人工智能在輔助檢測早期食管癌中的應(yīng)用進展

李 晴,劉冰熔

李晴,劉冰熔,鄭州大學第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科 河南省鄭州市 450000

0 引言

近年來,上消化道內(nèi)窺鏡檢查取得了很多技術(shù)進步,檢查重點也逐漸轉(zhuǎn)移到了早期診斷上.盡管如此,食道癌(esophageal cancer,EC)的發(fā)病率在過去幾十年里仍繼續(xù)上升,到2021年,它仍然是世界上第七大最常見的癌癥和第六大癌癥死亡原因[1].東亞地區(qū)的發(fā)病率最高,部分原因是中國的疾病負擔很大.與腺癌(adenocarcinoma,AC)相比,鱗狀細胞癌(squamous cell carcinoma,SCC)仍然是全球最常見的食管惡性腫瘤類型,在亞洲國家中發(fā)病率最高[2].早期EC患者治療后5年生存率(overall survival,OS)超過90%,而晚期EC患者5年生存率低于40%[3].因此,EC的早期診斷對患者的良好的預(yù)后至關(guān)重要.

目前通過進行內(nèi)窺鏡篩查的方式以期達到對EC早期診斷和早期治療的目的[4].但目前常規(guī)內(nèi)窺鏡檢查應(yīng)用在早期發(fā)現(xiàn)EC時受到限制,因為局限于食管黏膜或黏膜下層的淺表EC往往只表現(xiàn)出周圍黏膜的細微變化[5].一些新的內(nèi)鏡技術(shù)例如窄帶成像(narrow band imaging,NBI)、高分辨率內(nèi)鏡和放大內(nèi)鏡(magnifying endoscopy,ME)等在提高EC早期檢出率方面的確具有應(yīng)用價值[6-8].然而,內(nèi)窺鏡圖像中這些細微變化的檢測依賴于內(nèi)窺鏡醫(yī)生的專業(yè)知識,并且不可避免地受到其經(jīng)驗差異的影響.

人工智能(artificial intelligence,AI)具有強大的數(shù)據(jù)處理能力,適用于醫(yī)學圖像的識別和復(fù)雜臨床數(shù)據(jù)的分析,它與消化內(nèi)鏡成像技術(shù)結(jié)合后,可以對大量內(nèi)鏡圖像進行學習、訓(xùn)練,分析內(nèi)鏡圖像與疾病診斷之間的關(guān)聯(lián),從而達到模仿人類認知的水平,幫助醫(yī)師完成快速、精準的診斷[9].一些AI技術(shù)也已應(yīng)用于早期EC的篩查,并顯示出其優(yōu)勢.AI可以智能地分析醫(yī)學圖像,檢測以及對病變進行分類以幫助那些缺乏經(jīng)驗的內(nèi)窺鏡醫(yī)生提高對早期EC的診斷率.本文就AI在內(nèi)鏡下早期EC篩查中的應(yīng)用現(xiàn)狀進行綜述,并對其未來發(fā)展趨勢進行探討.

1 AI在早期EC內(nèi)鏡檢查的應(yīng)用(表1)

表1 人工智能在檢測早期食管癌中的應(yīng)用

1.1 輔助識別早期食管鱗狀細胞癌

1.1.1 早期食管鱗狀細胞癌的診斷:2015年,Shin等[10]開發(fā)了一種線性2分類算法,通過使用高分辨率顯微內(nèi)窺鏡(high-resolution micro-endoscope,HRM)圖像的相關(guān)核心特征來識別鱗狀上皮高度不典型增生(squamous high-grade dysplasia,HGD)或食管鱗狀細胞癌(esophageal squamous cell carcinoma,ESCC).測試集和驗證集的曲線下面積(the area under the curve,AUC)、敏感性和特異性分別為0.95、87%和97%和0.93、84%和95%.為降低設(shè)備成本,Quang等[11]開發(fā)了一個使用實時算法的小型系統(tǒng),該算法能夠自動識別ESCC,其AUC值、敏感性和特異性分別為0.937、95%和91%.AI對提高低年資內(nèi)鏡醫(yī)師識別早期EC的能力具有較高的價值.

2016年,Liu等[12]設(shè)計了一種用于檢測EC的對角主成分分析(joint diagonal principal component analysis,JDPCA)算法.在他們的研究中,將基于JDPCA的機器學習(machine learning,ML)算法與傳統(tǒng)的無學習特征提取算法相結(jié)合,建立了一種新的圖像特征提取方法.這種新的計算機輔助算法可以學習常規(guī)內(nèi)鏡及膠囊內(nèi)鏡圖像中的病變特征,并且正確檢測出90.75%的EC,AUC值達到0.9471.雖然我國以ESCC為主要亞型,但本研究并未提及EC的具體分類.

2019年,Horie等[13]首次嘗試使用大量的內(nèi)窺鏡圖像進行深度學習(deep learning,DL)輔助診斷ESCC.卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(convolutional neural network,CNN)花了27秒識別了白光及NBI下的1118個測試圖像,其檢測出EC的敏感性為98%,且能夠區(qū)分淺表性EC和晚期EC.隨后,Cai等[14]開發(fā)了一個使用深層神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(deep neural network,DNN)的計算機輔助診斷(computer-aided diagnosis,CAD)系統(tǒng),可在普通白光內(nèi)鏡成像下識別并定位早期ESCC.他們收集了746例患者的2428張食管鏡圖像(異常1332張,正常1096張),在兩個中心建立了一個新的DNN-CAD系統(tǒng),并準備了包含52例患者的1187張圖像的驗證數(shù)據(jù)集.結(jié)果顯示該系統(tǒng)的敏感性、特異性和準確率分別為 97.8%、85.4%和 91.4%,陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值為86.4%和97.6%.診斷性能優(yōu)于低年資內(nèi)鏡醫(yī)師,且具有實時病灶標注提示功能,可以幫助內(nèi)鏡醫(yī)師檢測出之前忽略的病變.

Ohmori等[15]使用基于CNN的單次激發(fā)多框預(yù)測(single-shot multibox detector,SSD)算法開發(fā)了一個用于檢測和鑒別淺表ESCC的系統(tǒng).訓(xùn)練數(shù)據(jù)集包含非放大和放大的正常食管病變及淺表ESCC圖像(包括白光及NBI圖像),驗證數(shù)據(jù)集由另外135名患者的內(nèi)鏡圖像構(gòu)成.該AI系統(tǒng)在非放大NBI圖像的敏感性、特異性和準確性分別為100%、63%和77%;在放大內(nèi)鏡圖像組的敏感性、特異性、準確性分別為98%、56%和77%.研究證明,AI和經(jīng)驗豐富的內(nèi)窺鏡醫(yī)生在診斷性能上沒有顯著差異.

1.1.2 AI在內(nèi)窺鏡系統(tǒng)中應(yīng)用:Zhao等[16]開發(fā)了一個CAD模型評估對食管鱗狀上皮內(nèi)乳頭狀毛細血管袢(intraepithelial papillary capillary loop,IPCL)實現(xiàn)自動分類的可行性,以改進ESCC的檢測.他們采集ME-NBI圖像,建立雙標記全卷積網(wǎng)絡(luò)進行圖像分割.研究表明,高年資內(nèi)窺鏡醫(yī)師的診斷準確性遠高于中低年資內(nèi)窺鏡醫(yī)師.當該模型區(qū)分病變A、B1和B2 IPCL時,每病變及每幀診斷的靈敏性分別達到89.2%和93%,與高年資內(nèi)窺鏡醫(yī)師相似.該模型對A型IPCL的敏感性(71.5%)高于臨床醫(yī)生(28.2%-64.9%),因此,準確地識別ESCC的病變類型對于避免不必要的根治性治療,從而提高術(shù)后生活質(zhì)量是至關(guān)重要的.在Everson[17]等進行的一項研究中,來自17名患者的7046張ME-NBI圖像被用來訓(xùn)練CNN.根據(jù)JES分類對IPCL分型進行分類.此CNN可區(qū)分異常和正常IPCL模式,準確性為93.7%.

內(nèi)窺鏡系統(tǒng)提供的放大內(nèi)鏡,可以用亞甲藍染色進而觀察表面上皮細胞[18,19].放大內(nèi)鏡的光學放大倍數(shù)達500倍,使用視頻處理器中的數(shù)字化放大可將其提高到900倍[18].Kumagai等[19]使用基于GoogLeNet的CNN人工智能系統(tǒng),將4715張食管內(nèi)鏡圖像(1141張惡性圖像和3574張非惡性圖像)作為訓(xùn)練集去診斷ESCC.將從55例患者(27 ESCCs和28例食管良性病變)中收集的1520張內(nèi)鏡圖像作為測試集.AI對27例食管癌中的25例做出了正確診斷,總體敏感性為92.6%,特異性為89.3%,準確性為90.9%.

1.1.3 AI在預(yù)測ESCC浸潤深度中的應(yīng)用:Nakagawa等[20]進行的研究中并未確定IPCL模式,而是旨在通過使用基于CNN-SSD的DL系統(tǒng)來預(yù)測癌癥侵襲的深度.對于所有非ME和ME圖像,該系統(tǒng)正確區(qū)分病理性粘膜/粘膜下微浸潤(MM/SM1)癌和粘膜下深層浸潤(SM2/3)癌的能力分別為91%、92.9%和89.7%,其性能可與經(jīng)驗豐富的內(nèi)窺鏡醫(yī)生相媲美.

Tokai等[21]評估了AI系統(tǒng)測量ESCC浸潤深度的能力.他們從日本癌癥研究所醫(yī)院獲得的1751張ESCC圖像和浸潤深度信息,并開發(fā)了CNN-SSD診斷系統(tǒng).隨后,來自55例患者的經(jīng)病理證實的291張測試圖像被用于將AI系統(tǒng)與13名委員會認證的內(nèi)窺鏡醫(yī)生進行比較.AI系統(tǒng)在10s內(nèi)檢測到95.5%的ESCC,并在6s內(nèi)正確判斷其浸潤深度,靈敏性為84.1%,準確性為80.9%.該系統(tǒng)的準確率超過13名內(nèi)鏡醫(yī)師中的12名,其AUC優(yōu)于所有內(nèi)鏡醫(yī)師.提示該AI系統(tǒng)可用于ESCC的診斷和浸潤深度的測量.

1.1.4 AI在實時診斷ESCC中的應(yīng)用:關(guān)于早期EC實時檢測的最新研究成果來自Fukuda等[22].他們使用了1544例經(jīng)病理證實的淺表ESCC的23746張圖像和458例非癌組織以及正常黏膜的4587張圖像來構(gòu)建深層CNN-SSD模型.收集144例患者的5-9s視頻片段作為驗證數(shù)據(jù)集.AI的敏感性、特異性和準確性分別為86%、89%和88%,專家的敏感性、特異性和準確性分別為74%、76%和75%.這是一項重要的研究,為開發(fā)出實時檢測EC的更好的模型鋪平了道路,但還需要隨機前瞻性臨床試驗進行驗證.

Shimamoto等[23]開發(fā)了一種AI系統(tǒng)來評估ESCC的浸潤深度.總共獲得了經(jīng)病理證實的ESCC的包括來自內(nèi)窺鏡視頻和靜止圖像的23977張圖像,作為訓(xùn)練集.在研究中采用了102個ESCC視頻作為獨立驗證集.將CNN模型與14位內(nèi)窺鏡專家進行了比較,AI的準確性、敏感性和特異性均優(yōu)于內(nèi)窺鏡專家.該AI模型可用于ESCC浸潤深度的實時測量.

1.2 輔助識別Barrett’s食管和食管腺癌

1.2.1 早期EAC的診斷:2016年,van der Sommen等[24]通過測試一種計算機算法(自動圖像識別系統(tǒng))進而構(gòu)建了一個通過對病變部位顏色和紋理特征進行學習的計算機輔助診斷系統(tǒng),該算法使用特定的濾色器和ML,根據(jù)特定的成像細節(jié)檢測Barrett’s食管(Barrett’s esophagus,BE)上的早期腫瘤性病變.該算法被開發(fā)并使用44名BE患者的100張內(nèi)窺鏡圖像進行測試.其診斷早期腫瘤病變的敏感性和特異性均為83%.在患者水平,該系統(tǒng)的敏感性和特異性分別為0.86和0.87.

Swager等[25]于2017年開展了第一項基于容積式激光內(nèi)鏡(volume laser endoscopy,VLE)圖像與組織學相關(guān)的研究,該研究開發(fā)了一種臨床上檢測BE的計算機算法[26].使用60張VLE圖像對他們的輔助診斷系統(tǒng)進行交叉驗證,其檢測早期腫瘤性病變的敏感性為90%,特異性為93%.隨后,該小組又評估了采用多幀VLE圖像人工智能對早期腫瘤病變自動識別的可行性,用3060幀VLE圖像對多幀人工智能診斷系統(tǒng)進行測試,與采用單幀圖像的相比,多幀圖像診斷系統(tǒng)有更高的曲線下面積(P＜0.001),AUC中位數(shù)為0.91,圖像分析總用時為3.9s.

Horie等[13]的研究證明CNN對食管腺癌(esophageal adenocarcinoma,EAC)的診斷準確性為90%(19/21).有4個EAC病灶被遺漏,這可能是因為EAC的影像學習不夠,僅有8張圖像在研究中被用來學習.在另一項關(guān)于CNN的研究中,采用了四種方法[包括基于區(qū)域的CNN(regional-based CNN,R-CNN)、快速R-CNN、更快速R-CNN和SSD]來自動檢測食道HD-WLE圖像中的異常區(qū)域[27].總共測試了39名患者的100張圖像,這些圖像已經(jīng)被5名經(jīng)驗豐富的臨床醫(yī)生手動標注.SSD顯著優(yōu)于其他方法,敏感性為0.96,特異性為0.92.Hashimoto等[28]使用CNN系統(tǒng)對關(guān)于BE的早期食道腫瘤的內(nèi)窺鏡檢測進行了初步研究.用916張BE腫瘤(高度異型增生/T1腫瘤)圖像和919張正常BE圖像進行預(yù)先訓(xùn)練,隨后以“異型增生”或“非異型增生”的二分類進行微調(diào),最后用458張圖片對其進行了測試.他們選擇的圖像數(shù)據(jù)中腫瘤病灶的大小在3 mm到20 mm之間,而且大多數(shù)病灶并不明顯,因此缺乏經(jīng)驗的內(nèi)窺鏡醫(yī)師很可能會漏診.CNN能準確檢測出95.4%的早期病變,包括敏感性為96.4%,特異性為94.2%,并且算法的運行速度可以實時實現(xiàn).

de Groof等[29]在BE檢測的CAD方面取得了進展.40例腫瘤性Barrett病變和20例非增生性BE的白光圖像均保存為全高清格式(1280×1024像素).專家對腫瘤圖像進行了標注.CAD系統(tǒng)接受了顏色和圖像特征方面的訓(xùn)練.采用留一法交叉驗證,檢測的準確性、敏感性和特異性分別為92%、95%和85%.

Ebigbo等[30]研發(fā)了一種基于深度學習的計算機輔助診斷系統(tǒng),在兩個圖像數(shù)據(jù)集中測試,基于靜態(tài)圖像,其診斷早期食管腺癌的敏感性/特異性分別為97%/88%和92%/100%,在NBI數(shù)據(jù)集中的敏感性/特異性為94%/80%,該系統(tǒng)還顯示了病變定位能力,與內(nèi)鏡專家分析結(jié)果的面積符合率達到72%.

1.2.2 AI在預(yù)測EAC浸潤深度中的應(yīng)用:有研究對是否應(yīng)該使用手術(shù)來治療黏膜下浸潤較深的EAC提出質(zhì)疑.然而,人們普遍認為,浸潤深度至少是轉(zhuǎn)移的最大風險因素之一[31].在與“EAC的侵襲/浸潤深度”相關(guān)的檢索結(jié)果中,未找到已發(fā)表的文章.但值得慶幸的是,AI對胃癌及結(jié)腸癌浸潤深度測量的研究已有發(fā)表,這對于研究EAC的浸潤深度可能有一定的借鑒意義.在Zhu等[32]的研究中,共有790個圖像作為訓(xùn)練數(shù)據(jù)集,另外203個圖像作為測試數(shù)據(jù)集,并使用由ResNet50開發(fā)的CNN-CAD系統(tǒng)來確定胃癌的浸潤深度.當閾值為0.5時,敏感性為76.47%,特異性為95.56%,總體準確率為89.16%.AI系統(tǒng)的準確性明顯高于內(nèi)窺鏡醫(yī)生.來自日本的學者使用CAD-SVM對內(nèi)窺鏡圖像進行分析,從238個病灶中提取5543個圖像后得到的算法可以在200個測試圖像中診斷浸潤性結(jié)直腸癌,準確性為94.1%[33].

1.2.3 AI在實時診斷EAC中的應(yīng)用:Ebigbo等[34]開發(fā)了一個能實現(xiàn)圖像快速分析和概率預(yù)測的AI診斷系統(tǒng),并依據(jù)癌癥發(fā)生的概率呈現(xiàn)彩色密度分布圖.該系統(tǒng)從實時內(nèi)鏡影像中隨機提取圖像,檢測早期食管腺癌的敏感性為83.7%,特異性為100.0%,準確率為89.9%.

2019年,Trindade等[35]開發(fā)了一款名為智能實時圖像分割的AI軟件,用于BE的內(nèi)窺鏡監(jiān)測.智能實時圖像分割識別了先前與組織學異常增生相關(guān)的三個已建立的VLE特征,并使用疊加在VLE圖像上的不同配色方案來顯示它們.一項多中心隨機對照試驗(NCT03814824)正在進行以進一步驗證AI系統(tǒng).在另一項研究中,de Groof等[36]開發(fā)了能夠滿足臨床實時應(yīng)用的深度學習輔助診斷系統(tǒng),該AI系統(tǒng)使用1704例BE異型增生和非異型增生患者的高清圖像進行訓(xùn)練后,區(qū)分圖像為BE腫瘤和非異型增生的準確率為89%,敏感性為90%,特異性為88%,其診斷的準確率高于普通內(nèi)鏡醫(yī)師,同時可標注腫瘤活檢的最佳位置,標注結(jié)果與內(nèi)鏡專家有很好的一致性.因此,使用AI輔助內(nèi)鏡診斷可幫助較低年資內(nèi)鏡醫(yī)師識別BE早期瘤變,并協(xié)助他們定位活檢部位.

2 AI在早期EC檢測中應(yīng)用的局限性

多種AI算法已被應(yīng)用于胃鏡和結(jié)腸鏡實時檢查,用于癌癥檢測、診斷或浸潤深度測量[37,38].AI在胃癌、結(jié)腸癌領(lǐng)域的應(yīng)用似乎比在食道癌領(lǐng)域更早、更全面.從以上綜述可以看出,AI在早期EC的臨床應(yīng)用尚處于起步階段,絕大多數(shù)研究都是回顧性研究,目前只報道了兩項臨床試驗,其中一項仍在研究中.上述研究主要集中在AI算法、訓(xùn)練和驗證方面,并與不同年資內(nèi)窺鏡醫(yī)生的準確性、敏感性和特異性進行比較.目前還沒有大規(guī)模的AI臨床應(yīng)用用于監(jiān)測和檢測.由此可預(yù)見,將AI應(yīng)用于臨床的困難是多方面的,在大規(guī)模實施之前還有很多障礙.

(1)目前的AI應(yīng)用主要集中在圖像、圖片、視頻等文件上.大多數(shù)研究通常只收集高質(zhì)量的內(nèi)鏡圖像構(gòu)成訓(xùn)練數(shù)據(jù)集,而病變部位被黏液、膽汁覆蓋的低質(zhì)量圖像被排除.這種做法可能會導(dǎo)致模型的過度擬合,從而夸大了AI系統(tǒng)診斷的準確度.AI模型的建立需要足夠大的訓(xùn)練集,由專家標記用于AI學習.這需要多名專家級工作人員參與,專家顯然是稀缺資源,這使得訓(xùn)練集的數(shù)量和質(zhì)量都難以滿足足夠的需求.作為自然人,專家也容易犯錯.這可能會導(dǎo)致訓(xùn)練集中的診斷信息不正確;(2)AI需要獲取大量的醫(yī)學影像數(shù)據(jù),尤其是與EC相關(guān)的內(nèi)窺鏡數(shù)據(jù).數(shù)據(jù)的質(zhì)量不僅取決于內(nèi)窺鏡醫(yī)生的水平,還取決于內(nèi)窺鏡儀器的功能.并不是所有的內(nèi)窺鏡醫(yī)生都能完成合格的內(nèi)窺鏡檢查,也不是所有的內(nèi)窺鏡設(shè)備都能提供最好的圖像.大多數(shù)醫(yī)療單位只能使用自己的數(shù)據(jù),這可以被認為是一種選擇偏差.AI必須在多中心進行驗證,以探索其準確性.目前,只有一項來自中國的多中心研究進行了外部驗證[39];(3)AI在早期EC檢測中的應(yīng)用目前主要集中在回顧性研究上.因為大多圖像數(shù)據(jù)集是回顧性的,病變部位有比較典型的特征,而更多的非典型病變則可以用來改善AI模型的性能;(4)需要政府和專業(yè)組織對AI的接受和批準.對于每個國家來說,在廣泛實施之前,必須解決與內(nèi)窺鏡中使用AI相關(guān)的任何法律問題.例如,與AI密切相關(guān)的數(shù)據(jù)財產(chǎn)安全問題,我國《民法總則》第127條對數(shù)據(jù)的保護規(guī)則做出規(guī)定,數(shù)據(jù)在性質(zhì)上屬于新型財產(chǎn)權(quán),但數(shù)據(jù)保護問題并不限于財產(chǎn)權(quán)的歸屬和分配問題,還涉及這一類財產(chǎn)權(quán)的安全,特別是涉及國家安全.AI及其系統(tǒng)能夠正常運作以海量的數(shù)據(jù)為支撐的,在利用AI時如何規(guī)范數(shù)據(jù)的收集、儲存、利用行為,避免數(shù)據(jù)的泄露和濫用,并確保國家數(shù)據(jù)的安全,是亟需解決的重大現(xiàn)實問題.另外,AI的應(yīng)用在很大程度上取決于其背后的一套算法,如何有效規(guī)范這一算法及其結(jié)果的運用,避免侵害他人權(quán)利,也需要法律制度予以應(yīng)對.除此之外,AI的發(fā)展也涉及人格權(quán)及知識產(chǎn)權(quán)的保護問題等.

3 AI在早期EC檢測中的應(yīng)用前景

已有文獻對食管表面的靜止圖像和浸潤深度進行了討論,表明內(nèi)鏡設(shè)備不僅可以提高圖像質(zhì)量,而且可以實現(xiàn)三維成像.當與其他傳感技術(shù)相結(jié)合時,它可以通過內(nèi)窺鏡對食管病變進行三維標測.如果AI技術(shù)與三維內(nèi)窺鏡相結(jié)合,未來會發(fā)生什么？AI系統(tǒng)預(yù)計將成為缺乏經(jīng)驗的內(nèi)窺鏡醫(yī)生獲得與專家類似的判斷能力的合格助手,但不是替代品.要建立適用于全球的AI訓(xùn)練庫,就要建立AI診斷的黃金標準.這就需要來自不同國家和地區(qū)的內(nèi)窺鏡專家對數(shù)據(jù)庫進行準確標注和補充.可以肯定的是,AI可以協(xié)助內(nèi)鏡醫(yī)師完成EC的診療工作,減輕醫(yī)師的臨床工作量,同時緩解醫(yī)療資源分布的不均衡.目前,已有基于人工智能的三類醫(yī)療器械獲得我國藥品監(jiān)督管理局的審批,這些產(chǎn)品可以幫助醫(yī)生完成復(fù)雜的醫(yī)學判斷,協(xié)助其做出診斷.隨著研究的不斷深入,相信AI技術(shù)也將在EC篩查、診斷和治療等臨床實踐中得到逐步應(yīng)用.

4 結(jié)論

本文綜述了與EC早期檢測相關(guān)的內(nèi)窺鏡AI的研究和發(fā)展現(xiàn)狀,并展望了AI的應(yīng)用前景.AI輔助內(nèi)窺鏡可以提高早期EC的檢測準確率,改善預(yù)后.由于內(nèi)鏡醫(yī)生對早期EC的診斷能力和準確性差異很大,AI可能會有更好的診斷能力,并將在不久的將來幫助內(nèi)鏡醫(yī)生減少早期EC的漏診.