• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    新型螺環(huán)苯并呋喃酮-六氫山酮素-吡啶類化合物的非對映選擇性合成

    2022-01-12 12:51:08王維娜劉雄利彭禮軍
    合成化學(xué) 2021年12期
    關(guān)鍵詞:淡黃色類化合物吡啶

    王維娜, 張 磊, 劉雄利, 張 敏, 彭禮軍

    (貴州大學(xué) 西南藥食兩用資源開發(fā)利用技術(shù)國家地方聯(lián)合工程研究中心,貴州 貴陽 550025)

    根據(jù)新藥設(shè)計(jì)理論中的藥物優(yōu)勢骨架拼接理念[1-3],把多個(gè)藥物優(yōu)勢骨架拼接成一個(gè)潛在生物活性的雜合骨架分子,有可能解決原有骨架療效不高的缺陷,在新藥研究中是重要的研究方向。(1)六氫山酮素骨架在藥物分子和天然產(chǎn)物中普遍存在。例如天然產(chǎn)物分子Diversonol, Desoxydiversonol和4-Dehydroxydiversinol共享一個(gè)六氫山酮素骨架單元,該類骨架化合物在解除病痛中起著重要作用[4-6];(2)螺環(huán)苯并呋喃酮類化合物[7-11],如Rosmadial和Ferrubietolide等,在生物制藥領(lǐng)域有極其重要的應(yīng)用價(jià)值。因此,將六氫山酮素骨架拼接到螺環(huán)苯并呋喃酮骨架上,合成了一系列具備潛在生物活性的螺環(huán)苯并呋喃酮-六氫山酮素-吡啶類化合物,可以為生物活性篩選提供化合物基礎(chǔ),對制藥行業(yè)具有重要的適用價(jià)值。

    文獻(xiàn)調(diào)研發(fā)現(xiàn),以吡啶查爾酮(2)作為Michael受體,與苯并呋喃酮-色酮合成子(1)[12-15]發(fā)生環(huán)加成反應(yīng)的研究尚未見文獻(xiàn)報(bào)道。本文以苯并呋喃酮-色酮合成子1和吡啶查爾酮2為原料,在DBU催化下,在二氯甲烷中發(fā)生Michael/Michael加成關(guān)環(huán)反應(yīng),非對映選擇性合成了11個(gè)未見文獻(xiàn)報(bào)道的螺環(huán)苯并呋喃酮-六氫山酮素-吡啶類化合物(3a~3k, Scheme 1),產(chǎn)率為46%~65%,dr值為6/1~11/1,其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR和HR-MS(ESI-TOF)表征,并進(jìn)一步通過單晶確定了化合物3g的相對構(gòu)型。

    Scheme 1

    1 實(shí)驗(yàn)部分

    1.1 儀器與試劑

    WRS-1B型數(shù)字熔點(diǎn)儀;Bruker-400 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑,TMS為內(nèi)標(biāo)); MicroTMQ-TOF型高分辨質(zhì)譜儀。

    所用試劑均為分析純。

    1.2 3a~3k的合成(以3a為例)

    在反應(yīng)管中依次加入苯并呋喃酮-色酮合成子1a58.4 mg(0.20 mmol),吡啶查爾酮2a62.7 mg(0.30 mmol),催化劑DBU6.1 mg(20 mol %,0.04 mmol)和二氯甲烷2.0 mL,攪拌反應(yīng)12 h(TLC檢測)。經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑:V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=7/1]純化得化合物3a65.1 mg。

    用類似的方法合成3b~3k。

    3a: 淡黃色固體,m.p.187.2~188.7 ℃,產(chǎn)率65%, 10/1dr;1H NMRδ: 2.28~2.35(m, 1H), 2.56(d,J=11.2 Hz, 1H), 3.42~3.48(m, 1H), 3.76(d,J=12.0 Hz, 1H), 4.92~4.98(m, 1H), 5.83~5.85(m, 1H), 6.62~6.80(m, 7H), 6.93~6.96(m, 1H), 7.19~7.23(m, 2H), 7.31~7.35(m, 2H), 7.59~7.62(m, 2H), 7.81(d,J=7.2 Hz, 1H), 7.93(s, 1H), 8.68(d,J=4.4 Hz, 1H);13C NMRδ: 27.4, 41.9, 48.9, 50.7, 63.2, 79.7, 109.0, 115.6, 118.4, 119.6, 119.7, 121.8, 123.2, 124.8, 124.9, 125.2, 125.3, 126.0, 126.9, 127.1, 131.9, 133.7, 134.4, 146.5, 150.5, 150.9, 158.4, 175.2, 189.3; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C32H23NO5Na{[M+Na]+}524.1468, found 524.1468。

    3b: 淡黃色固體,m.p.212.2~213.5 ℃,產(chǎn)率61%, 7/1dr;1H NMRδ: 1.93(s, 3H), 2.27~2.33(m, 1H), 2.52~2.57(m, 1H), 3.40~3.47(m, 1H), 3.74(d,J=12.4 Hz, 1H), 4.88~4.94(m, 1H), 5.80(s, 1H), 6.49(d,J=8.0 Hz, 2H), 6.57~6.63(m, 3H), 6.82~6.84(m, 1H), 6.93~6.97(m, 1H), 7.22~7.25(m, 2H), 7.30~7.37(m, 2H), 7.60~7.66(m, 2H), 7.80~7.82(m, 1H), 7.90~7.93(m, 1H), 8.68(d,J=4.4 Hz, 1H);13C NMRδ: 19.8, 28.7, 43.2, 49.8, 52.1, 64.6, 81.1, 110.3, 116.9, 119.7, 120.9, 121.1, 123.1, 124.5, 126.2, 127.3, 127.5, 128.0, 128.4, 130.2, 135.0, 135.7, 136.1, 147.8, 151.8, 152.3, 159.8, 176.6, 190.7; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C33H25NO5Na{[M+Na]+}538.1625, found 538.1629。

    3c: 淡黃色固體,m.p.110.2~111.9 ℃,產(chǎn)率52%, 7/1dr;1H NMRδ: 2.25(s, 3H), 2.32-2.38(m, 1H), 2.53-2.58(m, 1H), 3.46~3.53(m, 1H), 4.07(d,J=12.4 Hz, 1H), 4.96~5.01(m, 1H), 5.77(s, 1H), 6.18~6.22(m, 1H), 6.27(d,J=7.6 Hz, 1H), 6.60~6.63(m, 1H), 6.67(d,J=7.6 Hz, 1H), 6.78(d,J=7.6 Hz, 1H), 6.87~6.89(m, 1H), 6.94~6.97(m, 1H), 7.26~7.36(m, 4H), 7.53(d,J=5.6 Hz, 2H), 7.82(d,J=6.8 Hz, 1H), 7.99~8.01(m, 1H), 8.60(d,J=4.8 Hz, 1H);13C NMRδ: 18.9, 28.7, 43.2, 44.1, 51.3, 64.8, 80.8, 110.5, 117.0, 120.7, 120.9, 123.2, 123.3, 124.8, 126.0, 126.2, 126.3, 127.3, 127.8, 128.6, 129.4, 131.5, 135.0, 135.6, 136.4, 147.7, 152.1, 152.3, 159.9, 176.7, 190.8; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C33H25NO5Na{[M+Na]+}538.1625, found 538.1631。

    3d: 淡黃色固體,m.p.181.2~182.5 ℃,產(chǎn)率47%, 9/1dr;1H NMRδ: 2.30~2.37(m, 1H), 2.52~2.57(m, 1H), 3.42~3.52(m, 1H), 4.00~4.05(m, 1H), 4.97~5.00(m, 1H), 5.72(s, 1H), 6.13(d,J=8.0 Hz, 1H), 6.66(d,J=8.4 Hz, 1H), 6.88~6.98(m, 2H), 7.27~7.32(m, 3H), 7.45~7.47(m, 1H), 7.51~7.55(m, 2H), 7.64~7.66(m, 1H), 7.81~7.84(m, 1H), 7.98~8.01(m, 1H), 8.60(d,J=4.8 Hz, 1H);13C NMRδ: 17.5, 19.0, 28.1, 42.6, 43.2, 50.7, 63.9, 80.2, 109.8, 116.3, 120.2, 123.5, 124.2, 125.3, 126.5, 127.2, 127.8, 129.3, 129.5, 134.3, 135.1, 135.7, 146.9, 151.1, 151.6, 159.1, 165.4, 176.0; HR-MS(ESI-TOF) m/z: Calcd. for C34H27NNaO5{[M+Na]+}552.1781, found 552.1784。

    3e: 淡黃色固體,m.p.178.9~179.1 ℃,產(chǎn)率60%, 6/1dr;1H NMRδ: 2.27~2.33(m, 1H), 2.54~2.59(m, 1H), 3.40~3.47(m, 1H), 3.75(d,J=11.6 Hz, 1H), 4.87-4.93(m, 1H), 5.79~5.80(m, 1H), 6.38~6.42(m, 2H), 6.63(d,J=8.4 Hz, 1H), 6.68~6.72(m, 2H), 6.85~6.87(m, 1H), 6.94~7.02(m, 2H), 7.24~7.28(m, 2H), 7.31~7.40(m, 2H), 7.62~7.69(m, 2H), 7.81~7.83(m, 1H), 7.91~7.93(m, 1H), 8.68(d,J=4.4 Hz, 1H);13C NMRδ: 28.7, 43.2, 49.4, 52.1, 64.6, 80.9, 110.5, 113.5(d,JCF= 21.4 Hz), 116.9, 119.7, 121.0, 121.1, 122.5, 123.2, 123.4, 124.4, 126.3(d,JCF= 24.3 Hz), 127.1, 128.6, 129.9, 135.0, 135.9, 147.9, 151.8, 159.7, 176.4, 190.5; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C32H22FNNaO5{[M+Na]+}542.1374, found 542.1371。

    3f: 淡黃色固體,m.p.123.3~124.5 ℃,產(chǎn)率55%, 8/1dr;1H NMRδ: 2.13~2.15(m, 1H), 2.65~2.68(m, 1H), 3.93~3.95(m, 1H), 4.10~4.13(m, 1H), 4.83~4.85(m, 1H), 6.24(s, 1H), 6.42~6.45(m, 1H), 6.60~6.72(m, 4H), 6.92~7.07(m, 3H), 7.34~7.42(m, 4H), 7.61~7.67(m, 2H), 7.79(s, 1H), 8.70(s, 1H);13C NMRδ: 28.7, 40.8, 42.1, 50.3, 64.6, 81.1, 109.1, 113.6(d,JCF=23.1 Hz), 117.0, 119.6, 120.8(d,JCF=22.3 Hz), 122.6, 122.8, 123.2, 126.1, 126.2, 127.8, 128.0, 128.2, 134.9, 135.5, 148.0, 151.1, 152.1, 159.8, 176.5, 191.6, 200.9; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C32H22NO5FNa{[M+Na]+}542.1374, found 542.1377。

    3g: 淡黃色固體,m.p.192.3~193.8 ℃,產(chǎn)率53%, 7/1dr;1H NMRδ: 2.38~2.45(m, 1H), 2.56~2.60(m, 1H), 3.44~3.52(m, 1H), 4.57(d,J=12.8 Hz, 1H), 5.04~5.09(m, 1H), 5.71~5.73(m, 1H), 6.60~6.64(m, 1H), 6.38~6.41(m, 1H), 6.66~6.71(m, 2H), 6.88~6.91(m, 1H), 6.95~6.98(m, 1H), 7.02~7.04(m, 1H), 7.27~7.37(m, 3H), 7.55~7.65(m, 3H), 7.82~7.84(m, 1H), 7.97~7.99(m, 1H), 8.59(d,J=4.3 Hz, 1H);13C NMRδ: 28.7, 43.2, 44.3, 50.9, 64.6, 80.4, 110.6, 116.9, 119.8, 120.9, 123.2, 124.1, 124.7, 126.2, 127.2, 127.7, 127.8, 128.8, 128.9, 129.9, 130.9, 135.0, 135.7, 147.7, 152.0, 159.8, 175.4, 190.6; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C32H22NO5ClNa{[M+Na]+}558.1079, found 558.1084。

    3h: 淡黃色固體,m.p.125.9~126.8 ℃,產(chǎn)率46%, 8/1dr;1H NMRδ: 2.13~2.20(m, 1H), 2.63~2.67(m, 1H), 3.89~3.97(m, 1H), 4.31(d,J=12.4 Hz, 1H), 4.84~4.90(m, 1H), 6.12~6.18(m, 1H), 6.60(d,J=8.4 Hz, 1H), 6.75~6.82(m, 3H), 6.91~6.95(m, 1H), 7.02~7.06(m, 1H), 7.09~7.13(m, 1H), 7.29~7.48(m, 4H), 7.61~7.65(m, 1H), 7.70(d,J=7.6 Hz, 1H), 7.79(d,J=7.6 Hz, 1H), 8.65(d,J=4.4 Hz, 1H);13C NMRδ: 28.7, 42.0, 44.3, 50.4, 62.8, 80.7, 109.3, 116.9, 123.0, 125.9, 126.3, 128.0, 129.1, 134.9, 135.7, 148.0, 150.9, 152.0, 159.8, 176.5, 191.5, 200.2; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C32H21NO5Cl2Na{[M+Na]+}592.0689, found 592.0686。

    3i: 淡黃色固體,m.p.126.9~127.4 ℃,產(chǎn)率66%, 10/1dr;1H NMRδ: 2.26~2.33(m, 1H), 2.53~2.58(m, 1H), 3.39~3.47(m, 1H), 3.75(d,J=12.8 Hz, 1H), 4.85~4.90(m, 1H), 5.81(s, 1H), 6.60~6.63(m, 3H), 6.84~6.88(m, 3H), 6.93~6.97(m, 1H), 7.24~7.28(m, 2H), 7.31~7.35(m, 1H), 7.38~7.41(m, 1H), 7.64~7.71(m, 2H), 7.80~7.82(m, 1H), 7.90~7.92(m, 1H), 8.69(d,J=4.4 Hz, 1H);13C NMRδ: 28.7, 43.1, 49.5, 51.9, 64.6, 81.0, 110.6, 116.9, 119.7, 120.9, 121.0, 121.2, 123.3, 123.4, 124.4, 124.5, 126.2, 126.5, 126.9, 128.7, 129.8, 129.9, 132.5, 135.0, 135.9, 147.9, 151.8, 152.0, 159.7, 176.3, 190.4; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C32H22NO5BrNa{[M+Na]+}602.0574, found 602.0570。

    3j: 淡黃色固體,m.p.198.1~199.7 ℃,產(chǎn)率62%, 10/1dr;1H NMRδ: 2.27~2.33(m, 1H), 2.54~2.58(m, 1H), 3.39~3.46(m, 1H), 3.76(d,J=12.8 Hz, 1H), 4.85~4.91(m, 1H), 5.83(s, 1H), 6.53(d,J=8.4 Hz, 1H), 6.69~6.71(m, 4H), 6.76~6.79(m, 1H), 6.81~6.83(m, 1H), 7.13~7.15(m, 1H), 7.19(s, 1H), 7.22~7.26(m, 2H), 7.34~7.37(m, 1H), 7.58~7.64(m, 3H), 7.93~7.95(m, 1H), 8.68~8.69(m, 1H);13C NMRδ: 20.4, 32.2, 44..3, 51.2, 53.1, 65.6, 82.1, 111.3, 117.7, 120.3, 122.1, 124.1, 125.6, 126.8, 127.3, 127.6, 128.4, 129.3, 129.5, 131.4, 134.3, 136.9, 137.1, 148.8, 152.8, 153.2, 158.9, 177.6, 191.9; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C33H25NO5Na{[M+Na]+}538.1625, found 538.1625。

    3k: 淡黃色固體,m.p.203.5~205.0 ℃,產(chǎn)率51%, 11/1dr;1H NMRδ: 1.93(s, 3H), 2.22(s, 3H), 2.28~2.32(m, 1H), 2.52~2.57(m, 1H), 3.37~3.45(m, 1H), 3.73(d,J=12.8 Hz, 1H), 4.84~4.89(m, 1H), 5.78(s, 1H), 6.48~6.53(m, 1H), 6.59(d,J=8.0 Hz, 1H), 6.82~6.84(m, 1H), 7.12~7.15(m, 1H), 7.22~7.25(m, 1H), 7.34~7.38(m, 1H), 7.60~7.66(m, 3H), 7.92~7.94(m, 1H), 8.70(d,J=4.4 Hz, 1H);13C NMRδ: 18.7, 19.1, 28.0, 42.5, 49.0, 51.4, 63.8, 80.4, 109.5, 115.9, 118.6, 120.4, 122.3, 123.8, 125.0, 125.5, 126.5, 126.8, 127.3, 127.6, 129.5, 129.6, 135.0, 135.3, 135.4, 147.0, 151.1, 151.5, 157.2, 175.9, 190.2; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C34H27NO5Na{[M+Na]+}552.1781, found 552.1787。

    2 結(jié)果與討論

    2.1 合成

    表1為反應(yīng)條件的優(yōu)化。由表1可知,該反應(yīng)不能在無催化劑條件下進(jìn)行。對有機(jī)堿小分子催化劑和溶劑進(jìn)行篩選,發(fā)現(xiàn)以三級胺DBU作催化劑,二氯甲烷作溶劑,12 h內(nèi)能反應(yīng)完全,產(chǎn)率達(dá)到65%,非對映選擇性為10/1 dr。在其它三級胺催化劑作用下(DABCO, Et3N和DMAP),產(chǎn)率降低。此外,篩選溶劑時(shí)發(fā)現(xiàn)反應(yīng)在極性溶劑中非對映選擇性降低。隨后對反應(yīng)底物進(jìn)行擴(kuò)展。結(jié)果表明,在DBU催化、二氯甲烷中反應(yīng)12 h,產(chǎn)率為46%~65%,dr值為6/1~11/1。反應(yīng)有少量的副產(chǎn)物產(chǎn)生,主要為未關(guān)環(huán)的反應(yīng)中間體。

    表1 反應(yīng)條件的優(yōu)化

    2.2 化合物3g的單晶分析

    在無水乙醇溶劑中培養(yǎng)了3g的單晶,并分析了3g(白色晶體,CCDC: 2112850)的結(jié)構(gòu)。圖1為化合物3g的單晶結(jié)構(gòu)圖。由圖1可知,化合物3g屬triclinic晶系,P-1空間群,晶胞參數(shù)a=7.7288(4) ?,b=10.5760(6) ?,c=16.3633(9) ?,α=92.045(4)°,β=98.118(4)°,γ=103.085(4)°。

    圖1 化合物3g的單晶結(jié)構(gòu)

    2.3 反應(yīng)機(jī)理

    根據(jù)文獻(xiàn)[16-20]和實(shí)驗(yàn)結(jié)果,推測反應(yīng)機(jī)理如Scheme 2所示:在有機(jī)堿DBU的催化下,苯并呋喃酮-色酮合成子1與吡啶查爾酮2發(fā)生Michael/Michael加成關(guān)環(huán)反應(yīng), 得目標(biāo)產(chǎn)物螺環(huán)苯并呋喃酮-六氫山酮素-吡啶類化合物3。

    Scheme 2

    基于新的方法學(xué)研究,非對映選擇性合成了11個(gè)未見文獻(xiàn)報(bào)道的螺環(huán)苯并呋喃酮-六氫山酮素-吡啶類化合物3a~3k。該類化合物含有連續(xù)5個(gè)立體中心,包含一個(gè)具有潛在生物活性的六氫山酮素骨架和苯并呋喃酮骨架,可以為生物活性篩選提供化合物基礎(chǔ)。相關(guān)藥理活性的研究正在進(jìn)行中。

    猜你喜歡
    淡黃色類化合物吡啶
    吡啶-2-羧酸鉻的制備研究
    云南化工(2021年10期)2021-12-21 07:33:28
    勘 誤
    今日農(nóng)業(yè)(2019年11期)2019-08-13 00:49:02
    告訴誰
    保健酒中非法添加一種西地那非類化合物的確證
    中成藥(2018年12期)2018-12-29 12:26:08
    一鍋法合成苯并噁唑類化合物
    新型環(huán)磷腈類化合物的合成
    石巖楓中兩個(gè)新的木脂素類化合物
    “鳥糞”——“青蛇”——“枯葉”
    “鳥糞”—“青蛇”—“枯葉”
    中文字幕亚洲精品专区| 日韩人妻高清精品专区| 亚洲精品国产av成人精品| 国产综合懂色| 亚洲最大成人av| 在线播放无遮挡| 欧美日韩国产mv在线观看视频 | 中文字幕亚洲精品专区| 日本黄大片高清| 26uuu在线亚洲综合色| 男插女下体视频免费在线播放| av线在线观看网站| 制服丝袜香蕉在线| 精品久久久久久久久av| 一个人观看的视频www高清免费观看| 婷婷色av中文字幕| 九九在线视频观看精品| 国产成年人精品一区二区| 国产精品一二三区在线看| 国产精品久久久久久久电影| 水蜜桃什么品种好| 你懂的网址亚洲精品在线观看| 下体分泌物呈黄色| 日韩人妻高清精品专区| 真实男女啪啪啪动态图| 国产高清国产精品国产三级 | 在线看a的网站| 天堂俺去俺来也www色官网| 男女下面进入的视频免费午夜| av国产久精品久网站免费入址| 男女啪啪激烈高潮av片| 91精品国产九色| 欧美精品国产亚洲| 五月天丁香电影| 国产老妇女一区| 国产毛片在线视频| 国产亚洲一区二区精品| 亚洲最大成人av| 久久99热这里只有精品18| 亚洲精品亚洲一区二区| 白带黄色成豆腐渣| 在线观看一区二区三区激情| 下体分泌物呈黄色| 久久精品综合一区二区三区| 身体一侧抽搐| 成人亚洲精品av一区二区| 久久久国产一区二区| 美女脱内裤让男人舔精品视频| 人妻系列 视频| 2018国产大陆天天弄谢| 亚洲色图av天堂| 少妇人妻精品综合一区二区| 国产男人的电影天堂91| www.av在线官网国产| 久久99热这里只频精品6学生| 天堂中文最新版在线下载 | 亚洲精品国产av蜜桃| xxx大片免费视频| 久久亚洲国产成人精品v| 国产美女午夜福利| 黑人高潮一二区| 你懂的网址亚洲精品在线观看| 在线亚洲精品国产二区图片欧美 | 一本色道久久久久久精品综合| 人人妻人人看人人澡| 老司机影院成人| 黑人高潮一二区| 国产日韩欧美亚洲二区| 丰满少妇做爰视频| 777米奇影视久久| 亚洲在久久综合| 亚洲精品中文字幕在线视频 | 日韩成人av中文字幕在线观看| 亚洲精品自拍成人| 免费人成在线观看视频色| 春色校园在线视频观看| 日韩制服骚丝袜av| 免费看不卡的av| 国产精品一二三区在线看| 一级毛片电影观看| 黄片无遮挡物在线观看| 国产精品国产av在线观看| 99热这里只有是精品在线观看| 日韩强制内射视频| h日本视频在线播放| 欧美日韩亚洲高清精品| 69人妻影院| 亚洲av二区三区四区| 蜜桃亚洲精品一区二区三区| 久久精品综合一区二区三区| 国产探花在线观看一区二区| 国产免费视频播放在线视频| 国产精品无大码| 内射极品少妇av片p| 国产人妻一区二区三区在| 欧美精品国产亚洲| 成年女人看的毛片在线观看| 亚洲av不卡在线观看| av在线播放精品| 国产黄色免费在线视频| 国产淫语在线视频| 久久精品久久久久久久性| 日韩不卡一区二区三区视频在线| 成人二区视频| 六月丁香七月| 日韩,欧美,国产一区二区三区| 亚洲熟女精品中文字幕| 熟女av电影| 在现免费观看毛片| 亚洲av福利一区| 国产探花极品一区二区| 日韩亚洲欧美综合| 视频区图区小说| 身体一侧抽搐| www.av在线官网国产| 久久久久久久久久成人| 国产在线男女| 夜夜爽夜夜爽视频| 久久精品国产a三级三级三级| 在线免费十八禁| 午夜亚洲福利在线播放| 色吧在线观看| 欧美日韩视频精品一区| 亚洲第一区二区三区不卡| 内射极品少妇av片p| 欧美高清性xxxxhd video| 国产淫片久久久久久久久| av在线天堂中文字幕| 婷婷色综合大香蕉| 免费大片黄手机在线观看| 夜夜爽夜夜爽视频| 亚洲av在线观看美女高潮| 在线观看三级黄色| 国产老妇女一区| 九九在线视频观看精品| av网站免费在线观看视频| 国产高潮美女av| av网站免费在线观看视频| 亚洲自拍偷在线| 五月伊人婷婷丁香| 2021天堂中文幕一二区在线观| 三级国产精品欧美在线观看| 亚洲精华国产精华液的使用体验| 大又大粗又爽又黄少妇毛片口| 日韩视频在线欧美| 日韩电影二区| 18+在线观看网站| 国产成人精品福利久久| 日韩电影二区| 久热这里只有精品99| 成人一区二区视频在线观看| 男人添女人高潮全过程视频| 男人添女人高潮全过程视频| 国产色婷婷99| 成人综合一区亚洲| 国产淫语在线视频| 国产成人午夜福利电影在线观看| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| 在线播放无遮挡| 欧美日本视频| 尾随美女入室| 日日摸夜夜添夜夜添av毛片| 日韩国内少妇激情av| 99re6热这里在线精品视频| 色综合色国产| 国产白丝娇喘喷水9色精品| 十八禁网站网址无遮挡 | 一级毛片黄色毛片免费观看视频| 99精国产麻豆久久婷婷| 我的老师免费观看完整版| 国产爱豆传媒在线观看| 国产黄频视频在线观看| 久久精品国产自在天天线| 亚洲av男天堂| 国产成人精品婷婷| av在线天堂中文字幕| 亚洲欧美日韩卡通动漫| 亚洲国产最新在线播放| 午夜爱爱视频在线播放| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 国产精品久久久久久久久免| 特大巨黑吊av在线直播| 特大巨黑吊av在线直播| 亚洲精品乱码久久久v下载方式| 高清毛片免费看| 午夜精品一区二区三区免费看| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品| 亚洲精品一二三| 一级爰片在线观看| 亚洲国产精品999| 国产精品.久久久| 成年女人看的毛片在线观看| 青春草视频在线免费观看| 久久久久久久大尺度免费视频| 成年免费大片在线观看| 香蕉精品网在线| 国产亚洲一区二区精品| 男人狂女人下面高潮的视频| 亚洲精品乱码久久久v下载方式| 久久久久九九精品影院| 丝袜脚勾引网站| 久久久久精品性色| www.av在线官网国产| 国产淫语在线视频| 内射极品少妇av片p| 国产高清不卡午夜福利| 亚洲色图av天堂| 久久热精品热| 亚洲熟女精品中文字幕| 大码成人一级视频| 国产综合精华液| 人妻少妇偷人精品九色| 韩国av在线不卡| 日本三级黄在线观看| 国产成人a区在线观看| 波多野结衣巨乳人妻| 亚洲av二区三区四区| 亚洲av日韩在线播放| 91aial.com中文字幕在线观看| 日韩av免费高清视频| 一本一本综合久久| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 如何舔出高潮| 国产91av在线免费观看| 精品一区二区三卡| 精品少妇黑人巨大在线播放| 永久网站在线| 中文欧美无线码| 成人国产麻豆网| 久久精品国产自在天天线| 国产成人免费观看mmmm| 一边亲一边摸免费视频| 日韩强制内射视频| 国产免费视频播放在线视频| 亚洲av免费高清在线观看| 韩国av在线不卡| 国产综合懂色| 日日摸夜夜添夜夜添av毛片| 日本免费在线观看一区| 2021天堂中文幕一二区在线观| 国产一区二区三区av在线| 高清av免费在线| 午夜福利视频精品| 午夜激情福利司机影院| 精品人妻一区二区三区麻豆| 亚洲国产精品999| 国产欧美亚洲国产| 欧美区成人在线视频| 1000部很黄的大片| 九九久久精品国产亚洲av麻豆| 久久久久久国产a免费观看| 在现免费观看毛片| 99热这里只有精品一区| 男人添女人高潮全过程视频| 久久鲁丝午夜福利片| 国产女主播在线喷水免费视频网站| 99热国产这里只有精品6| 国产精品一及| 最近中文字幕高清免费大全6| 日本欧美国产在线视频| 美女视频免费永久观看网站| 午夜免费观看性视频| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜| 午夜福利在线观看免费完整高清在| 亚洲激情五月婷婷啪啪| 神马国产精品三级电影在线观看| 日本色播在线视频| 又粗又硬又长又爽又黄的视频| 午夜亚洲福利在线播放| 大片免费播放器 马上看| 五月天丁香电影| 国产久久久一区二区三区| 亚洲天堂国产精品一区在线| 欧美激情国产日韩精品一区| 午夜福利网站1000一区二区三区| 少妇丰满av| 欧美少妇被猛烈插入视频| 人妻少妇偷人精品九色| 国产精品蜜桃在线观看| 国产成人精品一,二区| 在线精品无人区一区二区三 | 超碰97精品在线观看| 夜夜爽夜夜爽视频| 全区人妻精品视频| 亚洲熟女精品中文字幕| 欧美少妇被猛烈插入视频| 王馨瑶露胸无遮挡在线观看| 韩国av在线不卡| 亚洲国产精品国产精品| 又黄又爽又刺激的免费视频.| 九草在线视频观看| 亚洲欧美精品专区久久| 国产成年人精品一区二区| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频 | 99热这里只有是精品在线观看| 狠狠精品人妻久久久久久综合| 91精品一卡2卡3卡4卡| 国产老妇女一区| 精品一区二区免费观看| 交换朋友夫妻互换小说| 日韩欧美精品v在线| 午夜激情久久久久久久| 亚洲欧美清纯卡通| 亚洲不卡免费看| 国产白丝娇喘喷水9色精品| 国产精品偷伦视频观看了| 男女边吃奶边做爰视频| 欧美3d第一页| 久久久久久久久久成人| 国产精品国产三级专区第一集| 一级毛片久久久久久久久女| 欧美高清性xxxxhd video| 久久久久久久久久人人人人人人| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 久久久成人免费电影| 毛片一级片免费看久久久久| 美女高潮的动态| 看免费成人av毛片| 日韩av免费高清视频| 欧美日韩亚洲高清精品| 亚洲色图av天堂| 国产黄频视频在线观看| 99久久中文字幕三级久久日本| 久久久久久久精品精品| 久久精品夜色国产| 最近最新中文字幕大全电影3| 亚洲,欧美,日韩| 日日啪夜夜撸| 欧美精品国产亚洲| 久久午夜福利片| 日本黄色片子视频| 国产成人精品福利久久| 成人国产av品久久久| kizo精华| 欧美精品一区二区大全| 一边亲一边摸免费视频| 麻豆成人午夜福利视频| 丝袜喷水一区| 久久久亚洲精品成人影院| av一本久久久久| 特大巨黑吊av在线直播| 99久久九九国产精品国产免费| 国产 一区精品| 午夜免费鲁丝| 午夜精品国产一区二区电影 | 97人妻精品一区二区三区麻豆| 久久97久久精品| 中文字幕免费在线视频6| 老司机影院毛片| 美女国产视频在线观看| 毛片女人毛片| 看黄色毛片网站| 亚洲精品日韩av片在线观看| 一二三四中文在线观看免费高清| 中文在线观看免费www的网站| 肉色欧美久久久久久久蜜桃 | 中文字幕免费在线视频6| 天天一区二区日本电影三级| 国内揄拍国产精品人妻在线| 2021少妇久久久久久久久久久| 亚洲久久久久久中文字幕| 国产精品.久久久| 黄片wwwwww| 91在线精品国自产拍蜜月| 韩国高清视频一区二区三区| 国产综合懂色| 久久女婷五月综合色啪小说 | 色吧在线观看| 一区二区三区四区激情视频| 久久精品国产亚洲网站| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频 | 国产在视频线精品| 国产爽快片一区二区三区| 国产一区二区三区综合在线观看 | 免费观看无遮挡的男女| 一级黄片播放器| 亚洲人成网站在线观看播放| 中文天堂在线官网| 欧美一区二区亚洲| 日韩一区二区三区影片| 看免费成人av毛片| 五月伊人婷婷丁香| av国产精品久久久久影院| 日日啪夜夜爽| 日韩欧美 国产精品| 日韩av免费高清视频| 国产 精品1| 国产成人午夜福利电影在线观看| 午夜福利高清视频| 一级毛片电影观看| 亚洲精品第二区| 内射极品少妇av片p| 日日撸夜夜添| 色婷婷久久久亚洲欧美| 成人美女网站在线观看视频| 99精国产麻豆久久婷婷| 国产精品国产三级国产av玫瑰| 精品久久久精品久久久| 尤物成人国产欧美一区二区三区| 国产老妇女一区| 国产精品一及| 在现免费观看毛片| 波多野结衣巨乳人妻| av在线蜜桃| 丰满乱子伦码专区| a级毛色黄片| 免费av观看视频| 亚洲精品乱久久久久久| 国产v大片淫在线免费观看| 99视频精品全部免费 在线| av一本久久久久| 女的被弄到高潮叫床怎么办| 国产免费一级a男人的天堂| 少妇裸体淫交视频免费看高清| www.色视频.com| 亚洲精品日本国产第一区| 大又大粗又爽又黄少妇毛片口| 亚洲精品视频女| 亚洲精品久久午夜乱码| 久久精品国产鲁丝片午夜精品| 成人高潮视频无遮挡免费网站| 午夜福利高清视频| 亚洲色图综合在线观看| 水蜜桃什么品种好| av在线app专区| 三级国产精品欧美在线观看| 亚洲av电影在线观看一区二区三区 | av女优亚洲男人天堂| 国产又色又爽无遮挡免| 日本午夜av视频| 69av精品久久久久久| 性色av一级| 久久久久久久久久人人人人人人| 国产亚洲91精品色在线| 国产中年淑女户外野战色| 欧美人与善性xxx| 亚洲av男天堂| 51国产日韩欧美| 岛国毛片在线播放| 2018国产大陆天天弄谢| 久久久久国产精品人妻一区二区| 十八禁网站网址无遮挡 | 国产精品嫩草影院av在线观看| 小蜜桃在线观看免费完整版高清| 亚洲欧美精品专区久久| 91久久精品国产一区二区成人| 国产大屁股一区二区在线视频| 国产黄片美女视频| 亚洲国产欧美在线一区| 中文乱码字字幕精品一区二区三区| 国产欧美亚洲国产| 大码成人一级视频| 色视频www国产| 亚洲色图av天堂| 国产成人免费观看mmmm| 一区二区三区乱码不卡18| 熟女av电影| 视频区图区小说| 插阴视频在线观看视频| 尾随美女入室| 各种免费的搞黄视频| 亚洲成人一二三区av| 边亲边吃奶的免费视频| av国产久精品久网站免费入址| 亚洲三级黄色毛片| 3wmmmm亚洲av在线观看| 亚洲欧美清纯卡通| 亚洲精华国产精华液的使用体验| 男女下面进入的视频免费午夜| 丝袜脚勾引网站| 老司机影院毛片| 国产成年人精品一区二区| 简卡轻食公司| 日韩,欧美,国产一区二区三区| 美女脱内裤让男人舔精品视频| 久久热精品热| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频 | 看非洲黑人一级黄片| 丝袜脚勾引网站| 黄色一级大片看看| 少妇的逼好多水| 一级av片app| 高清午夜精品一区二区三区| 一级二级三级毛片免费看| 久久精品国产a三级三级三级| 国产免费福利视频在线观看| 久久久精品94久久精品| 在线亚洲精品国产二区图片欧美 | 国产伦在线观看视频一区| 亚洲欧美成人综合另类久久久| 亚洲国产精品成人久久小说| 精品少妇黑人巨大在线播放| 亚洲av.av天堂| 国产乱来视频区| 欧美最新免费一区二区三区| 九色成人免费人妻av| 99热这里只有精品一区| 天堂中文最新版在线下载 | 精品久久久久久久末码| 午夜视频国产福利| 最新中文字幕久久久久| 国产精品嫩草影院av在线观看| 人妻一区二区av| 国产精品国产三级国产av玫瑰| 日韩一区二区三区影片| 国产老妇女一区| 亚洲精品国产成人久久av| 国产在线一区二区三区精| 男女边摸边吃奶| 日韩欧美精品免费久久| 欧美人与善性xxx| 日韩三级伦理在线观看| 男人狂女人下面高潮的视频| 麻豆久久精品国产亚洲av| 久久6这里有精品| a级一级毛片免费在线观看| 日韩不卡一区二区三区视频在线| 最近的中文字幕免费完整| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜| 精品一区在线观看国产| 亚洲av成人精品一区久久| 日本色播在线视频| 乱系列少妇在线播放| 亚洲av二区三区四区| 激情五月婷婷亚洲| 免费黄频网站在线观看国产| 久久99蜜桃精品久久| 亚洲精品日本国产第一区| 99久久九九国产精品国产免费| 欧美另类一区| 联通29元200g的流量卡| 久久久久久伊人网av| 久久精品国产亚洲av天美| 国产精品福利在线免费观看| 99久国产av精品国产电影| 99精国产麻豆久久婷婷| 精品少妇久久久久久888优播| 99久久精品一区二区三区| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄| 国产精品伦人一区二区| 亚洲精品亚洲一区二区| 免费观看的影片在线观看| 岛国毛片在线播放| 激情 狠狠 欧美| 国产 一区 欧美 日韩| 日韩中字成人| 久久久久久久午夜电影| 亚洲国产精品国产精品| 国产真实伦视频高清在线观看| 性色avwww在线观看| 国产欧美亚洲国产| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 色视频www国产| 亚洲av日韩在线播放| 免费观看无遮挡的男女| 久久亚洲国产成人精品v| 欧美国产精品一级二级三级 | 你懂的网址亚洲精品在线观看| 青青草视频在线视频观看| 亚洲精华国产精华液的使用体验| 丰满人妻一区二区三区视频av| 晚上一个人看的免费电影| 国产精品无大码| 日韩一区二区三区影片| 国产爱豆传媒在线观看| 五月天丁香电影| 日本-黄色视频高清免费观看| 一本久久精品| 一个人看的www免费观看视频| 亚洲,一卡二卡三卡| 色5月婷婷丁香| 嫩草影院精品99| 欧美潮喷喷水| 各种免费的搞黄视频| 国产久久久一区二区三区| 哪个播放器可以免费观看大片| 欧美3d第一页| 91午夜精品亚洲一区二区三区| 最近手机中文字幕大全| 全区人妻精品视频| av国产久精品久网站免费入址| 人妻制服诱惑在线中文字幕| 在线观看美女被高潮喷水网站| 国产精品国产av在线观看| 亚洲av福利一区| 天堂网av新在线| 五月玫瑰六月丁香| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 欧美日韩亚洲高清精品| 日韩不卡一区二区三区视频在线| 日本三级黄在线观看| 久久精品久久久久久噜噜老黄| 亚洲精品456在线播放app| 久久久午夜欧美精品| 亚洲成人久久爱视频| av.在线天堂| 一级毛片我不卡| 亚洲成人av在线免费| 午夜福利视频精品| 国产精品.久久久| 嫩草影院入口| 国产高清不卡午夜福利| 色播亚洲综合网| 99精国产麻豆久久婷婷| 王馨瑶露胸无遮挡在线观看| 伦理电影大哥的女人| 亚洲高清免费不卡视频| 伊人久久精品亚洲午夜| 深爱激情五月婷婷| 国产精品99久久久久久久久| 国产av国产精品国产| 99久久九九国产精品国产免费| 一二三四中文在线观看免费高清| 少妇高潮的动态图|