替格瑞洛PCI 術(shù)前不同時(shí)間給藥對(duì)STEMI 患者再灌注效果及預(yù)后的臨床觀察

劉益秀，彭建強(qiáng)，范文娟，胡 遵，劉君宇，張青海

（湖南師范大學(xué)附屬第一醫(yī)院/湖南省人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，長(zhǎng)沙 410003）

急性ST 段抬高型心肌梗死（STEMI）是急性冠脈綜合征（ACS）中最嚴(yán)重的一種心血管疾病，死亡率高、猝死風(fēng)險(xiǎn)大。急診經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入（PCI）是救治STEMI 患者的關(guān)鍵，盡早開通閉塞血管（IRA）可實(shí)現(xiàn)缺血心肌早期再灌注，提高生存率及改善預(yù)后。阿司匹林聯(lián)合P2Y12受體拮抗劑的雙抗抗血小板治療（DAPT）是行PCI 術(shù)的STEMI患者的基石治療，可降低術(shù)后缺血事件，減少無復(fù)流、慢血流的發(fā)生［1-3］。替格瑞洛作為一種新型強(qiáng)效P2Y12受體拮抗劑，國(guó)內(nèi)外指南已將其作為擬行PCI 術(shù)的STEMI 患者圍手術(shù)期抗血小板聚集治療的Ⅰ類推薦［4-5］，但術(shù)前最佳給藥時(shí)間尚不明確。本研究擬觀察急診PCI 術(shù)前不同時(shí)間給予替格瑞洛預(yù)處理對(duì)STEMI 患者再灌注效果及預(yù)后的影響，為中國(guó)人群中STEMI 患者提供相關(guān)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 納入2019 年12 月～2020 年12 月在湖南省人民醫(yī)院心血管內(nèi)科行急診PCI 術(shù)的STEMI 患者，按入選和排除標(biāo)準(zhǔn)共入選108 例，根據(jù)術(shù)前給藥時(shí)間不同分為小于90min 組（46 例）和90min 以上組（62 例）。所有入選患者行術(shù)前均給予阿司匹林腸溶片300mg（德國(guó)拜耳公司，商品名拜阿司匹林）及替格瑞洛180mg（阿斯利康制藥有限公司，商品名倍林達(dá)），術(shù)后分別繼續(xù)予以阿司匹林100mg Qd、替格瑞洛90mg Bid 維持。本研究獲醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有入選患者均簽署知情同意書。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）按2019 年急性ST 段抬高型心肌梗死診斷和治療指南的診斷標(biāo)準(zhǔn)確診為STEMI 的患者［6］；（2）首次使用阿司匹林及替格瑞洛；（3）發(fā)病12h內(nèi)行急診PCI 術(shù)；（4）18 歲以上。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）除阿司匹林外，使用了氯吡格雷抗血小板聚集藥物；（2）補(bǔ)救性或易化PCI 術(shù)；（3）就診時(shí)出現(xiàn)心源性休克（Killip 分級(jí)IV 級(jí)）［7］；（4）自發(fā)性冠狀動(dòng)脈夾層；（5）對(duì)雙聯(lián)抗血小板治療有禁忌癥；（6）緊急行CABG 術(shù)；（7）因嘔吐吐出口服藥物。

1.4 研究方法 觀察兩組總?cè)毖獣r(shí)間、TIMI 血流分級(jí)、術(shù)后校正TIMI 血流幀數(shù)（CTFC）、術(shù)后2 小時(shí)內(nèi)心電圖ST段回落率（STR）等血流再灌注指標(biāo)；在入院時(shí)、術(shù)后5～7天（出院前）完成2 次心臟彩超，觀察兩組出院前和入院時(shí)左室射血分?jǐn)?shù)差值（ΔLVEF）和室壁運(yùn)動(dòng)積分指數(shù)差值（ΔWMSI）評(píng)估心功能改善情況。術(shù)后第1、3 個(gè)月對(duì)患者隨訪，統(tǒng)計(jì)主要不良心腦血管事件（MACCE）及以PLATO 試驗(yàn)出血標(biāo)準(zhǔn)定義的臨床出血事件發(fā)生情況［8］。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用 SPSS 24.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間符合正態(tài)分布比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)進(jìn)行分析，不符合正態(tài)分布的采用非參數(shù)U 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)（%）表示，組間對(duì)比采用χ2檢驗(yàn)或Fisher 精確進(jìn)行檢驗(yàn)。定義雙側(cè)P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外，應(yīng)用R 語言軟件分析處理，采用單因素關(guān)聯(lián)分析與CTFC 相關(guān)的因素，進(jìn)一步建立多元回歸模型進(jìn)行多因素校正分層分析。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般臨床資料比較 兩組基線特征列于表1。108 例患者中，術(shù)前給藥時(shí)間小于90min 組46例（男性39 例），90min 以上組62 例（男性50 例）。兩組年齡、性別、體重等一般臨床基線資料，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05），結(jié)果見表1。同時(shí)兩組患者血常規(guī)、肌鈣蛋白、心型肌酸激酶、腦鈉肽等生化資料，罪犯血管、支架置入等冠脈造影相關(guān)資料無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）。

表1 兩組一般臨床資料比較

2.2 兩組患者血流再灌注比較 兩組患者胸痛發(fā)作至球囊擴(kuò)張時(shí)間（S-to-B）、首次醫(yī)療接觸至球囊擴(kuò)張時(shí)間（FMC-to-B）、進(jìn)入醫(yī)院至球囊擴(kuò)張時(shí)間（D-to-B）比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05）；術(shù)前及術(shù)后TIMI 血流和STR 比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）；術(shù)前給藥時(shí)間小于90min 組術(shù)后CTFC 小于術(shù)前給藥時(shí)間90min 以上組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05），結(jié)果見表2。

表2 兩組患者心肌血流灌注比較

2.3 兩組患者心功能比較 兩組患者左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、左心室后壁（LVPW）比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）；出院前和入院時(shí)左室射血分?jǐn)?shù)差值（ΔLVEF）和室壁運(yùn)動(dòng)積分指數(shù)差值（ΔWMSI），兩組有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），結(jié)果見表3。

表3 兩組患者心功能情況比較

2.4 單因素關(guān)聯(lián)分析 術(shù)后CTFC 與術(shù)前給藥時(shí)間、缺血時(shí)間、狹窄程度等均有相關(guān)性（P<0.05），結(jié)果見表4。

表4 CTFC的單因素關(guān)聯(lián)分析

2.5 多元回歸模型分層分析 依據(jù)缺血時(shí)間分層，分析替格瑞洛術(shù)前不同時(shí)間給藥對(duì)術(shù)后CTFC 的影響。校正年齡、性別、體重、血壓、糖尿病等混雜因素，結(jié)果示術(shù)前不同時(shí)間給藥對(duì)術(shù)后CTFC 的影響有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)果見表5。

表5 術(shù)前給藥時(shí)間對(duì)術(shù)后CTFC的影響

2.6 隨訪結(jié)果 隨訪3 個(gè)月兩組MACCE 復(fù)合和獨(dú)立終點(diǎn)事件及臨床相關(guān)出血事件發(fā)生情況均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05），結(jié)果見表6。

表6 3個(gè)月隨訪兩組MACCE與出血事件情況比較

3 討論

無論是藥物或手術(shù)治療，DAPT 均是STEMI 患者的基礎(chǔ)治療。與傳統(tǒng)抗血小板藥物氯吡格雷相比，替格瑞洛本身為活性藥物，直接作用于P2Y12受體，因此作用更快，對(duì)血小板聚集的抑制作用更強(qiáng)，已得到國(guó)內(nèi)外PCI 治療指南的推薦。

指南一致推薦盡早使用抗血小板藥物治療，但有關(guān)替格瑞洛術(shù)前不同時(shí)間給藥的臨床研究得出了不一致的結(jié)論。2014 年發(fā)表的ATLANTIC 研究是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、多中心的研究，比較了救護(hù)車與導(dǎo)管室內(nèi)口服替格瑞洛負(fù)荷劑量對(duì)血流再灌注及臨床事件的影響，結(jié)果顯示在救護(hù)車上盡早給藥并不能改善術(shù)前IRA 的血流及STR，但可以減少術(shù)后支架內(nèi)血栓形成；得到這樣的結(jié)果可能是由于兩種治療策略的相隔時(shí)間較短（31 分鐘）導(dǎo)致口服藥物未充分發(fā)揮作用［9］。另外，2018 年瑞典一項(xiàng)真實(shí)世界觀察性研究納入了7433 名患者，該研究對(duì)比了在導(dǎo)管室給藥與術(shù)前替格瑞洛預(yù)處理效果，但術(shù)前具體給藥時(shí)間不明確（40%>1h，60%<1h），結(jié)果示術(shù)前預(yù)處理對(duì)30 天復(fù)合或獨(dú)立終點(diǎn)事件沒有獲益［10］。此外，意大利一項(xiàng)觀察性研究發(fā)現(xiàn)越早給予替格瑞洛可顯著改善TIMI 血流和STR，并呈時(shí)間依賴性獲益［11］。

而國(guó)內(nèi)有關(guān)替格瑞洛給藥時(shí)間相關(guān)獲益的研究有限，因此我們進(jìn)行了替格瑞洛術(shù)前不同時(shí)間給藥對(duì)STEMI 患者再灌注效果及預(yù)后影響的臨床觀察研究。本研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前不同時(shí)間給藥不改善TIMI 血流及STR，在臨床中，我們通常用TIMI 血流分級(jí)和STR 來評(píng)估血流再灌注情況，但存在主觀、不能定量、不能反映心肌組織灌注等缺點(diǎn)。而CTFC 的獲得通過計(jì)數(shù)冠脈從造影劑開始著色至標(biāo)準(zhǔn)化的遠(yuǎn)端標(biāo)記顯影所需的幀數(shù)（TIMI 幀數(shù)），由于左前降支比回旋支和右冠狀動(dòng)脈略長(zhǎng)，所以需要一個(gè)校正因子來彌補(bǔ)，前降支的幀數(shù)除以1.7 得到校正幀數(shù)，就得到了CTFC；CTFC 作為一個(gè)簡(jiǎn)單、可重復(fù)而且更加客觀的連續(xù)變量指標(biāo)，不僅可以更加準(zhǔn)確地評(píng)價(jià)血流情況，還可以反映心肌灌注水平，評(píng)估再灌注效果優(yōu)于TIMI 血流分級(jí)［12］。本研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前給藥時(shí)間小于90min 組術(shù)后CTFC 小于90min 以上組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2021 年最新發(fā)表的一項(xiàng)研究將10 項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)中3115 名急性心梗患者的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，結(jié)果示缺血時(shí)間越長(zhǎng)，介入治療后主要結(jié)局指標(biāo)梗死面積越大，并且與微血管阻塞較嚴(yán)重和LVEF 較低相關(guān)，介入治療的成功取決于總?cè)毖獣r(shí)間［13］。本研究也發(fā)現(xiàn)缺血時(shí)間是再灌注效果影響的主要因素，缺血時(shí)間小于6h，術(shù)前給藥時(shí)間與CTFC 成正比，術(shù)前給藥時(shí)間越長(zhǎng)再灌注效果越差；缺血時(shí)間超過6 小時(shí)，術(shù)前給藥時(shí)間對(duì)CTFC 的影響減弱，從而也證明了再灌注效果與缺血時(shí)間及給藥時(shí)間有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)STEMI 患者行PCI 術(shù)前90min 內(nèi)給予替格瑞洛預(yù)處理可以改善射血分?jǐn)?shù)、室壁運(yùn)動(dòng)積分指數(shù)，這與之前意大利研究結(jié)論一致，說明術(shù)前盡早給予替格瑞洛可以改善心功能［14-15］。

此外，本研究隨訪30 天和3 個(gè)月后發(fā)現(xiàn)兩組MACCE 復(fù)合和獨(dú)立終點(diǎn)事件無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，近期預(yù)后較好，幾乎無急性血栓事件、再發(fā)心肌梗死、支架內(nèi)血栓心血管事件，30 天內(nèi)全因死亡率為1.8%，3 個(gè)月內(nèi)全因死亡率為2.8%，較最新中國(guó)STEMI 醫(yī)療質(zhì)量控制報(bào)告的30 天死亡率2.7%低［16］。同時(shí)統(tǒng)計(jì)3 個(gè)月總體出血發(fā)生率18.5%（輕微出血13.9%），無顱內(nèi)出血或致命性出血，雖然應(yīng)考慮STEMI 患者術(shù)前服用更有效的替格瑞洛抗血小板藥物出血事件發(fā)生率增高的風(fēng)險(xiǎn)，但主要為輕微出血，與既往報(bào)道出血發(fā)生率基本一致［17］。

綜上所述，STEMI 患者PCI 術(shù)后再灌注效果與缺血時(shí)間、給藥時(shí)間有關(guān)，缺血時(shí)間小于6h，術(shù)前給藥時(shí)間與CTFC 成正相關(guān)；當(dāng)缺血時(shí)間超過6h，術(shù)前給藥時(shí)間對(duì)再灌注效果的影響減弱；術(shù)前越早給藥可以改善再灌注效果及心功能。

本研究的局限性：本研究為單中心、前瞻性、非隨機(jī)觀察性研究，樣本量小、隨訪觀察時(shí)間短，混雜因素難以控制。