凝血指標對食管鱗癌預后的影響因素分析

李清河，廖玲玲，汪紅艷

（安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院腫瘤放療科，安徽 合肥 230000）

食管癌（esophageal cancer）的發(fā)病率和總死亡率分別位居世界第7 位和第6 位，5 年生存率僅為9.8%～54.2%，我國食管癌的發(fā)病率在世界排名前5位[1，2]。目前還沒有確切的指標預測食管鱗癌患者的預后。研究顯示，癌癥患者的凝血和纖溶狀態(tài)多異常，血栓性疾病是導致癌癥患者死亡的第2 大原因[3]，凝血系統(tǒng)和腫瘤之間相互影響，相互促進，進而加快癌癥患者血栓的形成和腫瘤的發(fā)展[4]，與沒有癌癥病史的人相比，癌癥幸存者表現(xiàn)出更嚴重的凝血問題[5]。目前臨床上常用的凝血功能檢測項目是凝血指標，隨著對凝血系統(tǒng)和腫瘤之間的研究越來越多，發(fā)現(xiàn)凝血指標和癌癥預后之間也存在著十分緊密的聯(lián)系。目前已有報道指出凝血指標可能在預測多種癌癥的預后、分期方面發(fā)揮重要的作用，如N-KT 淋巴瘤[6]、鼻咽癌[7]、子宮內膜癌[8]等；但凝血指標與食管鱗癌患者預后的關系仍不清楚。基于此，本研究分析了凝血指標與食管鱗癌預后的影響因素，旨在為該病的預后判斷提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 通過病例系統(tǒng)收集2015 年12 月1日-2019 年7 月1 日在安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院經(jīng)病理明確診斷的食管鱗癌患者140 例，并收集同期在我院體檢中心體檢的健康人103 名作為對照。納入標準：①病理診斷為食管鱗癌；②初治、臨床資料完整。排除標準：①病理診斷為其他類型的食管癌或轉移性食管癌；②患者正在服用抗凝藥、止血藥及避孕藥等；③存在近5 年手術、外傷史；④患者有高血壓、糖尿病、肝腎功能等基礎疾?。虎莺喜⑵渌麗盒阅[瘤，或血液系統(tǒng)疾病。食管鱗癌患者共140 例，年齡55～82 歲，平均年齡（70.29±6.35）歲；男98 例，女42 例；TNM 分期Ⅰ期6 例，Ⅱ期50 例，Ⅲ期42 例，Ⅳ期42 例。健康人共103 名，年齡51～82歲，平均年齡（69.20±7.30）歲；男56 名，女47 名。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，研究對象知情同意并簽署同意書。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 主要包括年齡、性別、TNM 分期（參照2009 年美國癌癥聯(lián)合委員會，第8 版TNM 分期標準）、病灶長度、凝血指標、食管鱗癌患者的無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）。凝血指標包括凝血酶原時間[PT（s）]、血漿凝血酶原時間活動度[PT-%（s）]、國際標準化比率（PT-INR）、活化部分凝血活酶時間[APTT（s）]、纖維蛋白原[Fib（g/L）]、凝血酶時間[TT（s）]和D-二聚體[D-D（mg/ml）]。

1.2.2 治療方案 140 例食管鱗癌患者中，手術21 例，術后放療4 例，單純化療16 例，單純放療21 例，放化療（同步或序貫）78 例。術后放療劑量：45～50.4 Gy，單純放療劑量：54～60 Gy，同步或序貫放療劑量為50～66 Gy，5 次/周，1.8～2.0 Gy/次。化療方案以紫杉類或氟尿嘧啶類聯(lián)合順鉑為主。

1.2.3 隨訪 治療后隨訪包括初治后第1 年每3 個月，第2 年后每6 個月進行上消化道內窺鏡檢查和計算機斷層掃描。無進展生存時間：從初治當天至患者出現(xiàn)疾病進展的最近一次隨訪或患者死亡?？偵鏁r間：從初治當天到最后一次隨訪（隨訪時間2020 年7月1 日）或患者死亡。對食管鱗癌患者的隨訪主要采用門診、病例系統(tǒng)調閱以及電話隨訪的方式。

1.3 觀察指標 比較兩組受試者凝血指標，分析食管鱗癌組凝血指標與臨床資料的關系，食管鱗癌患者不同年齡（≤70 歲組，＞70 歲組）、性別（男性，女性）、TNM 分期（Ⅰ、Ⅱ期定義為非晚期組，將Ⅲ、Ⅳ期分定義為晚期組）以及不同病灶長度（＜5 cm 組，≥5 cm 組）的凝血指標；并進行生存分析，分析食管鱗癌患者預后的獨立危險因素。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 23.0 統(tǒng)計軟件對所有資料進行統(tǒng)計學分析，首先對所有數(shù)據(jù)進行正態(tài)性檢驗，若服從正態(tài)分布，則采用參數(shù)檢驗，用（）表示；若不服從正態(tài)分布，則采用非參數(shù)檢驗，用中位數(shù)和四分位間距表示。使用生存分析采用Kaplan-Meier 法及Log-rank 檢驗，Cox 比例風險模型用于進行單變量和多變量分析，以確定預后因素并估計風險比（HR）和95%置信區(qū)間（95%CI），P＜0.05 被認為差異有統(tǒng)計學意義。采用GraphPad-Prism 軟件進行繪圖。

2 結果

2.1 兩組受試者凝血指標間的比較 食管鱗癌患者PT、PT-INR、APTT 較健康人縮短，PT-%、FIB、TT、D-D 較健康人水平高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 食管鱗癌患者和健康人凝血指標的比較[M（P25, P75）]

2.2 食管鱗癌患者凝血指標與臨床資料的關系 不同年齡、性別、TNM 分期及病灶長度PT、PT-%、PTINR、APTT、TT 比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；晚期組的FIB、D-D 水平高于非晚期組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；病灶長度＜5 cm 組FIB 水平低于病灶≥5 cm 組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 食管鱗癌患者凝血指標與其臨床特征的關系[M（P25, P75），]

表2 食管鱗癌患者凝血指標與其臨床特征的關系[M（P25, P75），]

2.3 生存分析 在對食管鱗癌患者隨訪過程中失訪11例，失訪率為7.86%；PFS 的單因素分析顯示，TNM 分期、FIB、D-D 與食管鱗癌患者PFS 短存在相關性（P＜0.05）；OS 的單因素分析顯示，TNM 分期、PT-%、D-D、FIB 都與較低的生存率存在相關性（P＜0.05），見表3、圖1、圖2。

圖1 食管鱗癌患者PFS 生存曲線分析

圖2 食管鱗癌患者OS 生存曲線分析

圖2（續(xù)）

表3 K-M 生存分析

表3（續(xù)）

2.4 COX 分析 對食管鱗癌患者的PSF 和OS 進行單因素COX 分析，將P＜0.05 的數(shù)值納入COX 多因素分析，結果顯示：FIB、TNM 分期是食管鱗癌患者預后的獨立危險因素（P＜0.05），見表4；OS 的COX 多因素分析結果顯示，TNM 分期、D-D 和FIB 水平是食管鱗癌患者預后的獨立危險因素（P＜0.05），見表5。

表4 COX 單因素分析

表5 COX 多因素分析

3 討論

本研究中健康人和食管鱗癌患者的各項凝血指標均存在明顯差異。健康人體內的凝血和纖溶系統(tǒng)常保持動態(tài)平衡，而食管鱗癌患者的凝血指標多處于異常狀態(tài)，最近一項關于凝血指標與泌尿系癌癥患者的研究中發(fā)現(xiàn)D-D 與更高的腫瘤分級獨立相關，此外，D-D 和FIB 與更高的腫瘤分期（Ⅱ～Ⅳ）相關[9]。FIB 和其他凝血標志物與前列腺癌的嚴重程度獨立相關，這表明FIB 可能在PSA、分期和分級之外的前列腺癌風險分層中有用[10]。高水平的D-D 與肺癌患者轉移的晚期疾病和較高的早期死亡風險相關[11]。血小板活化和凝血增強可能是早期肺癌發(fā)展的驅動因素[12]，凝血系統(tǒng)與腫瘤的轉移也有著密切聯(lián)系[13]。

在對食管鱗癌患者凝血指標和相關臨床資料的分析中發(fā)現(xiàn)：食管鱗癌患者分期越晚，F(xiàn)IB、D-D 水平越高，提示食管鱗癌患者的臨床分期和FIB、D-D存在顯著相關性；食管病灶越長，F(xiàn)IB 水平越高，提示食管癌病灶大小和FIB 水平也有較高的相關性。

研究指出[14]，血漿纖維蛋白原是預測食管癌腫瘤進展、復發(fā)模式和預后的一個可能的生物標志物。另有研究顯示[15]，纖維蛋白原和白蛋白評分可作為預測食管鱗癌患者術后總生存時間和重新安排食管癌手術前治療策略的參考指標。但上述研究均沒有提及其他凝血指標對食管鱗癌患者預后的影響以及各項凝血指標和PFS 間的相關性，本研究綜合了7項凝血指標，重點研究各項凝血酶指標和食管鱗癌患者PFS、OS 的相關性。結果表明不僅FIB 與食管鱗癌患者OS、PFS 存在相關性，同時也表明D-D 是預測食管鱗癌患者OS 的獨立危險因素。

食管鱗癌患者的凝血指標與生存率之間的相關機制仍不清楚，相關研究表明凝血或纖溶成分與癌癥的發(fā)生、發(fā)展存在相關性。FIB 是由肝臟合成的凝血因子，F(xiàn)IB 可以為細胞遷移提供結構支撐和支架，并且具有粘合劑配體，可以促進多種細胞（包括癌細胞、巨噬細胞、成纖維細胞和內皮細胞）遷移[16]。癌細胞可附著在纖維蛋白團上并種植在腹膜表面，從而在腹膜上形成癌性結節(jié)。纖維蛋白的這些作用推動著癌細胞擴散和癌變擴大[17]。血小板滲出到腫瘤微環(huán)境中，并以鈣粘蛋白6 依賴的方式與腫瘤細胞相互作用，腫瘤細胞與血小板相互作用產(chǎn)生嵌合的細胞外囊泡，通過激活消滅腫瘤的巨噬細胞抑制原發(fā)腫瘤生長，同時通過EMT 和內皮激活促進轉移[18]。D-D 是高凝狀態(tài)和血栓形成事件的標志物[19]，較高的D-D 水平是預測靜脈血栓栓塞患者發(fā)生隱匿性惡性腫瘤風險增加的一個強有力的獨立指標，D-D 水平越高，癌癥的發(fā)病率越高，癌癥患者的預后越差，死亡率也越高[20]。D-D 水平已被證明與結直腸腫瘤進展有關，也與各種癌癥的惡性進展和復發(fā)有關[21]。

綜上所述，食管鱗癌患者的凝血指標大多異常，且多處于高凝狀態(tài)。凝血指標的檢測是一種侵入性小、檢測方便的方法。本研究通過研究食管鱗癌患者和凝血指標的相關性得到了簡單而有指導意義的指標來預測食管鱗癌患者的預后，即FIB、D-D 水平和TNM 分期是預測食管鱗癌患者OS 的獨立危險因素，F(xiàn)IB 水平和TNM 分期是預測食管鱗癌患者PFS 的獨立危險因素。本研究是一項回顧性研究，且兩組研究對象數(shù)量相對較少，今后還需要進行大樣本的前瞻性研究進行驗證。