉（《滇南本草》） 大毒白花蛇、野芋、蕁麻烏頭（川烏）（《中國(guó)藥典》2020年版），天雄、附子（《本草綱目》），蜈蚣（《玉楸藥解》），斑貓（《雷公炮制藥性解》） 特殊毒性鱉、白僵蠶、蟹不予以羅列 無(wú)記載何首烏、補(bǔ)骨脂、淫羊藿（當(dāng)今臨床用藥中有致肝損傷案例）天仙藤、馬鞭草（《中國(guó)藥典》2020年版），菘菜（《本草經(jīng)集注》）

4 臨床中藥安全觀及實(shí)踐

2019年，肖小河研究員在接受《中國(guó)醫(yī)藥科學(xué)》專(zhuān)訪時(shí)指出：從4個(gè)“與時(shí)俱進(jìn)”客觀認(rèn)識(shí)我國(guó)中藥安全性形勢(shì)和問(wèn)題；從實(shí)現(xiàn)5個(gè)“重要轉(zhuǎn)變”創(chuàng)新和發(fā)展中藥安全性評(píng)價(jià)策略；從被動(dòng)應(yīng)對(duì)到主動(dòng)防控推動(dòng)中藥安全與風(fēng)險(xiǎn)管理，從根本上科學(xué)地闡釋了臨床中藥安全觀的核心內(nèi)涵[19-22]。

2019年底突如其來(lái)的新型冠狀病毒將中醫(yī)藥推向了新的歷史制高點(diǎn)。在此期間，中醫(yī)藥在有效應(yīng)對(duì)新型冠狀病毒流行病的過(guò)程中發(fā)揮了巨大的作用。隨著中醫(yī)藥應(yīng)用范圍的擴(kuò)大和國(guó)際化，中藥安全性問(wèn)題/事件也逐漸增多。特別是近年來(lái)，一些傳統(tǒng)“無(wú)毒”中藥時(shí)有曝出肝腎損傷問(wèn)題，引起國(guó)內(nèi)外高度關(guān)注。在世界衛(wèi)生組織將源自中國(guó)的傳統(tǒng)藥物納入《ICD-11》之際，歐洲知名科學(xué)組織歐洲科學(xué)院科學(xué)顧問(wèn)委員會(huì)和歐洲醫(yī)學(xué)院聯(lián)合會(huì)更是聯(lián)名發(fā)表聲明，公開(kāi)質(zhì)疑中醫(yī)藥的安全性，使得中藥安全性問(wèn)題成為國(guó)內(nèi)外關(guān)注的熱點(diǎn)，嚴(yán)重影響了中醫(yī)藥事業(yè)的健康可持續(xù)發(fā)展以及國(guó)際化進(jìn)程，引起了廣泛的輿論[23]。

據(jù)國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心統(tǒng)計(jì)，2019年收到藥品不良反應(yīng)報(bào)告151.4萬(wàn)份，其中中藥占12.7%。2019年嚴(yán)重不良反應(yīng)/事件報(bào)告涉及懷疑藥品19.9萬(wàn)例次，其中中藥占7.1%，與2018年相比均有所下降。從監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)來(lái)看，我國(guó)中藥安全性形勢(shì)總體上是穩(wěn)定可控的，且向好的態(tài)勢(shì)發(fā)展。面對(duì)上述的監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)，可以看出雖然中藥涉及的不良反應(yīng)/事件的上報(bào)總數(shù)遠(yuǎn)比化學(xué)藥少，但中藥不良反應(yīng)核心問(wèn)題依然嚴(yán)峻：一是中藥不良反應(yīng)報(bào)告頻數(shù)遠(yuǎn)低于化學(xué)藥，但中藥的臨床使用率也遠(yuǎn)低于化學(xué)藥，因此不能簡(jiǎn)單地認(rèn)為中藥不良反應(yīng)發(fā)生率就比化學(xué)藥低。二是化學(xué)藥的藥物警戒信息比較詳實(shí)，其不良反應(yīng)通?？深A(yù)知，防控性較好，而中藥的不良反應(yīng)絕大多數(shù)“尚未明確”，難以預(yù)測(cè)和防控。三是個(gè)別中藥的療效不確切，風(fēng)險(xiǎn)獲益比不明確。

藥物不良反應(yīng)較為突出的有臨床報(bào)道的何首烏、補(bǔ)骨脂、淫羊藿致肝損傷事件嚴(yán)重干擾了患者的用藥認(rèn)識(shí)，加重了心理負(fù)擔(dān)。為此，筆者課題組領(lǐng)銜建立了《中藥藥源性肝損傷臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》[24]旨在用于中藥全生命周期的藥源性肝損傷評(píng)價(jià)與風(fēng)險(xiǎn)管控。同時(shí)在藥源性肝損傷研究方面發(fā)現(xiàn)了何首烏致肝損傷的主要成分二苯乙烯苷以及致免疫特異質(zhì)肝損傷的易感基因（HLA-B*35:01）[25]，補(bǔ)骨脂中補(bǔ)骨脂定[26]、補(bǔ)骨脂二氫黃酮[27]等成分以及淫羊藿中淫羊藿次苷I[28]、淫羊藿次苷II[29]等多個(gè)成分均可靶向核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3炎癥小體誘發(fā)肝損傷。然而，在文獻(xiàn)查閱及臨床實(shí)踐過(guò)程中發(fā)現(xiàn)如《本草圖經(jīng)》等經(jīng)典醫(yī)藥著作，關(guān)于何首烏、補(bǔ)骨脂、淫羊藿這一類(lèi)補(bǔ)益藥等其他藥物無(wú)明確的毒副作用記載，這對(duì)臨床安全用藥缺乏指導(dǎo)性，存在一定的安全用藥指導(dǎo)風(fēng)險(xiǎn)，因此本文進(jìn)行了較為系統(tǒng)的梳理，對(duì)相關(guān)毒性藥物進(jìn)行了歸類(lèi)總結(jié)以及結(jié)合臨床案例對(duì)部分常用但無(wú)明確毒副作用記載的藥物進(jìn)行了舉例。以期基于中藥安全觀的視角及《中藥藥源性肝損傷臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》的建立與實(shí)踐一定程度上豐富《本草圖經(jīng)》等相關(guān)經(jīng)典著作在特定歷史時(shí)期未能全面認(rèn)識(shí)到的基本內(nèi)容，相互促進(jìn)，相互補(bǔ)充，使其更好更安全地為臨床實(shí)踐、研究及安全合理用藥提供理論參考。

長(zhǎng)期以來(lái)，基于臨床中藥安全觀課題組創(chuàng)建了以防控藥源性肝損傷為代表的中藥藥物警戒體系并應(yīng)用于實(shí)踐，建立了辨病、辨證、辨靶三者相結(jié)合的臨床診療模式，提出“系統(tǒng)辨靶論治”新策略，推動(dòng)了中藥安全“建構(gòu)式創(chuàng)新”發(fā)展。首創(chuàng)藥源性肝損傷因果關(guān)系評(píng)價(jià)新策略和方法“整合證據(jù)鏈法”[30]，有效地解決了中草藥肝損傷客觀評(píng)價(jià)與辨識(shí)難題。首創(chuàng)病證毒理學(xué)[31]評(píng)價(jià)新模式和方法，在國(guó)際上發(fā)現(xiàn)首個(gè)中草藥特異質(zhì)肝損傷的易感基因（HLA-B*35:01），開(kāi)辟中藥特異質(zhì)肝損傷研究新領(lǐng)域[32]。首創(chuàng)中藥安全風(fēng)險(xiǎn)“人-藥-用”三維防控策略和方法，示范用于指導(dǎo)何首烏、補(bǔ)骨脂、淫羊藿等中草藥及相關(guān)制劑的安全警戒。成功研發(fā)國(guó)際首個(gè)安全用藥信息查詢(xún)網(wǎng)絡(luò)共享共創(chuàng)平臺(tái)（“安全藥問(wèn)”），推動(dòng)我國(guó)建立全民共享共治的藥品安全風(fēng)險(xiǎn)管控新模式，見(jiàn)圖4。

5 結(jié)語(yǔ)

關(guān)于中藥安全合理應(yīng)用[33-34]及減（去）毒增效[35]的問(wèn)題應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格注意。在分析中藥安全性與藥物警戒時(shí)，有學(xué)者認(rèn)為不能將中藥的“毒”與現(xiàn)代的“毒”混為一談?，F(xiàn)在看來(lái)，“有毒中藥”的提法不科學(xué)、不可取。隨著認(rèn)識(shí)的不斷深入，建議將毒副作用大的中藥改稱(chēng)為“高風(fēng)險(xiǎn)”或“高警戒”中藥。對(duì)于傳統(tǒng)中藥材、中藥飲片應(yīng)注意其“毒”-“效”的基礎(chǔ)，并非一定是直接物質(zhì)基礎(chǔ)也有可能是間接的力與能的信號(hào)傳導(dǎo)刺激?！岸尽?“效”間的相互轉(zhuǎn)化對(duì)于中藥方劑應(yīng)注意藥材的毒性、炮制方法、配伍規(guī)律等。對(duì)于成藥制劑應(yīng)注意藥材本身的“毒”-“效”、配伍反應(yīng)、生產(chǎn)工藝及作用于人體之后的影響等。

圖4 基于臨床中藥安全觀的“毒”-“效”應(yīng)對(duì)策略及實(shí)踐

基于臨床中藥安全觀的“毒”-“效”藥物視角，通過(guò)對(duì)《本草圖經(jīng)》中記載的814味中藥進(jìn)行“毒”-“效”的統(tǒng)計(jì)分析，總結(jié)出如下幾點(diǎn)：首先，在該專(zhuān)著中多數(shù)藥物“毒”-“效”記載的并不是非常清晰，絕大部分藥物沒(méi)有明顯的標(biāo)出“毒”-“效”，尤其是“毒”。其次，關(guān)于毒性藥物的統(tǒng)計(jì)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)標(biāo)題藥物并沒(méi)有毒性，而涉及到相似的品種或不同的炮制品可能會(huì)產(chǎn)生一定的毒性，在統(tǒng)計(jì)過(guò)程中給予特殊的標(biāo)注。再者，該專(zhuān)著記載的“毒性”藥物有些和現(xiàn)在的科學(xué)研究產(chǎn)生了一定的矛盾，即該專(zhuān)著記載的有“毒”中藥現(xiàn)在的研究是“無(wú)毒”的，或該專(zhuān)著記載的“無(wú)毒”中藥在現(xiàn)在的研究及資料記載中是“有毒”的，如丹砂；未明確標(biāo)注“毒”-“效”關(guān)聯(lián)的，但如今被證實(shí)有肝毒性的藥物，如何首烏、補(bǔ)骨脂、淫羊藿、蟾蜍等。另外，本專(zhuān)著資料詳實(shí)，考究有據(jù)，理論依據(jù)鮮明，具有十分重要的參考價(jià)值。最后，通過(guò)對(duì)毒性的闡釋及對(duì)該專(zhuān)著有毒中藥的統(tǒng)計(jì)分析，加深了對(duì)該專(zhuān)著所載中藥資源的挖掘，一定程度上為該專(zhuān)著發(fā)揮更大的科學(xué)研究?jī)r(jià)值及安全用藥理論依據(jù)提供一定的參考。

綜上，我國(guó)是全球最大的中藥資源大國(guó)、生產(chǎn)大國(guó)、消費(fèi)大國(guó)、出口大國(guó)。中藥安全性評(píng)價(jià)與風(fēng)險(xiǎn)防控，不僅系關(guān)人們用藥安全，同時(shí)攸關(guān)中醫(yī)藥事業(yè)健康的可持續(xù)發(fā)展[36]；不僅僅是醫(yī)療和科技的問(wèn)題，同時(shí)還是社會(huì)和經(jīng)濟(jì)的問(wèn)題，因此，必須科學(xué)理性地看待中藥安全性形勢(shì)和問(wèn)題，把握好“毒”-“效”間的關(guān)系及轉(zhuǎn)化策略，更好地指導(dǎo)科學(xué)研究與臨床實(shí)踐，最大程度地進(jìn)行價(jià)值轉(zhuǎn)化與賦能產(chǎn)出，最大限度地發(fā)揮潛在作用指導(dǎo)臨床安全用藥。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

[1] 閆蓉, 張雪, 何國(guó)榮, 等. 中藥“毒”與“效”的科學(xué)內(nèi)涵及物質(zhì)基礎(chǔ)探索 [J]. 世界科學(xué)技術(shù)—中醫(yī)藥現(xiàn)代化, 2016, 18(5): 735-739.

[2] 柏兆方, 高源, 肖小河, 等. 免疫調(diào)控與特異質(zhì)型藥物性肝損傷發(fā)生機(jī)制研究進(jìn)展 [J]. 藥學(xué)學(xué)報(bào), 2017, 52(7): 1019-1026.

[3] 鄭玄. 周禮 [M]. 崔高維, 點(diǎn)校. 沈陽(yáng): 遼寧教育出版社, 1997.

[4] 田代華. 黃帝內(nèi)經(jīng)·素問(wèn) [M]. 北京: 人民軍醫(yī)出版社, 2011.

[5] 柳長(zhǎng)華. 神農(nóng)本草經(jīng) [M]. 北京: 北京科學(xué)技術(shù)出版社, 2016.

[6] 蘇頌著. 本草圖經(jīng) [M]. 尚志鈞, 輯校. 合肥: 安徽科學(xué)技術(shù)出版社, 1994.

[7] 宋·唐慎微. 經(jīng)史證類(lèi)大觀本草 [M]. 北京: 中國(guó)書(shū)店, 2015.

[8] 尚志鈞. 本草圖經(jīng) [M]. 輯校本. 北京: 學(xué)苑出版社, 2017.

[9] 明·李時(shí)珍. 本草綱目 [M]. 北京: 人民衛(wèi)生出版社, 2010.

[10] 湯可敬. 說(shuō)文解字 [M]. 北京: 中華書(shū)局, 2018.

[11] 杜冠華. 中藥材“毒”古今研究概評(píng) [M]. 北京: 中國(guó)醫(yī)藥科技出版社, 2019.

[12] 張冰, 呂錦濤, 張曉朦, 等. 基于“藥性”的中藥“毒-效”認(rèn)知與藥物警戒思考 [J]. 中國(guó)藥物警戒, 2021, 18(5): 411-415.

[13] 邸莎, 楊映映, 趙林華. 從“效”“毒”談中藥之用量 [J]. 中醫(yī)雜志, 2020, 61(15): 1371-1373.

[14] 中國(guó)藥典 [S]. 一部. 2020.

[15] 張廣平, 葉祖光. 有毒中藥的“毒性”與毒性分級(jí) [J]. 世界中醫(yī)藥, 2014, 9(2): 175-177.

[16] 岳麗媛, 劉兵. 關(guān)于中藥“毒”性爭(zhēng)論的科學(xué)傳播及其問(wèn)題 [J]. 科普研究, 2018, 13(5): 21-27.

[17] 徐強(qiáng), 王曉忠. 正確認(rèn)識(shí)中藥之“毒” [J]. 肝博士, 2016(5): 51-52.

[18] 周榮易, 王嬌嬌, 韓新民. 對(duì)中藥毒性問(wèn)題的思考 [J]. 時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥, 2016, 27(7): 1679-1682.

[19] 肖小河, 唐健元, 茅益民, 等. 中藥藥源性肝損傷臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則 [J]. 藥學(xué)學(xué)報(bào), 2018, 53(11): 1931-1942.

[20] 肖小河, 郭玉明, 王伽伯, 等. 中草藥相關(guān)肝損傷的科學(xué)評(píng)價(jià)與防控: 以何首烏為例 [J]. 中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志, 2021, 31(3): 193-196.

[21] 肖小河, 柏兆方, 王伽伯, 等. 中藥安全性評(píng)價(jià)與藥物警戒 [J]. 科學(xué)通報(bào), 2021, 66(Z1): 407-414.

[22] 高云娟, 趙旭, 柏兆方, 等. 基于間接毒性認(rèn)知的中藥安全風(fēng)險(xiǎn)防控[J]. 中國(guó)藥物警戒, 2021, 18(11): 1005-1008.

[23] Melchart D. A Joint Statement for “tighter regulation” of traditional Chinese medicine issued by the Federation of European Academies of Medicine (FEAM) and the European Academies’ Science Advisory Council (EASAC): Scare stories or obstruction of access? [J]., 2020, 27(1): 3-5.

[24] 肖小河, 唐健元, 茅益民, 等. 中藥藥源性肝損傷臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則 [J]. 藥學(xué)學(xué)報(bào), 2018, 53(11): 1931-1942.

[25] Li C P, Rao T, Chen X P,. HLA-B*35: 01 allele is a potential biomarker for predicting- induced liver injury in humans [J]., 2019, 70(1): 346-357.

[26] Wang Y, Xu G, Wang Z,. Psoralidin, a major component of, induces inflammasome activation and idiosyncratic liver injury [J]., 2021, 92: 107352.

[27] Qin N, Xu G, Wang Y,. Bavachin enhances NLRP3 inflammasome activation induced by ATP or nigericin and causes idiosyncratic hepatotoxicity [J]., 2021, 15(4): 594-607.

[28] Gao Y, Xu G, Ma L,. Icariside I specifically facilitates ATP or nigericin-induced NLRP3 inflammasome activation and causes idiosyncratic hepatotoxicity [J]., 2021, 19(1): 13.

[29] Wang Z L, Xu G, Wang H B,. Icariside Ⅱ, a main compound in, induces idiosyncratic hepatotoxicity by enhancing NLRP3 inflammasome activation [J]., 2020, 10(9): 1619-1633.

[30] 王伽伯, 李春雨, 朱云, 等. 基于整合證據(jù)鏈的中草藥肝毒性客觀辨識(shí)與合理用藥: 以何首烏為例 [J]. 科學(xué)通報(bào), 2016, 61(9): 971-980.

[31] 王伽伯, 崔鶴蓉, 柏兆方, 等. 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)下的中藥安全性評(píng)價(jià)策略和方法: 病證毒理學(xué) [J]. 藥學(xué)學(xué)報(bào), 2016, 51(11): 1681-1688.

[32] 柏兆方, 高源, 王伽伯, 等. 中藥特異質(zhì)肝損傷評(píng)價(jià)及風(fēng)險(xiǎn)防控對(duì)策研究 [J]. 藥學(xué)進(jìn)展, 2020, 44(10): 724-729.

[33] 張冰, 林志健, 張曉朦. 基于“識(shí)毒-用毒-防毒-解毒”實(shí)踐的中藥藥物警戒思想 [J]. 中國(guó)中藥雜志, 2017, 42(10): 2017-2020.

[34] 王伽伯, 肖小河. 基于臨床的中藥何首烏肝毒性客觀辨識(shí)與安全用藥[A] // 2015年（第五屆）藥物毒理學(xué)年會(huì)論文集[C]. 海口: 中國(guó)毒理學(xué)會(huì), 2015: 123-124.

[35] 彭成, 肖小河, 李梢, 等. 中藥“毒與效”整合分析的研究進(jìn)展和前沿分析 [J]. 中國(guó)科學(xué)基金, 2017, 31(2): 176-183.

[36] 李強(qiáng). 關(guān)于中醫(yī)藥能否續(xù)寫(xiě)輝煌的思考與微假說(shuō) [J]. 西部中醫(yī)藥, 2018, 31(7): 66-68.

Research and practice of “toxic” - “effect” drugs based on safety concept of clinical Chinese medicine: An example of

LI Qiang1,2, FANG Zhi-e2,3, CHENG Cheng2, 4, HE Ping1,2, GAO Han1,2, ZHENG Yan-fang1,2, BAI Zhao-fang2, WANG Jia-bo2, XIAO Xiao-he1,2

1. Fujian University of Traditional Chinese Medicine, Fuzhou 350122, China 2. Senior Department of Hepatology, Institute of Traditional Chinese Medicine, the Fifth Medical Center of PLA General Hospital, Beijing 100039, China 3. Department of Pharmacy, Chongqing Hospital of Traditional Chinese Medicine, Chongqing 400021, China 4. Shanxi University of Traditional Chinese Medicine, Jinzhong 030619, China

Based on perspectives and viewpoints of “toxic” - “effect” drug research and practice based on safety concept of clinical traditional Chinese medicine, based on combination of theory and practice, takingas an example to explore the theoretical basis and scientific practice cognition related to toxicity and effect. The connotation changes and understanding development changes of “toxic” - “effect” traditional Chinese medicine, “toxic” - “effect” andand analysis of medicinal taste, development and changes in the understanding of the taste of medicine based on “toxic” - “effect” and, safety on concept and practice of traditional Chinese medicine in clinical practice are mainly summarized in this paper, so as to study the theoretical basis and practical transformation of “toxic” - “effect” drugs takingas an example. They are mainly based on correlation of toxic effects and toxic effect transformation, toxic effect homogeneity, toxic effect derivation, and toxic effect safety/alert, with view to providing a certain reference basis for cognition and practical transformation of scientific connotation related to “toxic” - “effect”, especially “toxicity” drug research and clinical safety/alert rational use of drugs.

;safety concept of clinical traditional Chinese medicine; “toxic” - “effect”; safety/alert; reasonable/practical medication

R285.53

A

0253 - 2670(2022)01 - 0270 - 08

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.01.031

2021-09-22

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（81630100）；國(guó)家中醫(yī)藥管理局中醫(yī)藥創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)及人才支持計(jì)劃項(xiàng)目（ZYYCXTD-C-202005）；成都中醫(yī)藥大學(xué)校級(jí)教改建設(shè)項(xiàng)目（JGJD201927）

李 強(qiáng)（1993—），男，碩士研究生，研究方向?yàn)橹兴幟庖咚幚砼c毒理。

肖小河，研究員，研究方向?yàn)榕R床中藥學(xué)。Tel: (010)66933322 E-mail: pharmacy_302@126.com

[責(zé)任編輯 崔艷麗]