胸椎旁神經(jīng)阻滯對(duì)預(yù)防乳腺癌術(shù)后慢性疼痛影響的Meta 分析

張艷利，王舟一，王 穎，劉清湄

（1.嘉興市第二醫(yī)院麻醉科，浙江 嘉興 314000；2.西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院麻醉科，四川 瀘州 646200）

乳腺癌（breast cancer）是我國(guó)女性最常見的惡性腫瘤[1]。早期的篩查和提早發(fā)現(xiàn)乳腺癌是降低死亡率和改善疾病預(yù)后的關(guān)鍵[2]。對(duì)長(zhǎng)期生存的乳腺癌患者，重要的目標(biāo)是改善和提高生活質(zhì)量。與治療有關(guān)的副作用比如慢性疼痛（chronic post-surgical pain，CPSP）、惡心、疲勞等，對(duì)乳腺癌患者的生活質(zhì)量有重要影響[3]。研究顯示[4]，乳腺癌術(shù)后CPSP 的發(fā)生率約為35%（95%CI：32%～39%）。乳腺癌術(shù)后CPSP的機(jī)制尚不清楚，可能與手術(shù)創(chuàng)傷和神經(jīng)損傷所致的外周及中樞神經(jīng)系統(tǒng)敏化有關(guān)。CPSP 是為乳腺癌術(shù)后疼痛持續(xù)3 個(gè)月以上，典型表現(xiàn)為胸壁、肩部、腋窩和手臂持續(xù)性疼痛，其本質(zhì)上是神經(jīng)性疼痛，一旦發(fā)生，治療困難。胸椎旁神經(jīng)阻滯（thoracic paravertebral block，TPVB）作為乳腺手術(shù)區(qū)域麻醉方式，可減輕患者的術(shù)后急性疼痛、縮短住院時(shí)間、提高恢復(fù)質(zhì)量及滿意度。之前的研究多關(guān)于TPVB減輕乳腺癌患者術(shù)后急性疼痛，而CPSP 的研究較少，并且研究結(jié)論也不一致[5，6]。因此，本研究通過檢索國(guó)內(nèi)外有關(guān)文獻(xiàn)，探討TPVB 是否能降低乳腺癌術(shù)后CPSP 發(fā)生率，并進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta 分析。為臨床麻醉的實(shí)施提供指導(dǎo)意見，改善患者生活質(zhì)量。

1 資料與方法

1.1 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類型：隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)；②研究對(duì)象：年齡＞18 歲，接受乳腺癌手術(shù)治療的患者；③暴露因素：術(shù)前或術(shù)后實(shí)施了TPVB；④結(jié)局指標(biāo)：術(shù)后至少進(jìn)行2～3 個(gè)月的隨訪，明確是否發(fā)生CPSP。排除標(biāo)準(zhǔn)：①非中英文文獻(xiàn)；②不可獲得全文、數(shù)據(jù)不全；③隨訪時(shí)間不足2 個(gè)月或無慢性疼痛的報(bào)道；④僅提供摘要、回顧性研究、病例報(bào)告和綜述。

1.2 檢索策略 基于（the Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses，PRISMA）指南，系統(tǒng)文獻(xiàn)檢索截至于2021 年7 月26 日。本研究已 在 PROSPERO 中 注 冊(cè)（注 冊(cè) 號(hào) 為：CRD42020196074）。本研究檢索的數(shù)據(jù)庫包括The Cochrane Library、PubMed、EMbase、Web of Science等國(guó)外英文數(shù)據(jù)庫，同時(shí)也檢索中國(guó)知網(wǎng)（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）、維 普 網(wǎng)（VIP）、萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)和中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（Chinese Biomedical Literature Database，CBM）等中文數(shù)據(jù)庫。中文檢索：乳腺腫瘤、乳腺癌、乳房切除、改良根治、胸椎旁神經(jīng)阻滯、區(qū)域神經(jīng)阻滯、區(qū)域阻滯麻醉、慢性疼痛、神經(jīng)痛、灼性神經(jīng)痛等及這些關(guān)鍵詞對(duì)應(yīng)的英文主題詞或關(guān)鍵詞。以PubMed 為例的檢索策略：#1（“breast neoplasms”[MeSH] OR“mastectomy,radical”[MeSH] OR（“mastectomy,simple”[MeSH] OR“Mastectomy”[MeSH]）OR“mastectomy,simple”[MeSH] OR“mastectomy,modified radical”[MeSH] OR“mastectomy,extended radical”[MeSH] OR“breast cancer surgery”[Text Word]OR“modified radical mastectomy”[Text Word] OR“simple mastectomy”[Text Word] OR“radical mastectomy”[Text Word] OR“extended radical mastectomy”[Text Word]）；#2（“nerve block”[MeSH] OR“anesthesia”,local [MeSH] OR（“paravertebralblock”[Text Word]）OR（“paravertebral anesthesia”[Text Word]）OR（“paravertebralanalgesia”[Text Word]）OR“thoracic paravertebral block”[Text Word]OR“nerve block”[Text Word]）；#3（“pain,postoperative”[MeSH] OR“neuralgia”[MeSH] OR“causalgia”[MeSH] OR“pain perception”[MeSH] OR“chronic pain”[Text Word] OR“Neuropathic”[Text Word] OR“chronic neuropathic”[Text Word]）；#1 AND #2 AND #3。

1.3 文獻(xiàn)篩選和數(shù)據(jù)提取 由3 位作者分別對(duì)各數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索，檢索結(jié)果導(dǎo)入EndnoteX9 中，對(duì)重復(fù)文獻(xiàn)進(jìn)行剔除，首先對(duì)搜索結(jié)果進(jìn)行篩選，通過閱讀標(biāo)題和摘要確定符合條件的文獻(xiàn)，然后對(duì)全文進(jìn)行初步篩選；再閱讀全文，提取相關(guān)數(shù)據(jù)如：第一作者、發(fā)表年份、手術(shù)類型、研究設(shè)計(jì)、胸椎旁神經(jīng)阻滯的詳細(xì)信息（穿刺部位、藥物、劑量、藥物濃度）和結(jié)果。如果研究中同時(shí)存在兩組胸椎旁神經(jīng)阻滯組，將這些數(shù)據(jù)合并成一組進(jìn)行分析。對(duì)納入文獻(xiàn)存在分歧時(shí)，與第4 位作者進(jìn)行討論決定是否納入該文獻(xiàn)。

1.4 文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 3 位作者獨(dú)立閱讀全文，并使用Cochrane Collaboration 的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具評(píng)估所有所選文獻(xiàn)的質(zhì)量。如果有任何分歧，第4位作者將一起討論并做出決定。從7 個(gè)方面對(duì)所有文獻(xiàn)的質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估，如果該研究有被評(píng)為“偏倚風(fēng)險(xiǎn)高（high risk ofbias）”，則被視為“低質(zhì)量”；如果隨機(jī)化和分配隱藏均為“低偏倚風(fēng)險(xiǎn)（low risk of bias）”，其他項(xiàng)目均為“低偏倚風(fēng)險(xiǎn)或不確定偏倚風(fēng)險(xiǎn)（unclear risk of bias）”，則該研究被視為“高質(zhì)量”。如果不符合高或低偏倚風(fēng)險(xiǎn)的標(biāo)準(zhǔn)，則該研究被視為是“中等質(zhì)量”。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用RevMan 5.4（由Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的數(shù)據(jù)分析軟件）進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)和分析。統(tǒng)計(jì)的數(shù)據(jù)結(jié)果采用比值比（OR）和95%可信區(qū)間（CI）表示。為了分析統(tǒng)計(jì)異質(zhì)性，使用χ2檢驗(yàn)和I2統(tǒng)計(jì)量。如果χ2檢驗(yàn)，P＞0.10 且I2＜50%，則認(rèn)為異質(zhì)性不明顯，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)分析；如果χ2檢驗(yàn)P＜0.10 且I2≥50%，則認(rèn)為存在明顯異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析數(shù)據(jù)。采用RevMan5.4軟件繪制漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚的分析。使用剔除一組研究的方式進(jìn)行敏感性分析，以減少異質(zhì)性的存在。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索流程 共檢索引文613 篇，閱讀標(biāo)題、摘要、剔除重復(fù)后剩余47 篇，另外31 篇閱讀全文后排除，共納入16 篇進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta 分析，其中英文文獻(xiàn)11 篇，中文文獻(xiàn)5 篇，文獻(xiàn)檢索及篩選過程，見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)基本信息和文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入的16項(xiàng)研究中有9 個(gè)研究[7，8，12，15-18，20，21]是采用單次的TPVB，其中4 項(xiàng)[12，17，18，21]研究采用單次單一層面的TPVB；7 項(xiàng)[9-11，13，14，19，22]研究單次TPVB 聯(lián)合連續(xù)TPVB；12 項(xiàng)[7，8，10，13，15-22]研究局麻藥物使用羅哌卡因，4 項(xiàng)[9，11，12，15]研究局麻藥使用布比卡因；12 項(xiàng)[7-10,15-22]研究神經(jīng)阻滯采用彩超引導(dǎo)的可視化方式，4 項(xiàng)[11-14]采用傳統(tǒng)方式進(jìn)行神經(jīng)阻滯。納入的16 項(xiàng)研究中，有6 項(xiàng)認(rèn)為是高質(zhì)量的文獻(xiàn)，5 項(xiàng)研究?jī)H在文獻(xiàn)中描述為隨機(jī)分組，11 項(xiàng)研究未說明分配隱藏方式。納入文獻(xiàn)的基本資料見表1，納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)見圖2。

圖2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)

表1 納入研究的基本資料

2.3 TPVB 對(duì)乳腺癌術(shù)后慢性疼痛的影響

2.3.1 TPVB 對(duì)乳腺癌術(shù)后3 個(gè)月CPSP 的影響11 項(xiàng)[7-9，13，14，16-19，21，22]研究報(bào)道了TPVB 對(duì)乳腺癌術(shù)后3 個(gè)月CPSP 的影響，共計(jì)1029 例，其中TPVB 組542 例，對(duì)照組487 例。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果：I2=12%，P=0.33 無明顯異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型，合并11 項(xiàng)結(jié)果顯示：TPVB 可顯著減低乳腺癌術(shù)后3 個(gè)月CPSP 的發(fā)生，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.00001,OR=0.42,95CI：0.32～0.56），見圖3。

圖3 TPVB 對(duì)乳腺癌術(shù)后3 個(gè)月CPSP 影響的Meta 分析森林圖

2.3.2 TPVB 對(duì)乳腺癌術(shù)后6 個(gè)月CPSP 的影響12[7，9，12，13，15-22]項(xiàng)研究報(bào)道了TPVB 對(duì)乳腺癌術(shù)后6 個(gè)月CPSP 的影響，共計(jì)1380 例，其中TPVB 組721例，對(duì)照組659 例。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果：I2=29%，P=0.16無明顯異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型，合并12 項(xiàng)研究結(jié)果顯示：TPVB 可顯著減低乳腺癌術(shù)后6 個(gè)月CPSP 的發(fā)生，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.00001，OR=0.41，95%CI：0.31～0.54），見圖4。

圖4 TPVB 對(duì)乳腺癌術(shù)后6 個(gè)月CPSP 影響的Meta 分析森林圖

2.3.3 TPVB 對(duì)乳腺癌術(shù)后12 個(gè)月CPSP 的影響7[8，10，12，15，19，20，22]項(xiàng)研究報(bào)道了TPVB 對(duì)乳腺癌術(shù)后12個(gè)月CPSP 的影響，共計(jì)915 例，其中TPVB 組458例，對(duì)照組457 例。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果：I2=37%，P=0.16無明顯異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型，合并7 項(xiàng)研究結(jié)果顯示：TPVB 可顯著減低乳腺癌術(shù)后12 個(gè)月CPSP 的發(fā)生，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.00001,OR=0.31,95%CI：0.2～0.49），見圖5。

圖5 TPVB 對(duì)乳腺癌術(shù)后12 個(gè)月CPSP 影響的Meta 分析森林圖

2.3.4 發(fā)表偏倚 漏斗圖顯示，納入文獻(xiàn)分布較為對(duì)稱，未見明顯離群文獻(xiàn)，發(fā)表偏倚較小，見圖6。

圖6 納入文獻(xiàn)的漏斗圖

3 討論

TPVB 是一種區(qū)域神經(jīng)阻滯技術(shù)，將局麻藥物注射到脊神經(jīng)發(fā)出的椎間孔附近，阻斷痛覺神經(jīng)的傳導(dǎo)通路，鎮(zhèn)痛效果確切，常用于乳腺癌和胸科手術(shù)后鎮(zhèn)痛。TPVB 可減少術(shù)后患者急性疼痛評(píng)分、術(shù)后鎮(zhèn)痛藥物的使用、提高患者術(shù)后恢復(fù)質(zhì)量，利于術(shù)后患者的加速康復(fù)[23]，且應(yīng)用TPVB 并沒有增加乳腺癌患者局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)[24]。隨著超聲廣泛應(yīng)用于臨床麻醉工作中，使得TPVB 技術(shù)可視化，顯著降低其并發(fā)癥[25]。TPVB 應(yīng)用于減少乳腺癌術(shù)后慢性疼痛的研究也逐漸增多[26]。Heesen M 等[6]在2016年第1 次將TPVB 應(yīng)用于減少乳腺癌術(shù)后慢性疼痛的RCTs 進(jìn)行Meta 分析和試驗(yàn)順序分析，由于納入研究較少研究?jī)H7 項(xiàng)RCTs，且每項(xiàng)研究隨訪時(shí)間長(zhǎng)短不同，結(jié)果顯示TPVB 不能減少乳腺癌術(shù)后CPSP發(fā)生。Hussain N 等[5]納入分析了9 項(xiàng)RCTs，結(jié)果顯示，TPVB 可減少乳腺癌術(shù)后6 個(gè)月CPSP 的發(fā)生，但術(shù)后3 個(gè)月的CPSP 發(fā)生率并沒有顯著差異，進(jìn)行亞組分析顯示，多層單次的TPVB 較單次連續(xù)TPVB 明顯降低術(shù)后6 個(gè)月CPSP 的發(fā)生率，可能是多層的單次TPVB 可使藥物易于擴(kuò)散，達(dá)到更好的阻滯效果，降低CPSP 的發(fā)生率。本研究共納入16項(xiàng)RCTs，結(jié)果顯示TPVB 可明顯減少乳腺癌術(shù)后CPSP 發(fā)生。

通常認(rèn)為術(shù)后超過3 個(gè)月疼痛為CPSP，其發(fā)病機(jī)制尚不清楚，目前大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為CPSP 的發(fā)生可能與手術(shù)創(chuàng)傷和神經(jīng)損傷相關(guān)。乳腺癌術(shù)后CPSP的發(fā)生率在25%～60%[4，15]。本研究合并16 項(xiàng)RCTs顯示術(shù)后3 個(gè)月CPSP 發(fā)生率：TPVB vs 對(duì)照組分別為31.7%、47%；術(shù)后6 個(gè)月CPSP 發(fā)生率：TPVBvs對(duì)照組分別為15.3%、27.6%；術(shù)后12 個(gè)月CPSP 發(fā)生率：TPVBvs對(duì)照組分別為4.4%、17.2%，與既往的研究報(bào)道結(jié)果一致。

研究表明[27]，術(shù)后急性疼痛的發(fā)生及其嚴(yán)重程度與CPSP 的發(fā)生存有著顯著的相關(guān)性。術(shù)后急性疼痛向CPSP 演變過程是復(fù)雜，同時(shí)會(huì)伴隨一些影響患者睡眠、情緒以及生活的癥狀[28]。因此，術(shù)后急性疼痛的有效控制、預(yù)防急性疼痛向慢性轉(zhuǎn)變是降低術(shù)后CPSP 的關(guān)鍵。目前預(yù)防術(shù)后CPSP，除了良好的術(shù)后鎮(zhèn)痛外，還有超前鎮(zhèn)痛、多模式鎮(zhèn)痛、減少手術(shù)創(chuàng)傷、對(duì)存在可能CPSP 高危人群識(shí)別并及早進(jìn)行心理干預(yù)，從而改善此類患者的生活質(zhì)量，減輕患者的精神和生活負(fù)擔(dān)。

本研究也存在一定局限性：首先，納入研究數(shù)量有限，且質(zhì)量不高，尤其是有幾項(xiàng)研究隨機(jī)分組可能存在偏倚，造成異質(zhì)性來源；其次，未進(jìn)一步分析手術(shù)類型、多層面單次TPVB 或連續(xù)TPVB 是否會(huì)影響CPSP；第三，納入的研究中并不是所有研究都提供了術(shù)后3、6 和12 個(gè)月CPSP 的資料。因此，今后的試驗(yàn)需盡可能進(jìn)行完善的隨訪，臨床上做到隨機(jī)雙盲甚至多盲試驗(yàn)，以減少偏倚，提高結(jié)論可信度。今后能有更多高質(zhì)量研究來檢驗(yàn)本研究的結(jié)論，更多預(yù)防的手段來提高乳腺癌患者術(shù)后的生活質(zhì)量。