地屈孕酮聯(lián)合二甲雙胍治療青春期多囊卵巢綜合征的效果及對(duì)胰島素抵抗、卵巢功能的影響

王 偉 ，張翠云，李金英，宮月嬌，康曉靜

（秦皇島市工人醫(yī)院，1. 婦產(chǎn)科 2.內(nèi)科 3.超聲科，秦皇島 066200）

多囊卵巢綜合征（Polycystic ovary syndrome，PCOS）是處于育齡期女性常見(jiàn)的一種疾病，臨床較為常見(jiàn)［1］。目前臨床研究認(rèn)為，PCOS 在青春期發(fā)現(xiàn)后立刻給予干預(yù)治療，有助于預(yù)防該病成年發(fā)病，避免患者日后出現(xiàn)不孕［2］。有研究指出，PCOS 發(fā)病關(guān)鍵環(huán)節(jié)在于胰島素抵抗，且大部分PCOS 患者均存在胰島素抵抗的情況［3］。臨床治療方法主要為藥物治療，如達(dá)英-35、克羅米芬等。二甲雙胍屬于胰島素增敏劑，可幫助改善患者內(nèi)分泌情況［4］。地屈孕酮可起到直接補(bǔ)充孕酮的作用，糾正性激素紊亂水平，改善卵巢功能［5］。本次研究采用地屈孕酮聯(lián)合二甲雙胍治療的方式，觀察聯(lián)合用藥對(duì)青春期多囊卵巢綜合征的治療效果及對(duì)胰島素抵抗、卵巢功能的影響，報(bào)告如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 對(duì)象選取2019 年8 月～2021 年5 月我院收治青春期多囊卵巢綜合征患者110 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合多囊卵巢綜合征臨床診斷［6］，至少符合以下兩項(xiàng)：（1）月經(jīng)稀發(fā)排卵或無(wú)排卵；（2）具有高雄激素多毛、痤瘡等臨床表現(xiàn)；（3）B 超顯示為多囊性卵巢；②有胰島素抵抗；③治療前并未服用激素類藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)本次研究使用藥物存在過(guò)敏者；②存在肝腎功能障礙者；③有精神病史者。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組及研究組每組55 例。對(duì)照組年齡13～24 歲，平均年齡（18.24±3.23）歲；病程2～4 年，平均病程（2.97±0.81）年；體質(zhì)量19～28 kg/m2，平均體質(zhì)量（23.61±3.11）kg/m2。研究組年齡14～26 歲，平均年齡（19.12±3.17）歲；病程3～5 年，平均病程（4.52±1.12）年；體質(zhì)量20～30 kg/m2，平均體質(zhì)量（24.28±3.05）kg/m2。兩組患者上述基本資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性（P>0.05）。本次研究患者及家屬均簽署知情同意書，已獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法 對(duì)照組給予二甲雙胍（廠家：貴州天安藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20073382）在月經(jīng)第5 天時(shí)服用，0.5 g/次，每天3 次。連續(xù)治療3 個(gè)月經(jīng)周期。

研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用地屈孕酮（廠家：Abbott Biologicals B.V.，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20130110）治療，在月經(jīng)周期第5 天開(kāi)始口服，10 mg/次，1 次/天。服用3個(gè)月經(jīng)周期。

1.3 觀察指標(biāo) （1）療效［7］：在3 個(gè)月經(jīng)周期后進(jìn)行評(píng)估。顯效：性激素水平恢復(fù)正常，臨床癥狀顯著改善；有效：性激素水平及臨床癥狀有所改善；無(wú)效：性激素水平及臨床癥狀無(wú)改善或加重。（2）性激素水平：在治療前及月經(jīng)周期第三天采取患者空腹靜脈血，采用酶聯(lián)免疫法檢測(cè)卵泡刺激素（Follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH）、睪酮（testosterone，T）、促黃體生成素（Luteinizing hormone，LH）水平。（3）血清炎性因子：在治療前及治療后采取患者空腹靜脈血，采用酶聯(lián)免疫法檢測(cè)白細(xì)胞介素-10（Interleukin-10，IL-10）、白細(xì)胞介素-6（Interleukin-6，IL-6）及腫瘤壞死因子-α（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平。（4）胰島功能：在治療前及治療后采取患者空腹靜脈血，采用葡萄糖氧化酶法檢測(cè)空腹血糖（Fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）、空腹胰島素（Fasting insulin，F(xiàn)INS）水平及胰島素抵抗指數(shù)（HOMAIR）。胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）=［FINS（mU/L）×FPG（mmol/L）/22.5］。（5）血脂水平：在治療前及治療后采取患者空腹靜脈血，采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)甘油三酯（triglycerides，TG）、總膽固醇（Total cholesterol，TC）、高密度脂蛋白膽固醇（High-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）水平。（6）體質(zhì)量指數(shù)（bodym assindex，BMI）：由同一位醫(yī)生進(jìn)行測(cè)量，清晨空腹采用同一測(cè)量工具測(cè)定身高（H）、體質(zhì)量（W），并計(jì)算BMI。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)指標(biāo) 選用 SPSS 20.0 軟件對(duì)已獲得的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)整理，計(jì)數(shù)資料表示方法為n%，選用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料表示方法為mean±SD，選用t 檢驗(yàn)。P<0.05 差異具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效 研究組總有效率高于對(duì)照組，比較差異有意義（P<0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者療效比較（例，%）

2.2 性激素水平 治療前兩組患者FSH、LH、T 水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后兩組患者FSH、LH、T 水平均有所下降，且研究組優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后性激素水平比較

2.3 血清炎性因子水平 治療前兩組患者TNF-α、IL-10、IL-6 水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后兩組患者TNF-α、IL-6 水平均有所下降，IL-10 水平有所上升，且研究組優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后血清炎性因子水平比較

2.4 胰島功能及BMI 治療前兩組患者FPG、FINS、HOMA-IR、BMI 指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后兩組患者FPG、FINS、HOMA-IR、BMI 指標(biāo)均有所下降，且研究組優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組患者治療前后胰島功能及BMI比較

2.5 血脂水平 治療前兩組患者TG、TC、HDL-C、LDL-C 水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后兩組患者TG、TC、LDL-C 水平均有所下降，HDL-C 水平有所上升，且研究組優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表5。

表5 兩組患者治療前后血脂水平比較（mmol/L）

3 討論

PCOS 是造成女性不孕的重要原因，臨床表現(xiàn)為生殖功能障礙、胰島素抵抗及脂質(zhì)代謝異常等［8］?；颊叨喟氪嬖诙嗝⒎逝值劝Y狀，影響患者個(gè)人形象。有研究提出，PCOS 具有一定遺傳傾向，可能患者在出生前就已存在性激素改變，隨著患者年齡的改變，病情也會(huì)隨之越來(lái)越重［9］。青春期PCOS 患者體內(nèi)存在雄激素含量過(guò)高，導(dǎo)致患者出現(xiàn)胰島素抵抗，胰島素抵抗癥狀也會(huì)使得雄激素含量上升，導(dǎo)致病情進(jìn)展［10］。因此臨床治療重點(diǎn)側(cè)重于如何改善患者體內(nèi)雄激素水平及胰島素抵抗的癥狀。二甲雙胍可提高機(jī)體對(duì)胰島素敏感性；地屈孕酮可調(diào)節(jié)內(nèi)分泌，改善性激素紊亂的情況。

本文研究結(jié)果顯示，治療后研究組總有效率高于對(duì)照組，說(shuō)明地屈孕酮聯(lián)合二甲雙胍治療可有效提高治療效果，與李盈等［11］研究結(jié)果相似，，分析原因?yàn)槎纂p胍作為胰島素增敏劑，可有效防止肝葡萄糖的輸出，增加外周組織活性，從而使得組織細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取及利用提高，控制胰島素水平，改善胰島素敏感性，改善雄激素增多的癥狀；地屈孕酮?jiǎng)t可調(diào)節(jié)患者月經(jīng)周期，保護(hù)患者子宮內(nèi)膜，促進(jìn)子宮內(nèi)膜維持分泌，抑制機(jī)體免疫反應(yīng)。二者聯(lián)合使用可提高胰島素的敏感性，改善血糖及雄激素水平，說(shuō)明聯(lián)合用藥具有一定優(yōu)勢(shì)，提高治療效果。本文研究還發(fā)現(xiàn)，治療后研究組FSH、LH、T 水平優(yōu)于對(duì)照組，說(shuō)明地屈孕酮聯(lián)合二甲雙胍治療可改善機(jī)體性激素水平，與王敏［12］研究結(jié)果部分類似，分析原因?yàn)槎纂p胍可抑制葡萄糖在腸道內(nèi)的吸收，促進(jìn)外周組織攝取葡萄糖，直接作用于胰島素轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)，改善機(jī)體胰島素敏感性，同時(shí)還可在不刺激機(jī)體分泌胰島素的同時(shí)降低卵巢活性，阻止雄激素的生成；地屈孕酮可刺激機(jī)體產(chǎn)生孕激素，同時(shí)作用于卵泡受體，誘導(dǎo)前列素的合成，使得前列素信號(hào)通路激活，同時(shí)還可抑制雄激素的合成，調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)分泌，進(jìn)而誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生排卵。兩種藥物聯(lián)合使用可有效防止雄激素的合成，提高胰島素的敏感性，進(jìn)而改善機(jī)體性激素水平。

有研究認(rèn)為，PCOS 患者存在血清促炎因子水平上升，提示PCOS 可能為慢性微炎癥反應(yīng)性疾病［13］。胰島素受體通路與慢性炎癥通路具有一定交叉作用，且炎癥介質(zhì)可通過(guò)信號(hào)通路介導(dǎo)胰島素抵抗［14］。本文研究結(jié)果顯示，治療后研究組TNF-α、IL-6 水平低于對(duì)寨組，IL-10 水平高于對(duì)照組，說(shuō)明地屈孕酮聯(lián)合二甲雙胍治療可改善機(jī)體炎癥反應(yīng)，與姜曉琳等［15］研究相似。分析原因?yàn)槎纂p胍可增加機(jī)體胰島素敏感性，使得血清中胰島素含量下降，周圍組織胰島素利用率上升，同時(shí)防止雄激素的生成，減輕高雄激素血癥；地屈孕酮可抑制機(jī)體形成雄激素，同時(shí)促進(jìn)子宮內(nèi)膜的成熟，調(diào)節(jié)機(jī)體孕激素比例，改善黃體功能，從而有效恢復(fù)患者的排卵周期。二者聯(lián)合使用可有效降低血液循環(huán)內(nèi)雄激素水平，改善機(jī)體代謝，減少雄激素的合成，促進(jìn)血液循環(huán)，降低炎性因子水平。

本研究發(fā)現(xiàn)，治療后研究組FPG、FINS、HOMAIR、BMI 均低于對(duì)照組；且研究組TG、TC、LDL-C 水平低于對(duì)照組，HDL-C 水平高于對(duì)照組，說(shuō)明地屈孕酮聯(lián)合二甲雙胍治療可改善血糖及血脂水平，降低體質(zhì)量指數(shù)，與黃曉曉等［16］、汪旭虹等［17］研究結(jié)果部分相同，分析原因?yàn)槎纂p胍可在防止糖類被機(jī)體吸收的同時(shí)組織肝糖原的生成，促進(jìn)機(jī)體內(nèi)糖類物質(zhì)的代謝，同時(shí)還可糾正機(jī)體內(nèi)脂質(zhì)代謝紊亂，防止肝細(xì)胞形成脂質(zhì)，清除肝細(xì)胞的脂質(zhì)，降低血脂水平，其次二甲雙胍還可抑制雄激素的分泌，糾正機(jī)體激素失衡的狀態(tài)，緩解胰島素抵抗；地屈孕酮可調(diào)節(jié)機(jī)體機(jī)體內(nèi)分泌功能，促進(jìn)子宮形成完全分泌期內(nèi)膜，保護(hù)子宮，同時(shí)還可幫助恢復(fù)卵泡對(duì)內(nèi)源性卵泡雌激素的敏感性。兩種藥物聯(lián)合使用可使得周圍組織對(duì)葡萄糖的利用率上升，降低血清中血糖及血脂水平，緩解胰島素抵抗。

綜上所述，地屈孕酮聯(lián)合二甲雙胍應(yīng)用于青春期多囊卵巢綜合征的患者治療可改善機(jī)體血糖及血脂水平，糾正性激素平衡，改善胰島素抵抗，具有良好的治療效果。