久治難愈的“夜間哮喘” 分清6種發(fā)病原因才能對(duì)癥下藥

文·王生成（海南醫(yī)學(xué)院附屬儋州市人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科副主任醫(yī)師）

經(jīng)常有很多哮喘病人反映哮喘總是控制不好，特別是在夜間，哮喘易發(fā)作或病情加重。其實(shí)，這種情況往往是夜間哮喘。

夜間氣道阻力增加是夜間哮喘的誘發(fā)因素

夜間哮喘是指從夜間到清晨發(fā)生或加重的哮喘。夜間呼氣峰流量變異率（PEFR）下降超過15%，至少每周有一次因哮喘而醒來，即可診斷為“夜間哮喘”。

與正常人相比，哮喘患者的夜間呼氣流速峰值較白天有所下降，夜間哮喘患者在夜間清醒時(shí)和睡眠時(shí)的下氣道阻力增加，夜間睡眠時(shí)更明顯。夜間氣道收縮增強(qiáng)、肺呼氣流速下降，導(dǎo)致了哮喘發(fā)作。這種肺功能改變（如PEFR）在非哮喘病人中的峰-谷值變化僅約8%左右，而在夜間哮喘患者的峰-谷值變化中相當(dāng)明顯，大于等于50%。也就是說，夜間哮喘發(fā)生的主要原因是患者的夜間氣道阻力增加了。其可能的發(fā)病機(jī)制常見以下幾種。

六種常見的夜間哮喘發(fā)病機(jī)制

自主神經(jīng)系統(tǒng)的節(jié)律性改變清晨，哮喘患者的非腎上腺能非膽堿能神經(jīng)支氣管的舒張作用下降了；睡眠時(shí)，夜間副交感神經(jīng)導(dǎo)致其支氣管收縮增強(qiáng)了。神經(jīng)性支氣管舒縮張力的平衡偏向支氣管收縮，促使氣道狹窄和夜間哮喘發(fā)作。

腎上腺皮質(zhì)激素的節(jié)律性改變研究顯示人體的血漿皮質(zhì)醇濃度在清晨8 時(shí)達(dá)峰值，夜間約0時(shí)降至谷值，哮喘患者在夜間下降得更明顯。且夜間給哮喘患者靜脈滴注激素不能完全防止肺功能下降，表明腎上腺皮質(zhì)激素的節(jié)律性改變對(duì)夜間哮喘的發(fā)生也僅是起部分作用。

腎上腺素的節(jié)律性改變?nèi)梭w的體內(nèi)腎上腺素水平呈日周期節(jié)律性變化，午后16時(shí)達(dá)峰值，凌晨4時(shí)降至谷值，而哮喘患者的降低幅度相對(duì)較大。研究顯示，給夜間哮喘患者注入生理劑量的腎上腺素可減少其發(fā)作，但不能完全消除其PEFR的降低。

氣道炎癥的節(jié)律性改變只有夜間哮喘患者的氣道內(nèi)炎癥活性在清晨增加，且白細(xì)胞等物質(zhì)和氣管反應(yīng)性及血漿組胺在凌晨4時(shí)明顯增多。

胃食管反流（GER）GER是夜間哮喘的重要因素之一，約75%的哮喘患者有GER，以夜間哮喘者居多。夜間哮喘合并GER的患者經(jīng)針對(duì)GER治療后，其夜間哮喘癥狀能明顯好轉(zhuǎn)。

其他如過敏因素、鼻炎、鼻竇炎、打鼾等都可能會(huì)引起夜間哮喘發(fā)作。

夜間哮喘的用藥四種藥物的臨床效果

夜間哮喘的發(fā)作或加重是各因素綜合作用的結(jié)果，治療上首先要針對(duì)可能存在的誘發(fā)因素進(jìn)行處理。因其癥狀的出現(xiàn)表明疾病控制差，病情相對(duì)重，甚至有潛在致命的風(fēng)險(xiǎn)，在藥物治療方面，應(yīng)根據(jù)人體24小時(shí)周期節(jié)律性改變和時(shí)相藥物學(xué)，目標(biāo)聚焦在疾病惡化的時(shí)間段，讓相關(guān)藥物的藥代學(xué)充分發(fā)揮其最大療效，減少副作用。

糖皮質(zhì)激素夜間哮喘的本質(zhì)是存在氣道炎癥性，而糖皮質(zhì)激素能控制哮喘炎癥。在選擇激素時(shí)，要考慮藥物劑量和給藥時(shí)間及途徑。如果因全身給藥出現(xiàn)多種相對(duì)較大的副作用，則在給藥方面首選吸入方法，必要時(shí)可口服，重者可短期靜脈用藥。

激素劑量-時(shí)間在改善夜間肺功能和減輕氣道炎癥方面有顯著關(guān)系。1 研究證實(shí)，午后15時(shí)給藥可明顯減少次日清晨4時(shí)的氣道炎癥細(xì)胞、外周血嗜酸細(xì)胞和一秒用力呼氣的容積（FEV1），改善晚上20時(shí)的外周血嗜酸細(xì)胞和減少FEV1；而早晨8時(shí)和晚上20時(shí)給藥對(duì)夜間FEV1的下降則與安慰劑組無顯著差異。也就是說，午后15時(shí)吸入（或口服）全天激素與一天4次吸入（或口服）的效果接近，但一天一次的給藥方法更簡(jiǎn)便和實(shí)用；清晨8時(shí)給予全天劑量也能改善哮喘癥狀，但不及一天4次效果好。2 午后17時(shí)30分給予全天劑量，結(jié)果好于清晨8時(shí)，但比午后15時(shí)或一天4次效果差。即首選午后15時(shí)一次性給全天激素的劑量。

β2受體激動(dòng)劑夜間哮喘的反復(fù)發(fā)作提示疾病尚未很好控制，可能是氣道炎癥未得到控制或哮喘慢性持續(xù)發(fā)作致氣道重構(gòu)所致，而支氣管舒張劑（如β2受體激動(dòng)劑）有助于克服氣道重塑引起的氣道反應(yīng)性增加。尤其是長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑（如福莫特羅、沙美特羅等），可有效控制或減輕夜間哮喘發(fā)作，顯著改善病人的睡眠質(zhì)量和晨起時(shí)的肺功能。若夜間哮喘患者的夜間β2受體功能有下降的可能，則提示夜間劑量需要增加。另外，將吸入糖皮質(zhì)激素與長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑聯(lián)合治療，其對(duì)改善夜間癥狀的效應(yīng)優(yōu)于單藥吸入。

抗膽堿能藥物夜間哮喘在睡眠過程中往往伴有膽堿能神經(jīng)張力的節(jié)律性明顯增強(qiáng)。而抗膽堿能藥物能通過與乙酰膽堿競(jìng)爭(zhēng)M受體發(fā)揮抗膽堿能作用，使夜間哮喘得到有效控制。目前臨床上常用的抗膽堿能藥物主要有短效的異丙托溴銨，每次吸入40～80微克，最高160微克，每日3～4次。長(zhǎng)效的噻托溴銨作用時(shí)間可達(dá)24小時(shí)，對(duì)控制夜間哮喘更有效，且一天只需給藥一次，使用較簡(jiǎn)單方便。

茶堿類藥物常用的茶堿緩釋劑型可明顯改善夜間哮喘癥狀，改善睡眠質(zhì)量和清晨FEV1、夜間血氧飽和度，且較少出現(xiàn)副作用。按時(shí)相藥物給藥（根據(jù)不同時(shí)段服用藥物），可助力夜間茶堿濃度處于較高水平。長(zhǎng)效制劑應(yīng)在18時(shí)～19時(shí)給藥，使血藥峰濃度在凌晨3時(shí)～5時(shí)維持在較高水平，改善夜間哮喘。但選擇茶堿類藥物應(yīng)注意個(gè)體化原則及和其他藥物的相互影響，使血藥濃度維持在5～15毫克/升的最佳范圍之內(nèi)。